CONFERENCIA INTERNACIONAL SOBRE LA ARMONIZACIN DE REQUISITOS

TCNICOS PARA EL REGISTRO DE PRODUCTOS FARMACUTICOS DE USO

HUMANO
Esta gua ha sido desarrollada por el grupo de trabajo experto apropiado de ICH y hasido
objeto de consulta por las partes reglamentarias, conforme el proceso ICH. En el
paso 4 del proceso de la redaccin final se recomienda para su adopcin a losorganismos
reguladores de la Unin Europea, Japn y Estados Unidos.
QA1
Historia del documento.
Primera
codificacin.

Q1

Q1A

Q1A (R)

Q1A(R)

Historia.

Fecha

Nueva
codificacin.
Noviembre
2005.

Aprobacin por el Comit Directivo bajo

el
paso 2 y liberacin para consulta
pblica.
Aprobacin por el Comit Directivo en
el paso 4 y la recomendacin para su
aprobacin a los tres organismos
reguladores de la ICH.

16 de
Septiembre de
1992

Q1

27 de Octubre
de 1993

Q1A

7 de Octubre
de 1999.

Q1A (R1)

8 de
Noviembre de
2000

Q1A (R1)

Q1 ha sido renombrado Q1A.

Aprobacin por el Comit Directivo de
la primera revisin bajo el paso 2 y
liberacin para consulta pblica.
Aprobacin por el Comit Directivo de
la primera revisin en el paso 4 y
recomendacin para la adopcin de los
tres organismos reguladores ICH.
Versin actual Paso 4.

Q1A (R2).

Aprobacin por el Comit Directivo de la segunda revisi

n directamente
en el paso 4 sin mayor consulta
pblica, para incluir las consecuencias de la adopcin
de Q1F (paquete de datos
de estabilidad para las
solicitudes de registro en zonas climticas III y IV)
y la recomendacin para la adopcin de los tres
organismos reguladores ICH.

2 de
Febrero
de 2003

Q1A
(R2).

NOTA PARA LA REVISIN DE Q1A (R)

PRUEBAS DE ESTABILIDAD DE SUSTANCIAS Y PRODUCTOS DE MEDICAMENTOS
NUEVOS

El propsito de esta nota es describir los cambios realizados en Q1A (R) que resultan de
la adopcin de ICH Q1F "Paquete de Datos de estabilidad para aplicaciones de
inscripcin en Zonas climticas III y IV". Estos cambios son:
1. La condicin de almacenamiento intermedio se ha cambiado de 30 C 2 C / 60%
HR 5% de humedad relativa a 30 C 2 C / 65% HR 5% de humedad relativa en las
siguientes secciones:

2.1.7.1 Sustancias frmaco - Condiciones de almacenamiento - Caso general

2.7.1 Medicamento - Condiciones de almacenamiento - Caso general
2.2.7.3 Los productos farmacuticos envasados en envases semi-permeables
3 Glosario - "pruebas Intermedio"

2. 30 C 2 C / 65% HR 5% de humedad relativa puede ser una condicin de

almacenamiento adecuado alternativa a largo plazo a 25 C 2 C / 60% HR 5% en
las siguientes secciones:

2.1.7.1 Sustancias de Medicamentos - Condiciones de almacenamiento - Caso

general
2.2.7.1 Producto Medicamentos - Condiciones de almacenamiento - Caso general

3. 30 C 2 C / 35% HR 5% de humedad relativa se ha aadido como una condicin

alternativa adecuada de almacenamiento a largo plazo a 25 C 2 C / 40% HR 5% y
el ejemplo correspondiente para la relacin de las tasas de prdida de agua se ha incluido
en la siguiente seccin:

2.2.7.3 Los productos farmacuticos envasados en envases semi-permeables

Interruptor medio de la corriente de la condicin de almacenamiento intermedio de 30 C

2 C / 60% HR 5% de humedad relativa a 30 C 2 C / 65% HR 5% de humedad
relativa puede ser apropiado siempre que las condiciones de almacenamiento respectivos
y la fecha del conmutador estn claramente documentados y se indiquen en la solicitud de
registro.
Se recomienda que las solicitudes de registro contengan datos de los estudios completos
en las condiciones de almacenamiento intermedio 30 C 2 C / 65% HR 5% de
humedad relativa, en su caso, por tres aos despus de la fecha de publicacin de esta
gua revisada en la respectiva regin tripartita ICH.
PRUEBAS DE ESTABILIDAD DE SUSTANCIAS Y PRODUCTOS DE MEDICAMENTOS
NUEVOS

ICH Gua tripartitita armonizada.

