ASOCIACION

UNIVERSIDAD PRIVADA
SAN JUAN BAUTISTA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE CIENCIAS DE LA
SALUD
TEMA:
BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR DE LA DIABETES MELLITUS
DOCENTE:
CESAR AUGUSTO PACCO CARRION

ICA-PERU
2014
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INTRODUCCION

La diabetes es una de las enfermedades no contagiosas presente en todos los pases del
mundo y, no cuenta con programas eficaces de prevencin y control, seguir creciendo en
todo el planetapor la carga de enfermedad en trminos de discapacidad y mortalidad
prematura que ocasiona; es sin lugar a dudas, uno de los problemas sanitarios ms
exigentes del siglo XXI.
La diabetes mellitus consiste en un conjunto de sndromes metablicos cuya caracterstica
comn es el aumento de la glucosa sangunea. Tanto en la diabetes tipo 1 (insulinodependiente) como en la tipo 2 (no insulino-dependiente) hay un dficit en la liberacin de
insulina. Dicho dficit es especialmente grave en la tipo 1, en la que por ataque
autoinmune hay una prdida de la poblacin celular beta de los islotes de Langerhans.
Se estima que alrededor de 171 millones de personas en el mundo viven con diabetes y que
este nmero ascender a 300 millones en el 2030. En las Amricas el estimado de personas
con Diabetes ascendi a 13,3 millones en el 2000 y para el 2030 ha sido proyectado en
32,9 millones. La prevalencia de diabetes en las Amricas vara entre 10 y 15 %, en el Per
esta se estima en 5,5 %. La magnitud de la misma est en aumento, debido al incremento
de factores como la obesidad, el sobrepeso, el sedentarismo y los hbitos inadecuados de
alimentacin.
El trmino de DM describe diferentes trastornos metablicos que resultan de alteraciones
en la secrecin de insulina, en la respuesta perifrico a la misma o en ambas; lo que
conduce a un sndrome caracterizado por hiperglucemia crnica y alteraciones del
metabolismo de carbohidratos, protenas y lpidos. Hasta el momento se han descrito por lo
menos cuatro variedades de la enfermedades, pero la gran mayora de los casos
corresponde a dos clases principales: la DM tipo 1 y la tipo 2. En la primera, la
caracterstica ms relevante es la destruccin de las clulas del pncreas, de manera que
la produccin de insulina es nula o insignificante. En la segunda, el rasgo principal es la
resistencia de los tejidos perifricos a la accin de la insulina. como resultado de
alteraciones en los eventos bioqumicos posteriores a la unin de la hormona con su
receptor, y en casos menos frecuentes a alteraciones en el receptor.

BIOLOGA CELULAR Y MOLECULAR DE LA DIABETES

1.

DEFINICIN:
La diabetes mellitus (DM) o diabetes sacarina es un sndrome orgnico multisistmico
crnico que se caracteriza por un aumento de los niveles de glucosa en la sangre
(conocido mdicamente como hiperglucemia) resultado de concentraciones bajas de la
hormona insulina o por su inadecuado uso por parte del cuerpo, que conducir
posteriormente a alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, lpidos y
protenas. La poliuria (produccin excesiva de orina), la polidipsia (incremento de la
sed), la prdida de peso, algunas veces polifagia (aumento anormal de la necesidad de
comer) y la visin borrosa son los sntomas cardinales de este padecimiento.
La Organizacin Mundial de la Salud reconoce tres formas de diabetes mellitus: tipo
1, tipo 2 y diabetes gestacional (ocurre durante el embarazo), cada una con diferentes
causas y con distinta incidencia. Varios procesos patolgicos estn involucrados en el
desarrollo de la diabetes, estos varan desde destruccin autoinmune de las clulas
del pncreas con la posterior deficiencia de insulina como consecuencia caracterstica
de la DM tipo 1, hasta anormalidades que resultan en la resistencia a la accin de la
insulina como ocurre en la DM tipo 2. La etiologa de la diabetes gestacional es
parecida a la de la DM tipo 2, debido a que las hormonas del embarazo pueden crear
insulinorresistencia en una mujer predispuesta genticamente a este padecimiento.

2.

FISIOPATOLOGA DE LA DIABETES MELLITUS

Las manifestaciones clnicas de la DM son variadas y en muchas ocasiones
inespecficas, aunque la mayora de los signos y de los sntomas estn relacionados
con la hiperglucemia sostenida o con la resistencia a la insulina. Las primeras
manifestaciones de la diabetes tipo 2 tienden a aparecer durante la edad adulta,
2

despus de la tercera dcada de la vida, y son mucho ms discretas que las que se
presentan en la tipo 1; de hecho, un alto porcentaje de pacientes son asintomticos y
tan slo exhiben altas concentraciones de glucosa en el plasma.
3.

DIABETES MELLITUS Y CLULAS MADRE

La diabetes mellitus puede subdividirse en 2 grandes enfermedades: la diabetes
mellitus tipo 1 (insulino-dependiente) o DM1, caracterizada por un proceso
autoimmune de destruccin de las clulas productoras de insulina que provoca la falta
de esta hormona, y la diabetes mellitus tipo 2 (no insulino-dependiente), que
representa un 90 % de los casos diagnosticados. Su aparicin se debe a la combinacin
entre la resistencia a la accin de la insulina por parte de los tejidos perifricos y una
alteracin de la funcin de la clula pancretica. Esta disfuncin parece ser el
resultado de la incapacidad de la clulas para producir y secretar insulina cuando
aumenta la demanda de esta. La diabetes afecta a un 4-5 % de la poblacin mundial,
aunque el nmero de individuos que la padecen aumenta muy rpido, especialmente
en los pases desarrollados. Es la alteracin metablica ms frecuente entre los
humanos y conduce tambin a la aparicin de complicaciones secundarias, tales como
retinopata, neuropata y alteraciones cardiovasculares. En un estudio poblacional
realizado por el Consejo Asesor sobre la Diabetes, en Cataluya (1997), se observ que
la prevalencia de la enfermedad conocida es del 6,7 % y que aumenta en relacin con
la edad, de manera que la prevalencia de DM tipo 2 global (conocida y no conocida)
es del 10,3 en la poblacin de 30 a 89 aos.
En la actualidad existen terapias para los 2 tipos de diabetes que resultan
insatisfactorias porque no ofrecen una cura de la enfermedad, y en la mayora de los
casos no podrn evitar la aparicin de las complicaciones secundarias asociadas a ella.
El transplante de islotes pancreticos ha sido sin duda una esperanzadora estrategia
para restaurar la masa de clula funcional en los pacientes diabticos y poder as
conseguir la normoglicemia; no obstante, presentan limitaciones, como ya se ha
expuesto, el rechazo del injerto y el nmero de pncreas necesarios para la obtencin
de una cantidad ptima de islotes (al menos 2 donantes/pacientes).20 Esto comporta la
necesidad de identificar nuevas terapias genticas como, por ejemplo, la obtencin de
clulas productoras de insulina a partir de clulas pluripotentes. Sin embargo, es
necesario profundizar en los mecanismos moleculares de la propia clula beta que se
intenta restablecer. La viabilidad de esta nueva estrategia celular depende
principalmente de 3 importantes pre requisitos:

