Papel de los macrfagos y la sustancia P en la patognesis de la pancreatitis aguda

Resumen
La inflamacin desempea un papel importante en la fisiopatologa de la pancreatitis aguda (PA).
Es un proceso inflamatorio agudo del pncreas, con afectacin variable de otros tejidos regionales
o sistemas de rganos a distancia. El proceso de la inflamacin aguda implica clulas ya presente
en todos los tejidos, principalmente macrfagos residentes y otras clulas. Los mediadores
inflamatorios que se cree que participar en la fisiopatologa de esta condicin incluyen: factor de
necrosis tumoral , interleucina (IL) -6, IL-1, IL-10, factor activador de plaquetas, intercelular
protena-1, del componente complemento C5a, sulfuro de hidrgeno, la endopeptidasa neutra la
molcula de adhesin-1, IL-8, quimiotctica de monocitos y el factor nuclear kB. Aparte de estos
mediadores, el papel de la sustancia P (SP) en la patognesis de la AP se ha descrito. SP es un
neuropptido que se libera de las terminaciones nerviosas en muchos tejidos y acta como un
mediador pro-inflamatorio en muchas enfermedades inflamatorias establece incluyendo AP. Esta
revisin se centra en el papel de los macrfagos y SP en la patognesis de la AP.

Resumen
La inflamacin desempea un papel importante en la fisiopatologa de la pancreatitis aguda
(PA). Es un proceso inflamatorio agudo del pncreas, con afectacin variable de otros tejidos
regionales o sistemas de rganos remotos. El proceso de la inflamacin aguda implica clulas
que ya estn presentes en todos los tejidos, principalmente macrfagos residentes y otras
clulas. Los mediadores inflamatorios que se cree que participar en la fisiopatologa de esta
enfermedad incluyen: factor de necrosis tumoral-, interleucina (IL) -6, IL-1, IL-10, factor
activador de plaquetas, molcula de adhesin intercelular-1, IL-8, quimiotctica de monocitos
protena-1, del componente complemento C5a, sulfuro de hidrgeno, la endopeptidasa neutra y
el factor kappa B nuclear. Aparte de estos mediadores, el papel de la sustancia P (SP) en la
patognesis de la AP se ha descrito. SP es un neuropptido que se libera de las terminaciones
nerviosas en muchos tejidos y acta como un mediador pro-inflamatorio en muchos estados
inflamatorios, incluyendo AP. Esta revisin se centra en el papel de los macrfagos y SP en la
patognesis de la AP.
Palabras clave

macrfagos
sustancia P
la pancreatitis aguda

Introduccin

La inflamacin es un tipo de respuesta inmune no especfica en la que el cuerpo reacciona a

una infeccin, irritacin u otras lesiones y la tecla caracterstica de ser enrojecimiento, calor,
hinchazn y dolor.1
Por lo tanto es considerarse como un mecanismo de la inmunidad innata en lugar adaptativa
la inmunidad, que es especfico para cada pathogen.2
La inflamacin es importante de muchas maneras y sin inflamacin, heridas y infecciones
nunca sanara. Del mismo modo, la destruccin progresiva del tejido podra comprometer la
supervivencia del organismo. Sin embargo, la inflamacin crnica tambin puede conducir a
una serie de enfermedades. Es por esa razn que la inflamacin es normalmente estrechamente
regulada por el cuerpo.
La inflamacin puede ser aguda o crnica. Agudo la inflamacin es la respuesta inicial del
cuerpo a perjudiciales estmulos y se logra por el aumento de circulacin de plasma y
leucocitos de la sangre a los tejidos lesionados. A cascada de eventos bioqumicos se propaga y
madura la respuesta inflamatoria, que implica el sistema vascular local, el sistema inmune, y
varias clulas en el tejido lesionado.
La inflamacin crnica conocida como inflamacin prolongada, conduce a un cambio
progresivo en el tipo de clulas presentes en el sitio de la inflamacin y se caracteriza por la
destruccin simultnea y la curacin del tejido del proceso inflamatorio.

La causa exacta de la inflamacin no est definida y puede ser debido para quemaduras,
trauma, toxinas, lesiones fsicas, reacciones inmunes debido a la hipersensibilidad, la
radiacin, productos qumicos irritantes, infeccin por patgenos, entre otros.
El proceso de la inflamacin aguda implica clulas ya presentar en todos los tejidos,
principalmente macrfagos residentes, clulas dendrticas (DCS), histiocitos, clulas de
Kupffer y las clulas cebadas. La pancreatitis aguda (AP) es un proceso inflamatorio agudo del
pncreas, con afectacin variable de otros tejidos regionales o de rganos remoto sistemas. Es
un trastorno inflamatorio comn con incidencias que han aumentado significativamente en los
ltimos decades.3
La mayora casos se desarrollan como resultado de una enfermedad biliar o el exceso de
alcohol consumo. La gravedad de esta enfermedad vara de leve,
inflamacin pancretica localizada autolimitada a fatal sistmica sndrome de respuesta
inflamatoria (SIRS). SIRS excesivas en AP lleva a dao en rganos distantes y disfuncin