En primer lugar para su adopcin en el Paso 4 del proceso ICH el 27 de octubre de 1993.
Revisado en el Paso 2 del Proceso de ICH, el 7 de octubre de 1999 y para su adopcin en
el Paso 4 del proceso ICH, el 8 de noviembre de 2000.
Esta gua ha sido revisada por segunda vez y ha alcanzado la Etapa 4 del Proceso de
ICH en la reunin del Comit Directivo de la Conferencia el 6 de febrero de 2003.

Se recomienda para su aprobacin a los tres partidos reglamentarios a ICH

PRUEBAS DE ESTABILIDAD DE SUSTANCIAS Y PRODUCTOS DE MEDICAMENTOS
NUEVOS
1. INTRODUCCIN
1.1. Objetivos de la Gua
La siguiente gua es una versin revisada de la gua Q1A ICH y define el paquete de
datos de estabilidad para una nueva sustancia frmaco o medicamento que sea suficiente
para una solicitud de registro dentro de las tres regiones de la Unin Europea, Japn y
Estados Unidos. No busca necesariamente cubrir la prueba del registro o exportar a otras
zonas del mundo.
La gua pretende ejemplificar el paquete de datos de estabilidad de la base de nuevas
sustancias y productos farmacuticos, pero deja suficiente flexibilidad para abarcar la
variedad de situaciones prcticas que se pueden encontrar debido a las consideraciones y
caractersticas de los materiales cientficos especficos que se est evaluando. Enfoques
alternativos pueden utilizarse cuando existan razones justificables cientficamente.
1.2. mbito de aplicacin de la Gua
La gua se refiere a la informacin que se ha presentado en solicitudes de registro de
nuevas entidades moleculares y productos farmacuticos asociados. Esta gua no
pretende actualmente cubrir la informacin que deber presentarse para aplicaciones
abreviadas o abreviados, variaciones, aplicaciones de ensayos clnicos, etc.
Los detalles especficos de la toma de muestras y de pruebas para las formas de
dosificacin particulares en sus cierres de envases de propuestas no se tratan en esta
gua.
Mayor orientacin sobre nuevas formas de dosificacin y en productos biotecnolgicos /
biolgicos se puede encontrar en ICH directrices Q1c y Q5C, respectivamente.
1.3. Principios Generales
El propsito de la prueba de estabilidad es proporcionar la evidencia acerca de cmo la
calidad de una sustancia farmacutica o producto farmacutico vara con el tiempo bajo la
influencia de una variedad de factores ambientales tales como la temperatura, la
humedad y la luz, y para establecer un perodo de repeticin de la prueba para la
sustancia de frmaco o una vida til para el producto medicamentoso y las condiciones de
almacenamiento recomendadas.
La eleccin de las condiciones de ensayo definidas en esta gua se basa en un anlisis de
los efectos de las condiciones climticas en las tres regiones de la Unin Europea, Japn
y Estados Unidos. La temperatura cintica media en cualquier parte del mundo se puede
derivar de los datos climticos, y el mundo se puede dividir en cuatro zonas climticas, IIV. Esta gua se dirige a las zonas climticas I y II. El principio se ha establecido que la
informacin de la estabilidad generada en cualquiera de las tres regiones de la Unin
Europea, Japn y Estados Unidos sera mutuamente aceptable para las otras dos