Identificacin de clulas pluripotenciales o unas clulas progenitoras pancreticas

que tengan la capacidad de auto replicarse y de generar clulas diferenciadas.
Identificacin de las seales proliferativas que permiten expandir, de una manera
especfica, estos progenitores pancreticos.
Identificacin de seales instructivas que induzcan la diferenciacin de estas
clulas pluripotenciales o progenitoras en clulas funcionales que secreten la
insulina correctamente procesada, de una manera pulstil, en respuesta a
concentraciones fisiolgicas de glucosa.
3

A diferencia de clulas que provienen del mesodermo (cardiomiocitos) o las que

provienen del ectodermo (clulas neuronales), pueden ser diferenciadas
espontneamente in vitro las clulas derivadas del endodermo, entre las que se
incluyen las clulas del pncreas, las cuales requieren la presencia de factores en
general desconocidos que son los que dirigen la diferenciacin celular. Bsicamente
han sido utilizadas 2 estrategias de seleccin para clulas con capacidad de
diferenciacin beta celular, que son las siguientes:
Estrategia de Trapping (utilizada por el equipo del Dr. Soria). Las stem cells son
transfectadas con una construccin que lleva un gen de resistencia a un antibitico
(neomicina) el cual est bajo el control del gen de la insulina. De esta manera, se
seleccionan las clulas que al diferenciarse activarn nicamente dicho promotor;
posteriormente, se aade a la construccin un marcador no txico, pero fcilmente
perceptible: la protena fluorescente del verde (GFP), de manera que las clulas
expresan insulina y protena verde, lo que permite una seleccin ms fina de estas.
De ese modo, se estableci la lnea celular IB/3x-99 derivada directamente de un
cultivo de clulas ES de ratn, las cuales tienen la capacidad de formar los
agregados de las clulas que secretaron la insulina de una manera dependiente de
la glucosa.21 Para probar la capacidad funcional de estas clulas in vivo, los
agregados celulares fueron implantados en el bazo de ratones. La mayora de los
animales presentaron un control de la glucosa de la sangre. Sin embargo, el 40 %
de los trasplantados desarrollaron a las 12 semanas una hiperglicemia.22 El
estudio tambin establece claras dificultades. Varias razones pueden explicar la
prdida de las clulas trasplantadas: prdida de caractersticas genotpicas en
ausencia de la presin selectiva, muerte inducida de la clula quizs por motivo
del nuevo nicho celular, rechazo por parte del husped al injerto celular y
produccin de tumores.
Marcadores selectivos de clulas madre pancreticas. La nestina es una protena
del filamento que se ha identificado por ser un marcador de clulas stem del
sistema nervioso central. Por existir muchas similitudes entre ellas y las del
pncreas, Lumelsky propuso a la nestina como un marcador especfico de
clula stemendocrina.El protocolo utilizado por estos investigadores demostr que
tras la privacin en el medio de cultivo del Leukimia factor inhibitor (LIF) o al
suplementar este con bFGF, era posible la formacin de agregados celulares que
expresaran no solamente insulina sino tambin glucagn, somatostatina y
polipptido pancretico, hormonas que se encuentran en los islotes de Langerhans.
No se identific ningn marcador exocrino (amilasa, carboxipeptidasa A).
Anlisis histolgicos demostraron que los clusters celulares tenan caractersticas
comunes con la estructura normal del islote; sin embargo, nicamente un 50 % de
las clulas expresaban insulina. Estudios funcionales de secrecin dieron muestras
de respuesta en forma de dosis dependiente. La estrategia de seleccionar clulas
que expresaran la protena Nestina ha sido criticada, aunque numerosas evidencias
podran confirmar que puede ser un buen marcador, a pesar de que existe un
4

solapamiento en los factores de transcripcin de la neurognesis y la

endocrinognesis, factores claves neuronales del bHLH, tales como neurogenina
1-2, neuro D, y neuro D2 pueden ayudar a activar el gen de la insulina en una
clula neuronal, y son factores idnticos (Neuro D), o muy similar (Ngn1 o 2) a
esos componentes del bHLH, necesarios para la funcin y el desarrollo
pancreticos de la clula de la endocrina (Neuro D y Ngn3).
4.

BASES BIOFSICAS Y MOLECULARES DEL FUNCIONAMIENTO DE LA

CLULA BETA PANCRETICA:
Acoplamiento estmulo-secrecin
Desde el punto de vista biofsico puede considerarse a la clula beta pancretica como
un integrador de la actividad elctrica y metablica. En presencia de concentraciones
estimuladoras de glucosa y otros nutrientes, la clula beta inicia un proceso de
despolarizacin y descarga oscilatoria en rfagas que provoca la entrada de calcio del
espacio extracelular al espacio intracelular.
Todo parece indicar que las oscilaciones de calcio citoslico son las responsables de la
liberacin pulstil de insulina por el islote de Langerhans. La clula beta es un
excelente biosensor de glucosa. Al carecer de efecto Pasteur su actividad metablica
aumenta paralelamente con la concentracin de glucosa, siendo la glucokinasa la
enzima encargada de establecer el umbral (aproximadamente 7 mM en ausencia de
otros nutrientes). Por otra parte, la presencia de un transportador de baja afinidad y alta
capacidad, el GLUT 2, permite que se equilibren rpidamente las concentraciones
intra y extracelulares de glucosa. Como consecuencia del metabolismo de los
nutrientes (glucosa y aminocidos) aumenta de 50 a 70 veces la concentracin
citoslica de diadoenosinpolifosfatos (Ap3A y Ap4A), lo que contribuye a un bloqueo
muy eficiente del canal de K+ regulado por adenosina trifosfato (ATP). Este canal es
un rectificador de entrada encargado de mantener el potencial de membrana, por tanto
cuando se bloquea hace que la clula pierda su potencial de membrana. La
despolarizacin activa canales de calcio dependientes de voltaje, lo que a su vez
provoca la entrada de Ca2+ al interior de la clula. El Ca2+, que aumenta de forma
localizada en la vecindad de la maquinaria exocittica, activa el sensor de calcio e
induce la fusin del grnulo de secrecin con la membrana plasmtica. La clula beta
pancretica est integrada dentro del islote, del que constituye el tipo celular ms
frecuente (70%-85%), establece uniones tipo gap con otras clulas beta, con las que
oscila de forma sincrnica, no as con las no-B que poseen su propio patrn de
respuesta en funcin de la concentracin de glucosa.
Adaptacin al aumento de la demanda metablica
De forma simple puede decirse que el problema central de la diabetes es un
desequilibrio entre la oferta y la demanda de insulina. As, cuando se persigue la
normalizacin de la glucemia mediante el trasplante de islotes humanos a diabticos
tipo 1 se sabe que los que poseen una mayor masa corporal necesitan un mayor
nmero de islotes (se ha estimado en aproximadamente 12.000 equivalentes de islotes
por kg de peso) como la masa necesaria para ser trasplantada con el fin de normalizar
5

la glucemia. El pncreas endocrino posee mecanismos para adaptar su actividad y su