orgnica mltiple sndrome de (MODS), que es la causa principal de morbilidad y mortalidad

en esta condicin. Leve AP es autolimitante, pero hasta al 25% de los pacientes sufren un
ataque severo y alrededor de 30% de ellos morirn. Aproximadamente la mitad de las muertes
en AP se producen dentro de las primeras 2 semanas de la enfermedad y generalmente se
atribuyen a insuficiencia de rganos. El resto de las muertes se producen semanas o meses ms
tarde, caracterizado por una extensa necrosis pancretica retroperitoneal y septicemia.4 AP
implica una compleja cascada de eventos en la inicializacin clulas acinares pancreticas. Un
disparador desconocido dentro del pncreas lleva a la conversin de proenzimas digestivas en
su participacin activa formar, iniciando auto-digestin de la hemorragia de la glndula
causando, necrosis, edema y la destruccin completa de pncreas parnquima. Activacin de
tripsingeno intrapancretica por hidrolasas lisosomales es un evento de activacin temprana
en Ap.5

Curiosamente, tanto farmacolgico y la eliminacin gentica de hidrolasas lisosmicas como

la catepsina B pueden reducir la gravedad de pancreatitis.6
Otros agentes farmacolgicos que bloquean la activacin de tripsingeno tambin puede
modular el resultado de AP.7,8 Las clulas inmunes que intervienen en la elaboracin del
inflamatoria mediadores en AP son las clulas acinares pancreticas, endoteliales clulas,
neutrfilos, linfocitos, monocitos y macrfagos. Los mediadores inflamatorios que se cree que
participar en la fisiopatologa de esta condicin incluyen: necrosis tumoral factor de (TNF) -,
interleucina (IL) -6, IL-1, IL-10, de plaquetas factor de activacin, molcula de adhesin
intercelular-1 (ICAM-1), IL-8, protena quimiotctica de monocitos-1 (MCP-1), el crecimiento
relacionada oncogn- / neutrfilos inducida por citoquinas quimioatractiva (GRO- / CINC),
componente del complemento C5a, sulfuro de hidrgeno (H2S), y endopeptidase.3 neutral
En los ltimos aos, se ha convertido claro que el factor nuclear kappa B (molcula NF-kB)
obras de sealizacin un papel central en la iniciacin y progresin de AP.9

La sustancia P (SP)
Aparte de los mediadores anteriormente, el papel de la SP en el patognesis de AP ha sido
described.10 SP es un cido amino 11 neuropptido que se libera de las terminaciones nerviosas
en muchos tejidos. SP y neuroquinina (NK): una son productos neuropptido de la
preprotachykinin-A (PPT-A) gen. El transcrito de ARN primario del PPT-Un gen se empalma para
producir tres formas diferentes de ARNm denomina formas , , y . La , , y -mRNAs PPT-A
cdigo para la sntesis de SP, mientras que , y-PPT-A ARNm cdigo para la sntesis tanto de SP y
NKA. Se ha sugerido SP que puede actuar como un neurotransmisor para los nervios aferentes
sensoriales en el pncreas. Los receptores para la SP tambin se han detectado en cobaya clulas
acinares pancreticas y los actos de neuropptidos como un secretagogo, estimulando la
secrecin de amilasa a partir de clulas acinares a travs una protena G, phospholipase-, inositol
fosfato, y calciummediated mecanismos en que el pncreas de la rata species.11-13 no expresar
los receptores para SP. Por el contrario, la presencia de SP en el pncreas de ratn y el receptor
de NK1 en ratn acinar pancretica clulas ha sido reported.14
SP acta como un mediador proinflamatorio en muchas enfermedades inflamatorias states.15-17
Con posterioridad a su liberacin de las terminaciones nerviosas, se une SP NK-1R en las clulas
efectoras, aumenta la permeabilidad microvascular, y promueve la extravasacin de plasma
desde el intravascular a la espacio extravascular. Clulas acinares pancreticas son conocidos para
expresar NK-1R, SP y se ha detectado dentro de la pancreas.18-20 Se se ha sugerido que este
neuropptido podra desempear un papel en la la evolucin de una enfermedad inflamatoria
pancretico tal como AP.15 Estudios15 han encontrado que los niveles pancreticos de SP y la
expresin de NK-1R en las clulas acinares pancreticas se incrementan durante AP experimental.
Tambin se ha demostrado que la eliminacin gentica de NK-1R reduce la severidad de la
pancreatitis y pancreatitisassociated pulmn injury.14,15 Estas observaciones indican que la SP,
actuando a travs de NK-1R, juega un importante proinflamatoria papel en la regulacin de la
gravedad de la PA y la lesin pulmonar asociada. NK-1R, sin embargo, se une a otros pptidos,
adems de SP, y
No todos ellos son productos de la A-PPT gen. Adems, el PPT-A productos gnicos SP y NKA se
unen a otros receptores, aunque con una menor afinidad, adems de NK-1 y NK-2 receptors.