regiones, siempre que la informacin sea consistente con esta gua y el etiquetado se
realice de acuerdo con requisitos nacionales / regionales.
2. Gua.
2.1. Sustancia farmacolgica.
2.1.1. General
Informacin sobre la estabilidad de la sustancia frmaco es una parte integral del enfoque
sistemtico para la evaluacin de la estabilidad.
2.1.2. Prueba de esfuerzo.
Las pruebas de esfuerzo de la sustancia farmacolgica pueden ayudar a identificar los
productos de degradacin probables, que pueden a su vez ayudar a establecer las vas
de degradacin y la estabilidad intrnseca de la molcula y validar el poder indicador de la
estabilidad de los procedimientos analticos utilizados. La naturaleza de la prueba de
esfuerzo depender de la sustancia individual de drogas y el tipo de producto frmaco
implicado.
Las pruebas de tensin es probable que sea llevado a cabo en un solo lote de la
sustancia farmacolgica. Se debe incluir el efecto de temperaturas (en incrementos de 10
C (por ejemplo, 50 C, 60 C, etc) sobre el que, para pruebas aceleradas), humedad
(por ejemplo, 75% RH o mayor) en su caso, la oxidacin, y fotlisis en la sustancia
farmacolgica. La prueba debe tambin evaluar la susceptibilidad de la sustancia
farmacolgica a la hidrlisis en una amplia gama de valores de pH cuando est en
solucin o suspensin. Pruebas de fotoestabilidad debe ser una parte integral de prueba
de esfuerzo. Las condiciones bsicas de las pruebas de fotoestabilidad se describen en
ICH Q1B.
Examinar productos de degradacin bajo condiciones de esfuerzo es til para establecer
vas de degradacin y de desarrollo y validacin de procedimientos analticos adecuados.
Sin embargo, puede no ser necesario examinar especficamente para ciertos productos
de degradacin si se ha demostrado que no se forman bajo las condiciones de
almacenamiento acelerado o largo plazo.
Los resultados de estos estudios sern parte integral de la informacin proporcionada a
las autoridades reguladoras.
2.1.3. Seleccin de lotes
Los datos de los estudios de estabilidad formales se han de presentar al menos tres lotes
principales de la sustancia farmacolgica. Los lotes deben ser fabricados a un mnimo de
escala piloto por la misma ruta sinttica como, y usando un mtodo de fabricacin y
procedimiento que simula el proceso final para ser utilizado para, lotes de produccin. La
calidad general de los lotes de sustancia farmacolgica colocados en los estudios de
estabilidad formales debe ser representativo de la calidad del material a ser hecho en una
escala de produccin.
Otros datos de apoyo pueden ser proporcionados.
2.1.4. Sistema de cierre del envase

Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en la sustancia farmacolgica

encapsulado en un sistema de cierre de envase que es el mismo que o simula el envase
propuesto para el almacenamiento y la distribucin.
2.1.5. Especificaciones
Especificacin, que es una lista de las pruebas, la referencia a los procedimientos
analticos y criterios de aceptacin propuestas, se aborda en el ICH Q6a y Q6B. Adems,
la especificacin de los productos de degradacin en una sustancia frmaco se discute en
Q3A.
Los estudios de estabilidad deben incluir pruebas de los atributos de la sustancia
farmacolgica que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que pueden
influir en la calidad, la seguridad y / o eficacia. La prueba debe cubrir, en su caso, la fsica,
qumica, biolgica, y los atributos microbiolgicos. Debe aplicarse un indicador de la
estabilidad validado por procedimientos analticos.
Si, y en qu medida la replicacin se debe realizar depender de los resultados de los
estudios de validacin.
2.1.6. Prueba de frecuencia
Para los estudios a largo plazo, la frecuencia de las pruebas debe ser suficiente para
establecer el perfil de estabilidad de la sustancia farmacolgica. Para las sustancias
medicamentosas con un perodo de reprueba propuesta de al menos 12 meses, la
frecuencia de las pruebas en las condiciones de almacenamiento a largo plazo debe ser
normalmente cada 3 meses durante el primer ao, cada 6 meses durante el segundo ao,
y anualmente a partir de entonces a travs de la propuesto perodo de repeticin de la
prueba.
En las condiciones de almacenamiento acelerado, se recomienda un mnimo de tres
puntos de tiempo, incluyendo los puntos de tiempo inicial y final (por ejemplo, 0, 3 y 6
meses), a partir de un estudio de 6 meses. Cuando exista una expectativa (basado en la
experiencia de desarrollo) que los resultados de los estudios acelerados probablemente
se aproximan a criterios de cambio significativo, aumento de las pruebas debe realizarse
ya sea mediante la adicin de muestras en el punto de tiempo final o mediante la inclusin
de un cuarto punto en el diseo del estudio de tiempo.
Cuando se prueba la condicin de almacenamiento intermedio es llamado como resultado
de un cambio significativo en la condicin de almacenamiento acelerado, un mnimo de
cuatro puntos de tiempo, incluyendo los puntos de tiempo inicial y final (por ejemplo, 0, 6,
9, 12 meses), a partir se recomienda un estudio de 12 meses.
2.1.7. Condiciones de almacenamiento
En general, una sustancia farmacolgica debe ser evaluado en condiciones de
almacenamiento (con tolerancias apropiadas) que ponen a prueba su estabilidad trmica
y, en su caso, su sensibilidad a la humedad. Las condiciones de almacenamiento y las
longitudes de los estudios elegidos deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento,
el transporte, y posterior uso.