masa a las necesidades del organismo. Por ejemplo, durante el embarazo hay un
aumento (reversible) de la masa celular beta. Los mecanismos que subyacen a este
equilibrio dinmico no son conocidos, aunque es probable que la prolactina est
implicada. Los diabticos tipo 2 obesos no solamente necesitan ms insulina, sino que
los receptores perifricos pueden haber desarrollado resistencia a la accin de dicha
hormona. De aqu los efectos beneficiosos de la dieta (que disminuye masa corporal) y
el ejercicio (que disminuye la resistencia perifrica a la insulina). Una forma
experimental de explorar este fenmeno es provocar artificialmente un desequilibrio
disminuyendo la masa celular beta mediante una pancreatectoma parcial que no
llegue a producir hiperglucemia. En estas condiciones la clula beta aumenta su
actividad desplazando la curva concentracin-respuesta hacia concentraciones ms
bajas, posiblemente porque aumenta la expresin de hexokinasas con una constante de
afinidad ms baja para la glucosa (HK I-III). La adaptacin incluye a los efectores
perifricos de forma que est aumentada la captacin perifrica de glucosa (Ruiz
Palomar, Martn y Soria, datos no publicados). Por ltimo, la clula beta, al igual que
ocurre con el resto de clulas de nuestro organismo, puede modificar la expresin
gnica y convertirse en trminos prcticos en otra clula. As, la clula beta de un
diabtico tipo 2 obeso y con una cierta dislipidemia expresa unos genes distintos 25 que
le pueden llevar incluso a la muerte programada o apoptosis.
Las adaptaciones descritas anteriormente implican la existencia de numerosos
mecanismos reguladores de tipo nervioso y hormonal. Desde hace tiempo se conoce la
regulacin nerviosa de la actividad endocrina pancretica, precisamente los
mecanismos parasimpticosson los responsables de la fase vagal de secrecin de
insulina, en la que hay un aumento de la secrecin antes de que aumente la digestin y
absorcin de nutrientes. Por otra parte existen numerosos mecanismos hormonales que
modulan la actividad de la clula beta pancretica. Nosotros hemos descrito
recientemente la modulacin por estrgenos y xenoestrgenos mediante un
mecanismo nuevo, no genmico, que implica a un receptor de membrana
completamente distinto de los descritos hasta el presente.

5.

DEFECTOS BIOQUMICOS GLOBALES EN LA DIABETES:

La hiperglucemia sigue siendo la gua principal para diagnstico y manejo de la
diabetes; sin embargo no es el nico factor determinante de las complicaciones y
aunque est establecido hasta ahora 126 mg% en ayunas como la cifra que define el
diagnstico, hay expertos que proponen una cifra ms baja, al considerar que se han
ido.
Acumulando alteraciones bioqumicas significativas antes de eso, como defectos en la
generacin de energa mitocondrial con acumulacin de AGL en los miocitos, debida
a defecto heredado en la fosforilacin oxidativa. Lo mismo ocurre en las clulas beta
del pncreas, donde la menor generacin de ATP afecta el ingreso de glucosa a su
interior; mecanismo sensor de glucosa y esencial para la liberacin de insulina.

En general tres aspectos son bsicos para explicarla ruptura de la homeostasis de

hidratos de carbono: defectuosa secrecin de insulina, resistencia a su accin perifrica
e incapacidad final del pncreas para asumir los cambios conducentes a restablecer el
equilibrio. Esto se refleja en hiperglicemia asociada a insulinemia variable, pero con
prdida del control antihiperglicemiante al comprometerse la secrecin de insulina por
accin citotxica de los AGL oxidados, fenmeno conocido como lipotoxicidad. Los
AGL originados en la degradacin de los TAG por prdida del control inhibitorio que
ejercera la I sobre la LLP, alcanzan valores muy altos en el plasma, se acumulan en el
interior de las clulas, son activados con AcetilCoA e impiden algunos pasos como:
transporte de glucosa hacia el interior de las clulas, fosforilacin de glucgeno por
glucosa-sinsetasa; todo esto por fosforilacin inactivante de serina sobre IRS. Al
tiempo los niveles altos de glucagn y la mayor sensibilidad a su accin contribuyen al
aumento de los precursores de gluconeognesis. Hace poco se pudo definir la
acumulacin de AGL en el interior de la clula muscular como un evento previo a la
resistencia a la insulina en sujetos obesos y magros, con una prdida de actividad de la
miticondrias, lo cual limita la generacin de energa. No es un evento pasivo: es una
alteracin lipotxica con apoptosis de crestas mitocondriales que sacrifica las enzimas
finales en la cadena de los citocromos y con apariencia morfolgica anormal de las
mitocondrias en forma de espirales.
6.

ESTRUCTURA Y SNTESIS DE LA INSULINA

La insulina es una hormona polipeptdica que es sintetizada y secretada por las clulas
de los islotes de Langerhans en el pncreas. Estas clulas corresponden al 65% de la
totalidad de las clulas de los islotes. Qumicamente, la insulina es una molcula
pequea, que contiene 254 tomos de carbono, 337 de hidrgeno, 65 de nitrgeno, 75
de oxgeno y 6 de azufre. Consta de dos cadenas polipeptdicas, una cadena A y una
cadena B de 21 y 30 aminocidos respectivamente, las dos cadenas estn unidas por
un par de enlaces disulfuros; un enlace intracatenario conecta los aminocidos 6 y 11
(Leu -Leu) de la cadena A y otros dos enlaces intracatenarios conectan los
aminocidos 7-7 (Cys-Cys) y 19-20 (Cys-Cys) de las cadenas A y B.
Biolgicamente, la insulina es una de las hormonas anablicas ms importantes, es
necesaria para: 1) El transporte de glucosa y aminocidos a travs de las membranas
celulares. 2) La formacin de glucgeno en el msculo esqueltico. 3) La sntesis de
lpidos. 4) Sntesis de cidos nucleicos y 5) La sntesis de las protenas.
Su principal funcin metablica consiste en aumentar la velocidad del transporte de la
glucosa hacia el interior de las clulas musculares y adiposas.
Sntesis de la insulina.
Trascripcin y traduccin de la Insulina: El gen que codifica para la insulina se
encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 11, locus 11p 15 3. El ADN
aporta el patrn para su trascripcin en ARN mensajero (ARNm) con todas las
instrucciones para la sntesis de la insulina, esto sucede en el ncleo de la clula.
Posteriormente el ARNm es exportado al citoplasma y en el retculo endoplasmatico
rugoso ocurre la traduccin de este a preproinsulina.
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Transformacin de la preproinsulina en insulina: El prefijopre de la