SP producida por las clulas acinares pancreticas puede contribuir a inflamacin en AP. Adems,
SP induce quimioquinas la sntesis en las clulas acinares pancreticas. La sealizacin propuesta
va a travs de la cual media la SP AP es a travs de SP / NK-1R [fosfo-lipasa C (PLC)-protena
quinasa C (PKC) / II-Ca2 +] / [Activada por mitgenos protena PKC-quinasa quinasa (MEKK) 1] /
[Src quinasas de la familia, (SFKs)] - [seal extracelular-quinasa regulada (ERK), quinasa c-Jun Nterminal (JNK)] - [transductores de seal y activadores de la transcripcin (STAT) 3, NFkB, AP-1] [MCP-1, protena inflamatoria de macrfagos (MIP) -1, MIP-2]. SP se ha demostrado para

aumentar la produccin de citoquinas (TNF-) por los monocitos / macrfagos humanos. induce
la produccin de xido ntrico, y el estallido oxidativo de los macrfagos resultando en la
produccin de intermediarios reactivos de oxgeno. Es estimula la sntesis y liberacin de
metabolitos del cido araquidnico, prostaglandina E2, el tromboxano B2, y los radicales de
oxgeno txicos en macrfagos peritoneales. Hemos demostrado que la SP, a travs de NK-1R,
ejerce un efecto estimulador directo sobre quimiocinas (MCP-1, MIP 1 y MIP-2) de produccin.
SP desencadena una cascada de molecular eventos en estas clulas. Una molcula de sealizacin
clave implicada era el factor de transcripcin NF-kB. SP inducida tanto clsica como vas atpicas
de la activacin de NF-kB en macrfagos de ratn. La inhibicin de NF-kB aboli la produccin de
quimioquinas inducidas-SP por los macrfagos. Adems, ERK 1/2 se encuentran aguas arriba de
NF kappa B en cascada de transduccin de seales inducida por SP. A ERK especfico Medio
inhibidor impidi la activacin de NF-kB y quimiocinas la produccin inducida por SP. Dos vas
quinasa, PKC y fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) / protena quinasa B (AKT) han sido identificados
como importantes para mediar SP-inducida ERK 1/2 de activacin. Isoformas de PKC, incluyendo
el convencional PKCa y novedoso PKC y , se han activado selectivamente por SPNK- 1R. La
inhibicin de la PKCa, , atenuada o SP-NK-1Rindcued ERK 1/2, la activacin y la produccin de
quimioquinas NF-kB. Va PI3K-Akt se activa en un momento ms tarde de PKC y tambin se
procedi a travs de ERK 1/2 y la activacin de NF-kB a inducir la produccin de quimioquinas en
los macrfagos. PKC y PI3KAkt eran dos vas independientes y actuado sinrgicamente para
activar eventos aguas abajo. PKC era probable para inducir temprana ERK media la activacin de
PI3K-Akt, mientras que contribuy a la va en momentos posteriores. Colectivamente, estos datos
mostraron que SP-NK 1R desencadena dos vas convergentes sealizacin, uno liderado por PKC
isoformas y el otro por PI3K-Akt, que inducen ERK 1/2 y la activacin de NF-kB, que conduce a la
expresin de quimioquinas upregulated en los leucocitos.
Monocitos / macrfagos
Los macrfagos durante mucho tiempo han sido considerados como importantes clulas efectoras
inmunes y estn presentes en prcticamente todos los tejidos. Ellos se diferencian a partir
circulantes clulas mononucleares de sangre perifrica (PBMCs), que migran en el tejido en el
estado estacionario o en respuesta a inflammation.38 Estos PBMCs desarrollan a partir de una
clula progenitora mieloide comn en la mdula sea que es el precursor de muchos tipos de
clulas diferentes, incluyendo neutrfilos, eosinfilos, basfilos, DCS, macrfagos y mastocitos.
Durante el desarrollo de monocitos, clulas progenitoras mieloides (unidades formadoras de
colonias de granulocitos / macrfagos denominado) secuencialmente dar lugar a monoblastos,
promonocitos y, finalmente, monocitos, que son liberados de la mdula sea en el torrente
sanguneo. Los monocitos migran desde la sangre hacia el tejido para reponer los macrfagos
especficos de tejido y de larga duracin del hueso (osteoclastos), los pulmones (alvolos), del
sistema nervioso central (clulas microgliales), del tejido conectivo (histiocitos), tracto
gastrointestinal, hgado (clulas de Kupffer) , el bazo y peritoneo.

Los macrfagos son responsables tanto para la iniciacin y la resolucin de la inflamacin y el