preproinsulina hace referencia a un pptidoseal de 16 aminocidos que se escinde de
la cadena, poruna reaccin proteoltica que ocurre en las cisternas delretculo
endoplasmatico. La molcula resultante recibeel nombre de proinsulina, que es
realmente la molculaprecursora de la insulina. La proinsulina se libera a travsde la
membrana del retculo endoplasmatico al Aparatode Golgi, pero antes de su
liberacin, la pro-insulinase pliega para formar los enlaces disulfuros que estn
presentes en el dmero de la insulina. El termino pro se refiere a un pptido de
conexin o pptido C que une lascadenas A y B del dmero de la insulina. La
membrana del Golgi se engloba y encapsula la molcula de proinsulina en una
vescula o granulo secretor que recorre los discos aplanados del complejo de Golgi, en
este recorrido se evala que la molcula est correctamente sintetizada y que su juego
de aminocidos sea el dictadopor el cdigo gentico del ARNm.
Una vez verificada la secuencia de la molcula, la proinsulinase almacena en grnulos
secretores sobre elAparato de Golgi. Durante este proceso de concentracin,dos tipos
de enzimas desdoblan el pptido C: unaendoproteasa dependiente de Ca2+ con
actividad similara la tripsina y una exopeptidasa con actividad similara la de la
carboxpeptidasa B. Estas enzimas cortanlos enlaces peptdicos que unen los
aminocidos 30-31 (Ala-Arg) y 63-1 (Arg-Gly) de la estructura de la proinsulina,y
producen la insulina. La insulina y el pptidoC desdoblado se concentran juntos en los
grnulos y allpermanecen esperando el estimulo para la liberacinde cantidades
equimolares de insulina y pptido C haciala sangre4. La insulina puede permanecer
estableen los grnulos, como hexmeros formados por tresunidades dimricas de
insulina, gracias a la presenciaintracelular del zinc. Existe la hiptesis de que
unadeficiencia de zinc podra afectar negativamente laproduccin y secrecin de
insulina, sin embargo al respectoexiste an controversia.
Las alteraciones en la sntesis de la preproinsulina o ensu procesamiento a insulina son
algunas de las causasde diabetes mellitus. As, por ejemplo, en la diabetesinsulino
dependiente o tipo I, la disminucin en la sntesisde esta hormona est relacionada con
la destruccinde las clulas del pncreas, inducida por virus opor linfocitos
citotxicos; mientras que en un tipo dediabetes insulino resistente, la hormona es
sintetizadapero con errores en su estructura lo que disminuye oanula su funcionalidad,
estos errores en el proceso desntesis se deben generalmente a la presencia de
mutacionesen el gen que codifica para la insulina y que setraducen en una estructura
primaria defectuosa en lacadena B o una hiperproinsulinema que puede ser dedos
tipos, a saber: a) Proinsulinemia B- C, que correspondea una mutacin en el lugar de
excisin entre lacadena B y el pptido de conexin C; b) ProinsulinemiaA- C,
corresponde a una mutacin entre la cadena A y elpptido de conexin C.
Secrecin de insulina
Los grnulos secretorios de insulina que se encuentrandisponibles en el citoplasma de
la clula sontraslocados a la membrana gracias a una serie de reaccionesque
empiezan con la entrada de la glucosa a laclula a travs del transportador Glut 2.
Inmediatamentela glucosa es fosforilada a glucosa 6- fosfato, reaccinque es
8

catalizada por una enzima glucocinasa,este proceso ocurre con el fin de que la glucosa
permanezcaen el citosol de la clula y pueda ser utilizadaen el metabolismo
energtico.
En el citosol la glucosa 6- fosfato es oxidada en dos molculasde piruvato,
producindose tambin dos molculasde ATP y de NADH. El conjunto de
reaccionesinvolucradas en este proceso es denominado gluclisis,la cual se ha dividido
en dos etapas; en la primera, laclula debe hacer una inversin de energa; en la
segunda,se da una recuperacin y produccin de energa.
En la etapa de inversin de energa se hidrolizandos molculas de ATP en ADP por
cada molcula deglucosa que se metaboliza, la energa liberada por estahidrlisis hace
posible las reacciones endergnicas acopladas.
La primera reaccin de la gluclisis comprendela fosforilacin de la glucosa en
glucosa 6- fosfato, reaccinque como ya se mencion, es catalizada por laglucocinasa.
Esta es una enzima clave en el proceso desecrecin de la insulina y se ha comprobado
que unadisminucin en su actividad est relacionada con ladiabetes mellitus insulino
resistente post- recepcin.
El piruvato, producto de la gluclisis, es el sustrato parala sntesis de Acetil CoA, un
intermediario del metabolismoenergtico de la clula. La sntesis de Acetil CoAes
catalizada por el complejo enzimtico piruvatodeshidrogenasa y requiere de la
presencia de las siguientescoenzimas: Tiamina pirofosfato, cido lipoico,Coenzima A,
FAD+ y NAD+. El Acetil CoA es transportadoa la matriz mitocondrial, donde es
utilizado completamenteen una serie cclica de diez reaccionesoxidativas conocidas
como el ciclo del cido ctrico (CTA).
El producto final de este ciclo son los equivalentes dereduccin NADH y FADH, (3
NADH y 1 FADH) y una molculade GTP, por cada Acetil CoA. Los equivalentes
dereduccin transfieren sus electrones a un complejoenzimtico que se encuentra
localizado en la membranamitocondrial interna y que es denominado la
cadenatrasportadora de electrones, el cual funciona de lasiguiente forma: Los
electrones del NADH son transferidosal Complejo I (Complejo NADH
deshidrogenasa),mientras que los electrones del FADH son transferidosal Complejo II
(flavoprotena succinato deshidrogenasa),para ser luego transferidos a la Coenzima Q,
elComplejo II (citocromos bc1), el citocromo c y finalmentea la citocromo oxidasa o
Complejo IV (citrocromosa1a3), el oxgeno molecular es el aceptor final de
electrones,producindose agua.
Durante el transporte de los electrones se genera ungradiente de protones en el espacio
intermembranalde la mitocondria, provenientes de la matriz delrganelo y que fueron
transportados a travs de loscomplejos I, III y IV. El gradiente de protones, junto conel
potencial de membrana, constituye la base del mecanismode acoplamiento que
impulsa la sntesis deATP. En este proceso los protones son devueltos a lamatriz de la
mitocondria por la enzima F1F0 ATP asaque esta embebida en la membrana
mitocondrial interna,en un proceso conocido como fosforilacinoxidativa. La ganancia
de neta de ATP a partir de laoxidacin completa de la glucosa en la clula
delpncreas es de 38 molculas.

La elevacin del radio ATP/ADP en la clula es el disparadorde los eventos

moleculares que activan latraslocacin de los grnulos de insulina hacia la
membranacitoplasmtica y la secrecin de la hormona. ElATP inhibe los canales de
K+ sensibles a este, lo queocasiona la despolarizacin de la membrana y aperturade
los canales de calcio voltaje dependiente. Las altasconcentraciones de ATP y Ca2+
intracelular activanal citoesqueleto, promoviendo la formacin de loscilios contrctiles
que permiten la traslocacin de losgrnulos secretorios de insulina desde el aparato
deGolgi hasta la membrana celular donde se fusionan aesta y mediante exocitosis
liberan la hormona hacia lacirculacin. Adicionalmente, la entrada de glucosa ala
clula incrementa los niveles de AMP ciclico (cAMP),por un mecanismo que parece
no involucrar la activacinde la adenil ciclasa; el cAMP activa a travs de laproteina
cinasa A, la fosforilacin y activacin de ciertasprotenas claves en el incremento de
los procesos detraslacin y trascripcin del mRNA de la insulina.
En algunos pacientes con diabetes mellitus insulinoresistente la sntesis de la hormona
ocurre normalmentepero existen daos a nivel del receptor Glut 2 de lasclulas lo
que interfiere con la secrecin de niveles deinsulina que permitan superar la
resistencia.
Cascada de sealizacion de la insulina
Antes de hablar de los mecanismos de accin de lainsulina deberamos tener
conocimiento sobre los receptoresinsulnicos, encargados del reconocimiento dela
hormona. Estos son protenas tetrmericas, conformadospor dos cadenas y dos
cadenas unidas entres por puentes disulfuro. Los receptores poseen una
reginextracitoplasmtica conformada por las dos cadenas y el extremo amino
terminal de las cadenas .
Adems, posee otra regin intracitoplasmtica formadaexclusivamente por las cadenas
en la cual haytres dominios caractersticos, uno de ellos es el dominioTirosina cinasa
(TK).
Mecanismo de accin de la insulina:La insulina liberadapor el pncreas, como
respuesta al aumento en losniveles de glucosa en sangre, es transportada en la
circulacinhacia las clulas diana en donde es reconocidapor la porcin extracelular
del receptor insulnico.
Esta interaccin produce un cambio conformacionalen el dominio TK del receptor,
promoviendo su autofosforilacin, este proceso activa una cascada de
eventosmoleculares que lleva a la fosforilacin de la protenaIRS-1 (sustrato del
receptor de la insulina 1). Estepunto de la cascada es de gran importancia, porque
apartir de l se activan las rutas implicadas en latraslocacin del Glut 4, protena
integral de membranaencargada de transportar la glucosa desde la sangrehacia el
citosol de las clulas insulino dependientes.
La cascada de sealizacin de la insulina activa tambinimportantes procesos
anablicos, mecanismos decrecimiento y diferenciacin celular, en cuyo paso
inicialesta involucrado la fosforilacin del dominio TK.

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A continuacin se describirn los procesos molecularesimplicados en la traslocacin

del Glut 4 en las clulasmusculares y adiposas.

Figura: Proceso de sntesis y secrecin de la insulina en las clulas del pncreas.

Fuente: Revista de la facultad de las ciencias de la salud de la Universidad de

Magdalena.

7.

REGULACIN DE LA SECRECIN DE INSULINA DE LA CLULA POR

GLUCOSA.
El esquema de acoplamiento estmulo-secrecin en clula b est ampliamente
aceptado, si bien algunos datos de este modelo se han revisado tras diversos estudios
en islote entero utilizando tcnicas electrofisiolgicas y de microscopa confocal. La
glucosa extracelular entra en el citosol a travs de transportadores especficos (tipo
GLUT-2), donde se metaboliza a piruvato mediante la gliclisis. El piruvato en la
clula b es mayoritariamente metabolizado por va aerbica, de manera que entra en la
mitocondria, activando el ciclo de Krebs que da lugar a la produccin de CO2 y los
nucletidos NADH y FADH2. Estos ltimos actan como fuente de transferencia de
electrones en la cadena de reacciones que participan en la fosforilacin oxidativa y en
la sntesis de ATP.

8.

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GLUCAGN DE LA CLULA A

POR GLUCOSA
A pesar de que la regulacin de la glucemia en unos determinados lmites depende
tanto de la insulina como del glucagn en base a perfiles de funcionamiento
11

antagnicos, se sabe muy poco de la regulacin de la clula A. El inters por su

estudio ha ido creciendo no slo por una comprensin de la fisiologa integral del
islote, sino tambin por razones clnicas. En el caso de pacientes diabticos se pueden
observar niveles de glucagn elevados que, junto a los niveles bajos de insulina,
agravan la hiperglucemia. Se puede observar adems en estos casos que la inhibicin
caracterstica de la secrecin de glucagn al aumentar la glucemia est alterada, e
incluso falla.
9.

REGULACIN DE LA SECRECIN DE SOMATOSTATINA EN LA

CLULA D POR GLUCOSA.
La clula d apenas est caracterizada, mucho menos que en el caso del tipo celular a, y
an es prematuro proponer un modelo de funcionamiento consolidado. Son pocos los
estudios realizados a nivel molecular y celular acerca de su fisiologa. No obstante, la
escasa informacin existente indica que estas clulas tienen un comportamiento
fisiolgico y unos mecanismos de control con grandes paralelismos con la clula b:
incrementos en la concentracin extracelular de glucosa llevan a un aumento de la
actividad elctrica, la seal de Ca2+ y la liberacin de somatostatina.
La omisin de Ca2+ en el medio bloquea la secrecin de la hormona, sugiriendo que la
liberacin de somatostatina es dependiente de Ca2+.
CLASIFICACIN DE LA DIABETES MELLITUS:
Con destruccin de la clula beta y deficiencia
TIPO I
absoluta de insulina
A. Autoinmune
B. Idioptica
Deficiencia relativa de insulina con mayor o menor
TIPO II
resistencia a la insulina
Otros tipos de diabetes mellitus:
Diabetes monognica que afecta a la funcin beta
pancretica.
Defectos genticos que provocan resistencia a la
insulina.
Enfermedades del pncreas exocrino
Endocrinopatas
Diabetes inducida por frmacos o drogas.
Infecciones.
Otras formas poco frecuentes de diabetes mediada por
autoinmunidad.
Otros sndromes genticos asociados
Fuente: Revista de la facultad de las ciencias de la salud de la Universidad de
Magdalena

12

10. DIAGNSTICO:
La diabetes mellitus tipo 1 se diagnostica por su clnica. Se trata de personas jvenes
que manifiestan sensacin de cansancio, con prdida de peso,mdico que confirma el
diagnstico de diabetes con la determinacin de unaglicemia en sangre venosa casual
es decir en cualquier momento del da igualo superior a 200 mg/ml (11,1 mmol/L) o
en ayunas igual o superior a 126mg/dl (7,0 mmol/L). Para definir que se trata de una
diabetes mellitus tipo 1 esnecesario practicar una cetonemia o una cetonuria, que ser
-hidroxibutirato y
acetoacetato. Si lacetonuria es positiva junto el valor de glicemia elevado y la clnica
manifiesta,podemos asegurar el diagnstico de la enfermedad y con ello iniciar sin
mspremuras el tratamiento. De no hacerlo y posponerlo hasta tener realizados
estudiosde autoinmunidad o hormonales se corre el riesgo de que la
disfuncinmetablica por falta de insulina progrese y el paciente entre en cetoacidosis,
episodioque puede comprometer la vida del enfermo. No obstante, una vez iniciadoel
tratamiento debera etiquetarse la diabetes mellitus tipo 1 de acuerdocon la
clasificacin establecida, es decir, deberamos evidenciar la presencia ono de
marcadores de autoinmunidad. En la prctica clnica slo se acostumbrana realizar
estudios de anticuerpos en suero y, en especial aquellos anticuerposque reaccionan
frente a la insulina (Ab IAA), frente la decarboxilasa del cidoglutmico (Ab GAD) y
frente a las tirosin-fosfatasa (Ab IA2). Asimismo se deberapracticar una prueba de
funcin pancretica para conocer qu grado defuncin pancretica se mantiene y ello
debera hacerse con la administracinde 1 mg. de glucagon endovenoso y a la
determinacin del Pptido C (el mejormarcador de insulina endgena) en situacin
basal y a los 6 minutos del estmulohormonal. Adems sera recomendable investigar
desde el inicio de laenfermedad la presencia de otras enfermedades asociadas.
La diabetes mellitus tipo 1 A se asocia a otras enfermedades autoinmunes(la
enfermedad de Graves y la tiroiditis autoinmnune, la celiaqua, el Addison, elvitligo,
la anemia perniciosa). Es por ello que resulta necesario, en el momentodel diagnstico,
explorar la presencia de anticuerpos antitiroidales para descartaruna tiroidopata
autoinmune, antimucosa gstrica para descartar una anemia perniciosa,antiadrenales
para hacerlo con la enfermedad de Addison entre otros.
Tampoco debera olvidarse el estudio del patrn lipdico en base al elevado
riesgocardiovascular que presentan las personas que sufren diabetes.
Una vez diagnosticado el paciente y tratado, se prestar especial atencinpara prevenir
y detectar precozmente cualquier complicacin que en el transcursode la historia
natural de la enfermedad diabtica pueda surgir, tanto complicacionesagudas como la
cetoacidosis y el coma hipoglicmico, como crnicas,sea la retinopata diabtica, la
neuropata perifrica o vegetativa,nefropata o la enfermedad cardio-vascular. Para
ello debern practicarse exmenesperidicos de fondo de ojo, de funcin renal con
estudio de microalbuminuria,exploracin de pulsos y sensibilidades en extremidades
inferiores y anlisisde registros cardiovasculares (ECG, doppler, MAPA).