grado de activacin de los macrfagos, podra ser uno de los factores que determinan finalmente
la gravedad del proceso. Macrfagos Basado en los agentes activantes y respuestas, los
macrfagos se pueden activar clsicamente (M1) o macrfagos activados alternativamente (M2).
La respuesta inflamatoria inicial es mediada por macrfagos M1, mientras que la fase de
resolucin se lleva a cabo por los macrfagos M2. Macrfagos activados Clsicamente son
inducidos por interfern (IFN) o lipopolisacrido (LPS) y sintetizar y liberar cantidades
constitutivos de mediadores inflamatorios tales como TNF-, IL-1, IL-6 y el xido ntrico (NO). Las
actividades biolgicas de los macrfagos M1 se caracterizan por sus propiedades antimicrobianas
y citotxicos, relacionados con su papel en las respuestas del husped a la infeccin o
enfermedades autoinmunes. Mientras que los macrfagos alternativamente activados son
inducidos por IL-4 o IL-13, no generan estos mediadores pero promover procesos proliferativos y
angiognicos.
Estos macrfagos M2 juegan un papel en la modulacin de la cicatrizacin de heridas, la supresin
de la respuesta inflamatoria y synthesing matriz extracelular. Las caractersticas de AP sugieren
que la activacin de los macrfagos se corresponde con el fenotipo clsico M1.
Liberacin regulada de quimioquinas y expresin y la activacin de las molculas de adhesin
celular recluta leucocitos en el sitio de la inflamacin. El reclutamiento de leucocitos es un paso
crtico en el proceso inflamatorio. Unida a la membrana molcula de adhesin celular vascular-1
(VCAM-1), ICAM-1, molcula de adhesin de leucocitos endotelial-1 y E-selectina se expresan en
las clulas endoteliales, clulas musculares lisas y los macrfagos del tejido. Estas molculas de
adhesin en la coordinacin con los dems, por ejemplo, selectinas, permitir la unin de los
ligandos en los leucocitos para mediar la rodadura, el apego firme y la migracin transendotelial.
Las clulas endoteliales son la interfaz entre el tejido y la circulacin juegan un papel importante
en las clulas inflamatorias e inmunes relevantes.
Actualmente, se cree que la patognesis de la AP que se asocia con los siguientes factores: tripsina
auto-digestin, produccin de especies de oxgeno de radicales libres, el trastorno de la
microcirculacin, la sobrecarga de calcio, la produccin de mediadores inflamatorios y citocinas,
quimiocinas, molculas de adhesin, apoptosis, etc . Ms o menos estos factores estn asociados
con los monocitos / macrfagos. Teniendo en cuenta la importancia de los macrfagos y SP en los
ltimos aos en la patognesis de la AP, esta revisin pone de relieve el papel de la SP y los
macrfagos y su asociacin en AP.
Los macrfagos y citocinas en AP
Las citoquinas son protenas secretadas por las clulas de la inmunidad innata y adaptativa que
median muchas de las funciones inmunes. Las citocinas se producen en respuesta a los microbios,
antgenos y otros factores de estrs. La sobreproduccin de citoquinas puede desencadenar un
sndrome peligroso conocido como tormenta de citoquinas. Los niveles de varias citoquinas en el
plasma pueden dar informacin sobre la presencia, o el valor predictivo incluso de los procesos
inflamatorios implicados en diseases.50 Li et al.51 demostrado que durante las primeras etapas de

la AP, la expresin del receptor de tipo Toll (TLR) 4 es aumentada en PBMC con un aumento
simultneo de la expresin de TNF- que sugiere un papel importante de TLR-4 en la patognesis
de la AP. TNF- y la IL-1 se consideran ms importantes citoquinas "de primera lnea". Durante el
curso de la pancreatitis, inicialmente IL-1 y TNF- se producen en el pncreas por las clulas
acinares, en un proceso mediado por leucocitos, y rganos tales como los pulmones, el hgado y el
bazo que tienen grandes poblaciones de macrfagos, sirven como fuentes posteriores de la
produccin de proinflamatorias cytokines.52 El pncreas en s contiene una proporcin
desconocida de los macrfagos residentes. El hgado y el pulmn son susceptibles a las lesiones y
la insuficiencia de rganos durante el AP. Los macrfagos de diferentes rganos tales como el
hgado, los pulmones, el pncreas y el juego peritoneal un papel fundamental en el control de la
progresin de la AP, debido a su capacidad para generar mediadores pro-y anti-inflamatorias.
La liberacin de IL-1 y TNF- por los macrfagos peritoneales en etapas tempranas de AP induce
una cascada de otras citoquinas inflamatorias, la activacin de neutrfilos, y la induccin de la
respuesta pro-inflamatoria mientras que la respuesta anti-inflamatoria es principalmente de
naturaleza sistmica. La prevencin de la actividad de ambas citoquinas simultneamente no tiene
ningn efecto adicional sobre el grado de pancreatitis, pero no atenuar la respuesta al estrs
sistmico y se asocia con una disminucin adicional pero modesto en la mortalidad. Sin embargo,
el principal sitio de TNF- transcripcin de genes en los macrfagos AP es pancreticas activado.
Recientemente, los trabajos de Sorli et al.54 sugiri que los macrfagos peritoneales mostraron un
fenotipo M1 clsica en AP, caracterizado por una alta expresin de TNF- y la falta de cambios en
el receptor de manosa. TNF- puede a su vez activar los macrfagos para la liberacin de otras
citoquinas inflamatorias de macrfagos derivados exagerando as la respuesta inflamatoria. Su
estudio tambin indica que los macrfagos peritoneales podran ser reprogramados in vitro para
reparativa activados alternativamente (M2) por los macrfagos de IL-4 e IL-13 abriendo as la
posibilidad de que la modulacin teraputica de la activacin de macrfagos puede ayudar en el
tratamiento de AP.
La liberacin de citoquinas desde el hgado representa alrededor del 50% de la liberacin total de
citoquinas del cuerpo. TNF- liberada por el pncreas desencadena los eventos tempranos en AP,
como pancreatitis progresa TNF- llega al hgado, que se manifiesta an ms el resultado de la
enfermedad causando una tormenta de citocinas. Esta citoquina se considera como uno de los
mediadores ms importantes de las complicaciones sistmicas asociadas con AP. Los macrfagos
alveolares secretan TNF e IL-1 , Citocinas que desempean un papel central en la fisiopatologa AP.
IFN es una citoquina Th1 y es producida principalmente por clulas asesinas naturales (NK), clulas
T y tiene mltiples efectos en los macrfagos, clulas NK y T lymphocytes.Thus, IFN se presume
que tienen un papel crucial en diversas respuestas inmunes, particularmente los mediada por las
clulas Th1. Tanto la insulina-promotor especfico de la sobreexpresin de IFN por el pncreas y la
eliminacin gentica de supresor de la sealizacin de citoquinas-1, un transductor de seal de
antagonista de IFN, conduce a un desarrollo espontneo de pancreatitis crnica grave con una
infiltracin de linfocitos predominante de Estas observaciones sugieren que puede inducir IFN
pncreas lesin tisular principalmente por la activacin de los linfocitos T en estos ratones. Varias