11. DIABETES MELLITUS TIPO 1:

13

Este tipo de diabetes corresponde a la llamada antiguamente Diabetes Insulino

dependiente o Diabetes de comienzo juvenil. Se presenta mayormente en individuos
jvenes, aunque puede aparecer en cualquier etapa de la vida, y se caracteriza por la
nula produccin de insulina debida a la destruccin autoinmune de las clulas de los
Islotes de Langerhans del pncreas mediadas por las clulas T. Se suele diagnosticar
antes de los 30 aos de edad, y afecta a cerca de 4.9 millones de personas en todo el
mundo, de las que 1,27 millones son europeos, lo que arroja una prevalencia del 0,19
por ciento de la poblacin total, aunque la prevalencia ms alta, de 0,25 por ciento, se
encuentra en Amrica del Norte, variaciones que reflejan la distinta susceptibilidad
gentica entre poblaciones.

Diabetes Mellitus I
FUENTE: Instituto de Espaa real academia nacional de farmacia

12. DIABETES MELLITUS TIPO 2

Se caracteriza por un complejo mecanismo fisiopatolgico, cuyo rasgo principal es el
dficit relativo de produccin de insulina y una deficiente utilizacin perifrica por los
tejidos de glucosa (resistencia a la insulina), esto quiere decir que los receptores de las
clulas que se encargan de facilitar la entrada de la insulina a la propia clula estn
daados. Se desarrolla a menudo en etapas adultas de la vida, y es muy frecuente la
asociacin con la obesidad; anteriormente llamada diabetes del adulto o diabetes
relacionada con la obesidad. Varios frmacos y otras causas pueden, sin embargo,
14

causar este tipo de diabetes. Es muy frecuente la diabetes tipo 2 asociada a la toma
prolongada de corticoides, frecuentemente asociada a la hemocromatosis no tratada.
Insulinorresitencia. La diabetes tipo 2 influye un 80%-90% de todos los pacientes
diabticos.
La DM2 presenta un importante componente gentico y ambiental (adquirido). Su
herencia es polignica, lo que implica que para que se manifieste la enfermedad es
necesaria la presencia simultnea de diversos defectos genticos o polimorfismos.
Respecto al componente adquirido, existen tres factores que desempean unpapel
etiopatognico debido a su relacin con la resistencia a la insulina y que estn
ocasionando un aumento exponencial en la incidencia de la enfermedad en pases
desarrollados: la longevidad de la poblacin, el incremento de los niveles de
sobrepeso, y el estilo de vida sedentario, que implica escaso ejercicio fsico y hbitos
dietticos poco saludables. La mayora de pacientes con DM2 son obesos. La obesidad,
especialmente la obesidad abdominal, causa resistencia a la insulina y est
determinada genticamente.

Diabetes Mellitus II:

FUENTE: Instituto de Espaa real academia nacional de farmacia

Recientemente se ha puesto de manifiesto la importancia de otros factores como el

retraso en el crecimiento intrauterino. Evidentemente, este factor tambin posee un
condicionante gentico, pero adems condiciona el riesgo de DM2 incluso en gemelos
dizigticos o monozigticos discordantes para la enfermedad.
Padecer diabetes implica un mayor riesgo de desarrollar otras muchas enfermedades.
La hiperglucemia mantenida, y las alteraciones lipdicas generalmente asociadas a la
diabetes favorecen el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares,
15

generadoras de dao y disfuncin en diferentes rganos, especialmente en ojos,

riones, nervios, corazn yacortan la esperanza de vida del paciente.
El Sndrome metablico o Sndrome X engloba un grupo de estados patolgicos
asociados a la resistencia a insulina como son la obesidad abdominal, hipertensin
arterial, hipertrigliceridemia y disminucin del colesterol HDL. Aunque la relevancia
de su diagnstico es discutible, este sndrome constituye un factor de riesgo para
desarrollar DM2 y cardiopata isqumica.
En cuanto al diagnstico de la DM2, se detecta un pico mximo a los 60-70 aos,
siendo la distribucin por sexos aparentemente homognea (46% varones y 54%
mujeres). Su diagnstico diferencial es clnico, sospechndose en mayores de 30 aos
con antecedentes familiares y ausencia de cetosis en situaciones de estrs.
Se definen cuatro categoras diagnsticas en funcin del nivel de glucemia en plasma
venoso, asociadas a riesgos progresivamente crecientes de desarrollar diabetes y
enfermedad cardiovascular.

Leyenda: Categoras diagnsticas en funcin de la glucemia en ayunas y dos

horas despus de una sobrecarga oral de glucosa. TTOG: Test de tolerancia oral
a la glucosa.
13. LA RELACIN ENTRE LA ADIPOSIDAD Y DIABETES TIPO 2:
El tejido adiposo es el mayor rgano endocrino, ya que es fuente de citokinas
(adipoquinas). La relacin normal reinante entre tejidos sensibles a la insulina y tejido
adiposo como depsito de energa se pervierte al ocurrir un imbalance en la
produccin de adipoquinas: por ejemplo la R es producida en altas cantidades por el
preadipocito.
El adipocito maduro es una fuente de cantidades ms pequeas, porque la I ejerce un
control negativo sobre su produccin. En diabetes la R se torna resistente a la accin
de la I.
A ms obesidad mayor el nmero de componentes del sndrome metablico y el riesgo
de progresar a resistencia insulnica. Este proceso patolgico puede iniciarse temprano
en la vida; la progresin a diabetes a partir de la resistencia parece fuertemente
limitada a aquellos que tienen historia familiar de diabetes, segn un estudio en 331
personas seguidas durante 25 aos.
La A es la nica adipoquina que aumenta la sensibilidad a la insulina. Es de origen
adipocitico exclusivo; acta por sus efectos vasodilatadores.
La A es estimulada por la insulina e induce la sntesis de NO2 a travs de la
fosforilazacin de la enzima sintasa respectiva.
14. MECANISMOS MOLECULARES DE PATOGNESIS
16

El control de la glucemia en el organismo est garantizado gracias al equilibrio entre

secrecin de insulina y accin de la insulina. En condiciones normales, la clula
pancretica puede compensar una menor sensibilidad a la insulina aumentando su
secrecin, de forma que existe unarelacin curvilnea entre la funcin de la clula y
la sensibilidad a la insulina. Cuando en un individuo disminuye esta capacidad de
adaptacin se produce una desviacin de esta hiprbola y, en consecuencia, una
disminucin en el control de la glucemia que puede manifestarse clnicamente como
DM2 o menos severamente como IG. Incluso en este ltimo caso, las concentraciones
de glucosa en ayuno y 2h despus de una ingesta aumentarn ligeramente14. Este
aumento puede ser pequeo pero con el tiempo es en s mismo una posible causa de
disfuncin pancretica debido al efecto txico de la hiperglucemia.