lneas de evidencia indican la participacin esencial de IFN en modelos de enfermedades

inflamatorias agudas, influyendo en la infiltracin de neutrfilos. Demols et al. demostr que la
administracin de clulas T CD4-positivos en ratones desnudos exagerada en parte la severidad
del inducido cerulein-AP, presumiblemente debido a la produccin de IFN por las clulas adoptiva
transferidos, pero no aclar los efectos de la transferencia adoptiva de la infiltracin de
neutrfilos. Hayashi et al. demostr que IFN tiene los efectos anti-inflamatorios en AP por
deprimiendo las consecuencias proinflamatorios de la activacin de NF-kB.
Los macrfagos y quimiocinas en AP
Las quimiocinas son una familia de pequeas (8-10 kDa) con citoquinas de activacin y efectos
quimiotcticos en subconjuntos de leucocitos. Las quimiocinas se clasifican en cuatro grupos:
quimiocinas C, quimiocinas CC, quimiocinas CXC y quimiocinas CX3C dependiendo del
espaciamiento de los dos primeros residuos de cistena. Quimiocinas CC, tales como MCP-1,
afectar principalmente a los monocitos, mientras que las quimiocinas CXC que poseen el motivo
Glu-Leu-Arg (ELR) en el terminal amino tienden a actuar sobre los neutrfilos. IL-8 es el mejor
caracterizado de las quimiocinas CXC ELR-positivas. Sus niveles en plasma son elevados temprano
en el curso de AP y se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Recientemente, se ha
demostrado que el tratamiento con un anticuerpo IL-8 anti-humano monoclonal (WS-4) disminuye
la lesin pulmonar aguda en la pancreatitis experimental en conejos. La participacin de
quimiocinas CC en AP es sugerido por el dao pulmonar disminuido en los receptores de
quimioquinas (CCR) ratones knockout 1 receptor despus de la induccin de AP.
La activacin y el trfico de clulas inflamatorias implica quimiocinas y sus receptores.
Curiosamente supresin del receptor de MIP-1 y reguladas en la activacin, clulas T normales
expresadas y secretadas (RANTES), el receptor CCR1, se asoci con la proteccin de la inflamacin
pulmonar, pero no redujeron la severidad de la pancreatitis inducida caerulein. Esta proteccin de
la lesin pulmonar se asocia con disminucin de los niveles de TNF- en una secuencia temporal
que indica el papel crtico de los receptores CCR1 en la extensin de la lesin pancretica a la
respuesta sistmica. El CCR1 se puede activar en los macrfagos peritoneales, ya sea o
pulmonares, lo que lleva a un proceso mediante el cual autocrina aumento de los niveles de TNF-
impulsar an ms la induccin de ambas quimiocinas y , lo que resulta en el reclutamiento de
clulas inflamatorias al pncreas y pulmn. Sin embargo, en el mismo modelo, la inhibicin de
quimiocinas (CXC motivo) ligando 2 (CXCL2) (MIP-2) parcialmente protegida contra tanto
injury.Attenuation de pncreas y de pulmn de la lesin pancretica en este estudio puede ser
debido al hecho de que CXCL2 (MIP -2), en contraste con quimiocina (motivo CC) ligando 5 (CCL5)
(RANTES) y CCL3 (MIP-), tambin atrae neutrfilos adems de monocitos. El factor inhibidor de la
migracin de macrfagos (MIF), una citoquina proinflamatoria liberada por los macrfagos y
linfocitos, se est convirtiendo en un actor importante en la patognesis de la AP. Pre-tratamiento
con anticuerpos anti MIF mejora la supervivencia en ratas con AP.
En los ltimos aos, el neuropptido SP ha ganado considerable atencin como un mediador de la
regulacin de la inflamacin neurognica. Un trabajo anterior de Sun et al. ha sugerido que el

neuropptido SP es un mediador proinflamatorio implicados en la pancreatitis y durante la

inflamacin aguda, SP induce la liberacin de quimiocinas de los macrfagos que infiltran en los
tejidos daados locales y distantes. Los ratones que carecen NK-1R que se unen a SP estn
protegidos contra inducida caerulein pancreatitis y la lesin pulmonar asociada. Los macrfagos
tienen receptores para SP.
Los macrfagos y factor de transcripcin NF-kB en AP
NF-kB es un factor de transcripcin comn. Normalmente, NF-kappa B, en combinacin con su
inhibidor IkB, existe en el citoplasma, pero entra en el ncleo despus de la activacin y se
combina con genes diana para inducir la transcripcin de muchos otros factores. En los ltimos
aos, se ha hecho evidente que la molcula de sealizacin de NF-kB desempea un papel central
en la iniciacin y progresin de la AP. Rakonczay et al. considerado que la activacin excesiva de
NF-kappa B puede causar la sobreproduccin de factores inflamatorios, que pueden conducir a
una lesin inflamatoria. La activacin de NF-kB fue significativamente alta cuando los macrfagos
fueron estimulados con caerulein in vitro.
La activacin de NF-kappa B ha salido como un mediador clave de la respuesta inflamatoria en la
pancreatitis. La importancia de la respuesta de NF-kB se deriva de su capacidad para regular al alza
la expresin de quimioquinas / citoquinas y otras molculas inflamatorias que son inducidos en la
pancreatitis humana y experimental.
El cuerpo de evidencia emergente sugiere que el bloqueo de la activacin de NF-kB puede reducir
notablemente la gravedad de la PA. Estos hallazgos han abierto una ventana de oportunidad para
el uso de inhibidores selectivos de NF-kB en la regulacin del proceso inflamatorio en AP. Los
niveles de expresin de diversos mediadores proinflamatorios como TNF- e IL-1 en AP estn
regulados positivamente por NF-kB. Amplificacin sistmica de AP se asocia con la liberacin
excesiva de estos mediadores de la inflamacin del tejido local y sistmicamente. Esta
amplificacin sistmica es responsable de la mayor parte de la mortalidad asociada a la AP. Los
estudios indican que ambos de pncreas pncreas y adicional (pulmn, hgado, monocitos,
macrfagos y clulas endoteliales) la activacin de NF-kappa B se asocia con el desarrollo de
MODS en AP. Liu et al. sugirieron que la activacin de NF-kB y p38 activada por mitgenos
protena quinasa (MAPK) en monocitos / macrfagos de animales con AP pueden desempear un
papel en la transcripcin y biosntesis de TNF- e IL-6.
Los macrfagos y las especies reactivas de oxgeno (ROS) / especies reactivas de nitrgeno (RNS)
en AP
ROS es un trmino colectivo utilizado por los bilogos para incluir no slo los radicales de oxgeno,
sino tambin algunos derivados de oxgeno que no contienen electrones desapareados, tales
como perxido de hidrgeno, oxgeno singlete, y cido hipocloroso. ROS y RNS son grupos de
molculas relacionadas con distinta forma individual las propiedades qumicas y biolgicas. Tanto
ROS / RNS son partes integrales de la sealizacin intracelular, pero se hacen dao en los altos
niveles de produccin. ROS / RNS jugar un papel importante en diversas formas de patologa