Figura: Relacin hiperblica entre la funcin pancretica y la sensibilidad a la

insulina.Una desviacin de esta curva ocasiona un control deficiente de la glucemia y
semanifiesta clnicamente como DM2 o como Intolerancia a la glucosa (IG). RI:
Resistencia ainsulina.
Fuente:Departamento de bioqumica y biologa molecular de la universidad de
valencia
15. RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la insulina se define como un estado en el que los efectos biolgicos
de esta hormona son menores de los esperados, principalmente respecto a la
utilizacin de glucosa y sntesis de glucgeno por el msculo esqueltico, la supresin
de la produccin endgena de glucosa, especialmente por el hgado, o en la supresin
de la liplisis en el tejido adiposo.

17

Figura: Principales tejidos implicados en el metabolismo glucolipdico regulado por

insulina, con implicaciones en la etiopatogenia de la DM2.
Fuente:Departamento de bioqumica y biologa molecular de la universidad de
valencia
La insulina desencadena diversas respuestas metablicas pleiotrpicas, unindose y
activando a un receptor especfico de la membrana plasmtica, con actividad tirosinaquinasa. Los sustratos de este receptor, principalmente las protenas IRS (insulin
receptor substrate), son fosforilados en sus residuos de tirosina de forma que servirn
como anclaje a protenas adaptadoras que activarn distintas rutas de sealizacin.

Figura: Representacin esquemtica de las principales rutas de sealizacin de la

insulina.
Fuente:Departamento de bioqumica y biologa molecular de la universidad de
valencia
16. BIOLOGA MOLECULAR Y LA DIABETES:
18

A travs de la biologa molecular podran surgir nuevas terapias para la cura definitiva
de la diabetes, tanto para cuando se trata de la herencia gentica, como cuando aparece
por otros factores.
Los investigadores en la seccin de biologa molecular estudian cmo son controlados
los genes y cmo responden a seales para regular el funcionamiento celular. Los
genes, que tienen las instrucciones para la produccin de las protenas, son
frecuentemente
muy
importantes
en
las
causas
y
complicaciones
de enfermedades como la diabetes.
La ingeniera gentica ha ofrecido la posibilidad de conformar a partir
de procesos biolgicos moleculares productos orgnicos que con anterioridad podan
obtenerse en cantidades mnimas de forma natural. Por ejemplo, mediante la
modificacin (si es insulina animal) o purificacin (si es de cadveres humanos)
y reproduccin del ADN correspondiente a la insulina, se pueden obtener grandes
cantidades de esta hormona artificialmente.
Los cientficos tambin estn tratando de hacer que otras clulas produzcan insulina.
Ya han alterado clulas musculares para que puedan producir proinsulina, que es la
precursora de la insulina, pero todava tienen que aumentar su secrecin.
Las enfermedades congnitas como la diabetes se producen cuando una o ms
protenas fallan en su funcin. La mayora de los tratamientos actuales no apuntan al
problema especfico, si no que tratan los efectos externos. Es por eso que la diabetes
no es curable an. Pero, por el otro lado, la terapia gnica es interna. Utiliza genes y
protenas que son parte de la naturaleza y de nuestro cuerpo. La terapia gnica
intentara corregir los defectos genticos que provoca la diabetes, en vez de solo tratar
los signos visibles.
La terapia gnica restaura el normal funcionamiento de las protenas del cuerpo,
generalmente colocando el gen correcto. Es decir, coloca la protena correcta en el
lugar y en el momento adecuado. De esta forma, el cuerpo puede continuar haciendo la
protena necesaria durante todo el tiempo que la clula viva. Este tratamiento es
radical, por eso es mucho ms efectivo.
Una tcnica de correccin gentica consiste en utilizar virus modificados
genticamente para insertar genes nuevos funcionales en las clulas de los pacientes
defectuosas de los pacientes, que los incapacitan para segregar la insulina. Luego
infectaran al paciente con ese virus modificado, para que corrigiera el gen defectuoso.
Tambin pueden extraerse clulas del propio cuerpo del individuo, colocarles el gen
correcto y luego volverlas a colocar.
Investigadores de la Universidad de California - San Francisco anunciaron en Julio del
ao 1999 que haban desarrollado una vacuna experimental que reduca la incidencia
de diabetes tipo I en ratas en el 50%. La vacuna contiene ADN que puede ayudar a
detener al sistema inmune para que no ataque a las clulas productoras de insulina.
Si la vacuna funcionara en humanos podra potencialmente prevenir a
los nios en riesgo de padecer la enfermedad de desarrollarla.
Este vacuna ayuda a contrarrestar el proceso de destruccin slo en el pncreas.
Investigadores del Colegio Mdico de Virginia en Richmond hicieron que clulas
hepticas produjeran insulina. Los cientficos combinaron clulas hepticas humanas
19

con el ADN que es necesario para producir la protena precursora de la insulina. El

problema es que esta insulina no responde a las variaciones de nivel de insulina en la
sangre, como lo hace la insulina de nuestro cuerpo.
Tambin se ests buscando nuevas drogas hipoglucemiantes, que incluiran terapias
basadas en el consumo de mltiples drogas combinadas, de forma que anormalidades
metablicas
especficas
sean
atacadas
de
forma
tambin
precisa.
El bilogo celular y molecular Gnter Blobel fue premiado con el Nobel de Medicina
1999 por descubrir cmo las protenas se mueven alrededor de las clulas, haciendo
posible su uso en medicamentos para combatir enfermedades hereditarias.
Su trabajo revel que "las protenas tienen seales intrnsecas que determinan
su movimiento y localizacin en la clula".
As sentaron las bases para tcnicas que otros han utilizado para elaborar varios
medicamentos, entre ellos la insulina.
La investigacin ayuda a explicar los procesos moleculares que hay detrs de varias
enfermedades genticas surgidas de errores en los mecanismos de sealizacin
y transporte de las protenas, y posibilita el uso de clulas como "fbricas de protenas"
en la creacin de medicamentos para combatir enfermedades o reparar defectos
especficos en una clula mediante ingeniera gentica.
Cmo Se Activa El Gen De La Insulina
En el pncreas, las clulas beta, productoras de insulina, son bombardeadas
continuamente con seales qumicas que les informan sobre los niveles de glucosa en
la sangre y por consiguiente, informan el requerimiento de insulina en el cuerpo.
En circunstancias normales, el gen de la insulina acta en respuesta de altos niveles de
azcar en la sangre. La decisin de las clulas beta de producir ms insulina se toma
en el ncleo, donde se localizan los genes de la insulina y otras protenas celulares. En
la gente con diabetes, sin embargo, estos genes insulino-reguladores no se activan.
Uno de los objetivos de los laboratorios es tratar de descubrir los principios bsicos
por los cuales las clulas se comunican entre s. En la diabetes el objetivo es investigar
la regulacin y evolucin de los genes de las hormonas de los islotes pancreticos.
La investigacin apunta a entender los mecanismos por los cuales los reguladores
celulares estimulan a los genes a producir protenas, e integrar este conocimiento con
el total de los conocimientos sobre la fisiologa de los islotes pancreticos.
El proceso de activar un gen es como una carrera en la que una seal afuera de la
clula es transferida de un jugador a otro que se encuentra adentro.
Las investigaciones recientes sugieren que las enfermedades como la diabetes pueden
resultar cuando parte de la informacin molecular es perdida en el curso de su
transmisin hacia el otro jugador dentro de la clula. Cruzar la lnea de llegada, es
decir, producir ms insulina, por consiguiente, es el final de numerosos eventos en la
clula, cada uno de los cuales es crtico para transmitir una seal inicial desde afuera
de la clula.
Si se caracterizaran cada uno de los "jugadores" que participan en este proceso, se
podran descubrir nuevas formas de diagnosticar la enfermedad y se desarrollaran
nuevos medicamentos.
20