pancretica incluyendo pancreatitis crnica y AP. El dao de las clulas acinares es seguido en
pocos minutos en la produccin de ROS. La produccin primaria de radicales libres puede
exacerbar el dao de las clulas, causando lesiones de las membranas de clulas y citoesqueleto,
perjudicando funciones de las protenas intracelulares, que daa el ADN, que evoca la
peroxidacin lipdica, reduciendo el nivel de antioxidantes y la activacin de NF-kB. La
translocacin de NF-kappa B en el ncleo resulta en la transcripcin intra-acinares de las
quimioquinas y citoquinas. Estas molculas conducen a la invasin y activacin de clulas
inflamatorias, que producen ms ROS / RNS y son responsables de la necrosis acinar y la
amplificacin de la inflamacin en el pncreas. Se demostr que la produccin de ROS artificial o
deplecin de glutatin intracelular, que conduce a estrs oxidativo similar a la observada en los
modelos de AP, no podan provocar daos en las clulas acinares igual y necrosis. Por lo tanto, ROS
/ RNS puede desempear un papel secundario en la patognesis de la AP.
Terapia eliminador de ROS tambin se encontr eficaz en varios modelos de pancreatitis. Sin
embargo, en otros estudios de modelos de dieta / etionina enriquecido deficiente en colina de la
pancreatitis en roedores y caerulein, la administracin de eliminadores de ROS y la supresin de la
produccin de ROS fue incapaz de reducir el grado de la lesin de las clulas acinares. Los
antioxidantes tambin inhiben la activacin de NF-kB inducida caerulein-rata aislados en clulas
acinares pancreticas.
Las principales fuentes celulares de ROS a nivel molecular incluyen la oxidasa nucletido
triphosphopyridine (NADPH), la cadena de transporte de electrones mitocondrial, citocromo 450
isoenzimas y la xantina oxidasa. Fosfato de nicotinamida adenina dinucletido (NADH) oxidasa se
expresa fuertemente en las clulas inflamatorias y es capaz de producir grandes cantidades de
superxido. La exposicin de las clulas acinares pancreticas aisladas con el estrs oxidativo in
vitro causado dao celular rpido y la muerte. Un enlace entre ROS y MAPK, JNK / estrs activa la
protena quinasa (SAPK) y p38 MAPK cascadas de sealizacin se ha establecido en las clulas
acinares pancreticas. Se encontr que el perxido de hidrgeno y menadiona fuertemente
activan estas vas en las clulas aisladas.
Los gases de NO y dixido de nitrgeno son los radicales libres y el papel de NO en la inflamacin
ha sido estudiado mediante el uso de la NO sintasa inducible (iNOS) knockout (KO) los ratones y
los inhibidores de la NO sintasa (NOS) en diversos tipos de modelos de inflamacin. El NO es
producido por tres formas diferentes de NOS, es decir, la NO sintasa neuronal (nNOS) (o NOS1),
NO sintasa endotelial (eNOS) (o NOS3), y iNOS (NOS2 o). Los dos primeros son formas constitutivas
y existen como protenas preformadas que producen una pequea cantidad de NO sobre la
elevacin de la concentracin de calcio intracelular, mientras que el tercero puede producir una
gran cantidad de NO a travs de la sntesis de novo de la protena NOS. Debido a la gran diferencia
en la cantidad de NO producido, se ha asumido generalmente que la nNOS y eNOS son crticos
para una fisiologa normal, mientras que iNOS se asocia con lesiones. En apoyo de esta hiptesis,
los ratones iNOS-KO eran menos susceptibles a las de sodio de sulfato de dextrano (DSS) lesin
intestinal inducida de nNOS-KO, eNOS-KO, o los ratones WT.

iNOS se expresa en muchos tipos de clulas, incluyendo macrfagos, neutrfilos, DCS, clulas
endoteliales, y clulas epiteliales, aumentando la posibilidad de que el efecto de NO derivado de
iNOS puede depender del tipo de clula.
NO endgeno puede estar implicado en la regulacin de la homeostasis de las clulas acinares
pancreticas en trminos de control de la expresin gnica, la organizacin del citoesqueleto y el
metabolismo energtico, la sntesis de protenas, el crecimiento y la apoptosis. Bloqueo no
selectiva de NOS conduce generalmente a una disminucin en el flujo sanguneo de pncreas,
aumento de peso pancretico, elevacin de las enzimas pancreticas y la degeneracin de las
clulas acinares de pncreas in vivo. Sin embargo, estos cambios pancreticos parecen ser slo
transitoria, lo que sugiere una adaptacin progresiva a la inhibicin de NOS. La administracin de
altas dosis de L-arginina provoca estrs oxidativo y nitrosativo en el pncreas y conduce a tejido
pancretico damage.It se demostr que los pacientes con AP han reducido los niveles de suero de
L-arginina y L-citrulina. Esto indica la importancia potencial de metabolismo de la arginina y el NO
en la patognesis de esta enfermedad. El papel del NO producido por constitutiva o inducible de la
NOS en modelos experimentales de AP es controvertida. Generalmente, NO generado por iNOS,
que durante el AP es inducido en la infiltracin de neutrfilos y macrfagos y tambin en las otras
clulas de tejido pancretico, tiene efectos perjudiciales. La forma inducible de la ciclooxigenasa,
produciendo monxido de carbono (CO) de una manera similar a la produccin de NO por iNOS,
tambin exacerba la severidad de la pancreatitis. Un efecto beneficioso de la iNOS en el curso de
la pancreatitis fue, sin embargo, se muestra en el modelo de AP causada por la infeccin por virus
coxsackie B4 y en un estudio de ratones knockout iNOS.
La accin protectora de NO en el tejido acinar pancretica se produce principalmente a nivel extraacinar, como se ve de la comparacin de los estudios in vitro e in vivo, incluye la mejora del flujo
sanguneo de pncreas y de inhibicin de la adhesin de leucocitos. En contraste con la accin
protectora de los bajos niveles de NO, exceso de NO provoca efectos perjudiciales por la
potenciacin de estrs oxidativo.
Los macrfagos y las molculas de adhesin en AP
Las molculas de adhesin son las protenas localizadas en la superficie celular que son necesarios
para la adhesin de leucocitos durante la inflamacin. La adhesin de leucocitos a las clulas
endoteliales conduce a la inflamacin y la extensin de la lesin celular.
El reclutamiento de leucocitos es un rasgo distintivo de la inflamacin y se caracteriza por una
secuencia de eventos que dan lugar a la extravasacin de leucocitos a travs de interacciones
leucocito-endotelial. Tras la activacin, los leucocitos rollo y se adhieren al endotelio a travs de
interacciones entre selectinas (E-selectina y P-selectina) o molculas de adhesin (ICAM-1 y
VCAM-1) con sus respectivos contra-ligandos. Esto es seguido por la emigracin de leucocitos al
sitio de la lesin bajo la influencia de agentes quimiotcticos. Se ha demostrado que los niveles y
las expresiones de ICAM-1, VCAM-1, P-selectina y E-selectina se upregulated y mejorados en AP.
Inmunoneutralizacin de molculas de adhesin se ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de
AP. La administracin de anticuerpo monoclonal contra ICAM-1 a ratas con pancreatitis grave

mejorado significativamente el flujo de sangre capilar aguda en el pncreas, reducida a la

rodadura de leucocitos, y se estabiliz la permeabilidad capilar. Por otra parte, el bloqueo de
VCAM-1 disminuy la adhesin de leucocitos y el reclutamiento en el pulmn, por lo tanto, la
reduccin de la lesin pulmonar severa en AP.
En el pncreas, ICAM-1, VCAM-1, E-selectina, y el ARNm de P-selectina y expresin de la protena
se upregulated durante inducida por cerulena AP. Se conocen ICAM-1 y VCAM-1 expresin para
vincular a la gravedad de la lesin de rganos en modelos animales de AP. ICAM-1, en particular,
juega un papel crucial en la adhesin de neutrfilos al endotelio. Se ha informado de que ambos
tratamientos profilcticos y teraputicos con CP-96345 redujeron significativamente ARNm y
protenas expresin de E-selectina y P-selectina, con la administracin profilctica de la
produccin de un efecto ms fuerte antagonista. Las selectinas se han identificado como
importantes marcadores de AP. El nivel de E-selectina se ha demostrado que se correlaciona bien
con el grado de disfuncin de rganos en pacientes de AP, mientras que el nivel de P-selectina es
significativamente mayor en el antagonista no survivors.The NK-1R CP-96345 es eficaz en la
reduccin de pncreas y expresin pulmonar de molculas de adhesin implicadas en AP. SP y NK1R juegan un papel importante en el AP, y el antagonista de NK-1R representa una herramienta
teraputica prometedora para el tratamiento de esta condicin, una condicin clnica incurable. La
regulacin diferencial de la expresin de molculas de adhesin en el pncreas y los pulmones en
AP se ha descrito.
Los macrfagos y apoptosis en AP
La apoptosis es un proceso altamente coordinado y se cree generalmente que estar mediada por
mecanismos intrnsecos activos, aunque los factores extrnsecos pueden contribuir. La apoptosis
es controlado genticamente y se define por la retraccin citoplasmtica y nuclear, marginacin
de la cromatina y la fragmentacin, y la ruptura de la clula en mltiples cuerpos esfricos que
retienen factores integrity.The membrana que contribuyen a la necrosis son en su mayora de
naturaleza extrnseca, como osmtica, trmica, txica , hipxico-isqumica, y daos traumticos.
Necrosis se caracteriza por prdida progresiva de la integridad de la membrana citoplasmtica, la
rpida afluencia de Na +, Ca2 +, y el agua, lo que resulta en la hinchazn citoplasmtica y nuclear
pyknosis.The ltima caracterstica lleva a la fragmentacin celular y la liberacin de lisosomas y los
contenidos granulares en el espacio extracelular circundante, con inflamacin posterior.
La necrosis es clnicamente ms importante con respecto a las clulas acinares pancreticas, ya
que estas clulas contienen una variedad de enzimas digestivas; por lo tanto, fugas de estas
enzimas puede conducir directamente a los daos de las clulas adyacentes y para la
autodigestin del pncreas. Ms importante, la fuga de contenido de la celda puede reclutar y
activar clulas inflamatorias, tales como macrfagos, inducindolos a secretar factores
inflamatorios excesivos en la sangre, causando daos de rganos distantes, o incluso que conduce
a SIRS, MODS.
Clnica, as como experimental AP se caracteriza por la muerte celular progresiva, los mecanismos
de los que siguen siendo poco conocidos. Necrosis clsicamente se ha considerado la principal

forma de muerte celular en AP, mientras que la apoptosis se propuso para mediar la atrofia en el
organ.However, examen bioqumico y morfolgico detallado de los modelos experimentales de AP
ha demostrado que PA severa (por ejemplo, la inducida por la ligadura del conducto pancretico
en la zarigeya, por la dieta de colina-deficiente y etionina-complementado en el ratn, y por
cerulena hiper-estimulacin en el ratn) se asocia principalmente con necrosis pero poco
apoptosis, mientras que PA leve (por ejemplo, la inducida por la ligadura del conducto pancretico
y por caerulein hiperestimulacin en la rata) se asocia principalmente con la muerte celular por
apoptosis y necrosis poco.
En cualquier respuesta inmune clulas normalmente son fagocitados por los macrfagos morir;
esta eliminacin de las clulas que mueren se asocia con la conmutacin anti-inflamatoria de
citoquinas. Recientes observaciones por Liang et al. han sugerido que existe una estrecha relacin
entre los modos de muerte celular acinar pancretica, la liberacin del contenido celular y la
reaccin inflamatoria de las clulas inflamatorias peritoneales.