Las Ventajas De La Decodificacin Del Genoma

La disponibilidad de las secuencias del genoma humano presentan oportunidades
cientficas nicas, entre ellas el estudio de las variaciones genticas naturales en
humanos. La variacin de las secuencias es la base de la evolucin, pero tambin es la
base de numerosas enfermedades humanas genticamente complejas. La comprensin
de la relacin entre la variacin gentica y el riesgo de una enfermedad promete
grandes cambios en la futura prevencin y tratamiento de esas enfermedades.
El xito del Proyecto Genoma Humano depende de la bioinformtica y la biologa
computacional, tanto como del entrenamiento de los cientficos en las ciencias del
genoma.
La habilidad de analizar el genoma entero est acelerando el descubrimiento de genes
y est revolucionando el estudio de los procesos biolgicos. La biologa basada en la
secuenciacin har progresar la comprensin de las interacciones de los genes con el
medio en el que se encuentran.
Sistema Inmune Y Trasplante De Islotes
El trasplante de islotes es un estrategia de reemplazo biolgico, que trata de devolver a
los pacientes con diabetes de tipo 1 las clulas beta, productoras de insulina, que han
sido
destruidos
por
error
por
su
propio
sistema
inmunolgico.
Investigaciones recientes demostraron que es posible enviar genes adentro de las
clulas de los islotes utilizando una especie de "disparador de genes". Con
este mtodo, las clulas de los islotes son inyectadas con partculas doradas revestidas
con nuevo ADN, con el objeto de conferirles la habilidad de defenderse de los ataques
del sistema inmune. Si este proceso resulta exitoso, la inmunosupresin generalizada
se convertira en algo del pasado. Por lo tanto, antes de transplantar los islotes, se les
inyectara a stos ADN que codificara para la produccin de protenas
inmunorreguladoras. As, estos islotes modificados, seran capaces de producir
protenas que los protegieran, para que no sean destruidos por el sistema inmune.
El problema de los trasplantes de islotes pancreticos fabricadores de insulina es su
incierta viabilidad, ya que no es suficiente un nico donante sino varios para lograr la
insulina necesaria y vencer la diabetes. Esto es un inconveniente logstico e
inmunolgico.
Insulina en el timo
Una forma de saber los genes involucrados en esta enfermedad es haciendo estudios
genticos de todos los miembros de la familia de un diabtico, para investigar los
genes que incrementan la susceptibilidad a la diabetes tipo 1, as como los genes que
protegen al cuerpo contra ella. En el ms sobresaliente de estos estudios se descubri
que la insulina no slo se produca en el pncreas, sino tambin en una pequea
glndula ubicada en el cuello llamada TIMO.
Se sabe que el timo juega un rol fundamental en la educacin del sistema inmune en
un largo proceso durante los primeros aos de la vida de un nio. Como parte de este
proceso de educacin de las clulas inmunes, esas clulas que pueden reconocer
21

elementos propios (como a la insulina, por ejemplo) son destruidas. A las clulas que
no reconocen elementos propios se les permite pasar y continuar en su proceso de
maduracin. Cuando este proceso trabaja como debe, el sistema inmune acepta
completamente todos los componentes del cuerpo y hay tolerancia. Si algo falla en
este proceso, algunas clulas, como las clula T, que pueden reconocer elementos
propios llegan a madurar y ms tarde, causan respuestas autoinmunes anormales. Al
parecer, las clulas T (timocitos) del sistema inmune atacan una forma primaria de
insulina en el momento en que sta es producida por el cuerpo. Esto es lo que pasa en
la diabetes.
La cantidad de insulina producida en el timo es controlada por un factor gentico que
est asociado con la exposicin a la diabetes. Si uno posee la versin protectora de este
factor, ms insulina es producida en el timo y el proceso de control es ms efectivo. Si
un individuo hereda una versin no protectora del gen, hay menos insulina disponible
en el timo para testear el pasaje de clulas inmunes. Por lo tanto, ms de estas clulas
detectoras pueden madurar y participar en el proceso de causar la diabetes.
Descubren Cmo Programar Clulas Para Formar Tejidos
Un grupo de investigadores de Harvard descubrieron cmo direccionar el crecimiento
de las clulas el crecimiento de las clulas primitivas o indiferenciadas de embriones
humanos, que, al comenzar a especializarse, dan origen a la formacin de los distintos
rganos y tejidos del cuerpo.
Las clulas embrionarias, provienen de los blastocitos, que son esferas de algunas
clulas que se forman poco despus de que el vulo es fecundado, y de las clulas
germinales de un embrin ms complejo. stas se subdividen en tres tipos de clulas
ms especficas: mesodrmicas, endodrmicas y ectodrmicas. Las endodrmicas
originan hgado, pncreas y pulmones. Los investigadores encontraron diferencias
segn el factor de crecimiento utilizado en los diferentes embriones. Combinando un
cierto grupo de factores de crecimiento celular especficos para la produccin del
endodermo, se podra tomar una clula madre del embrin y direccionarla para
convertirla primero en endodermo y luego, volviendo a cambiar la combinacin de
factores, se podra llegar a diferenciar un pncreas, y en una tercera etapa, ese tejido se
podra transplantar a un diabtico.
Estas clulas podran servir como un sistema universal parea reparacin de tejidos
averiados. Dado que tienen una amplia capacidad de proliferacin, se requeriran
pocos blastocitos para generar numerosos tejidos. Adems, no sera necesario que las
clulas crearan un rgano completo sino que podran ser inyectadas al paciente y all
responder a las seales de su organismo e integrarse a los tejidos.
Por ahora, se lleg a cultivar clulas musculares de corazn a partir de clulas
embrionarias de ratn y luego integrarlas con xito en el tejido cardaco de un ratn
vivo.

22

Figura 4. Mapa conceptual de las alteraciones biomoleculares de la diabetes mellitus.

Fuente:Intervencin en el II Simposio Interdisciplinario en Diabetes Mellitus. Universidad del Magdalena. Asignaturas Bioqumica y Biologa
molecular. II semestre Medicina y Enfermera.

23

CONCLUSIONES

1.

La diabetes es todava una de las tantas enfermedades incurables que afectan a la

poblacin mundial. Todava no hay respuestas claras ni seguras, pero las terapias
gnicas, y los nuevos descubrimientos y conocimientos prometen variadas formas de
tratamiento.

2.

La diabetes mellitus es el trastorno metablico frecuente en el mundo y sus

estimaciones para aos venideros son tremendamente alarmantes.

3.

Las alteraciones metablicas inducidas por la hiperglucemia intervienen

conjuntamente en el desarrollo de la enfermedad, por lo que es difcil evaluar cul es
ms importante.

4.

Las complicaciones en los pacientes con diabetes son consecuencia de la

hiperglucemia y la resistencia a la insulina, y probablemente la forma en que la
primera induce el dao en diversos tejidos u rganos depende de las caractersticas
metablicas de los mismos.

5.

La biologa molecular y el conocimiento de la estructura y funcin del genoma

humano la ingeniera celular puede convertirse en la nueva revolucin biomdica del
siglo XXI.

24

BIBLIOGRAFA

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25