Las pruebas a largo plazo deben cubrir un mnimo de 12 meses de duracin en al menos
tres lotes primarios en el momento de la presentacin y debe ser seguido por un perodo
de tiempo suficiente para cubrir el perodo de repeticin de la prueba propuesta. Los datos
adicionales acumulados durante el perodo de evaluacin de la solicitud de registro deben
presentarse a las autoridades si as lo solicita. Los datos de la condicin de
almacenamiento acelerado y, si procede, de la condicin de almacenamiento intermedio
se pueden utilizar para evaluar el efecto de excursiones a corto plazo fuera de las
condiciones de almacenamiento de etiqueta (tal como podra ocurrir durante el
transporte).
A largo plazo, se aceler, y, en su caso, las condiciones de almacenamiento intermedio
para las sustancias farmacuticas se detallan en las siguientes secciones. El caso general
se aplica si la sustancia farmacolgica no est cubierto especficamente por una seccin
posterior. Condiciones de almacenamiento alternativos se pueden usar si se justifica.
2.1.7.1. Caso general.
Estudio

A largo plazo.*

Condiciones de
almacenamiento.

Perodo
de
tiempo
mnimo que suministra la
informacin
en
la
presentacin
25C 2C/60% RH 5% 12 meses.
RH

30C 2C/65% RH 5%
RH

Intermedio.**
Acelerado.

30C 2C/65% RH 5%
RH
40C 2C/75% RH 5%
RH

6 meses.
6 meses.

* Corresponde al solicitante para decidir si los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan a 25
2 C / 60% HR 5% HR 30 C 2 C / 65% HR 5% de humedad relativa.
** Si 30 C 2 C / 65% HR 5% HR es la condicin a largo plazo, no hay una condicin
intermedia.

Si se llevan a cabo estudios a largo plazo a 25 C 2C/60% HR 5% HR y se

producen"cambios significativos" en cualquier momento durante las pruebas de 6
meses en las condiciones de almacenamiento acelerado, pruebas adicionales en la
condicin de almacenamiento intermedio deben ser llevadas a cabo y evaluados
segn criterios de cambio significativo. Pruebas en las condiciones de almacenamiento
intermedio
deberan incluir todas las
pruebas, a
menos
que justifique lo
contrario. La aplicacin
inicial debe incluir un mnimo de datos de
6 meses de un estudio de 12 meses en la condicin de almacenamiento intermedio.
"Cambios significativos" de una sustancia frmaco se definen como el incumplimiento
de su especificacin.

2.1.7.2. Sustancias farmacolgicas destinadas para el almacenamiento en el refriger

ador.
Estudios.
Condiciones de
Perodo de tiempo mnimo
almacenamiento.
cubierto por los datos de envo
A largo plazo.
12 meses.
5C 3C
Acelerado.

25C 2C/60% RH 5% 6 meses.

RH

Los datos de almacenamiento refrigerado deben ser evaluados de acuerdo a la seccin

de evaluacin de esta gua, excepto donde se indique explcitamente a continuacin.
Si se produce un cambio significativo de pruebas entre 3 y 6 meses en las condiciones de
almacenamiento acelerado, el perodo de repeticin de la prueba propuesta debe basarse
en los datos disponibles en tiempo real en las condiciones de almacenamiento a largo
plazo.
Si se produce un cambio significativo dentro de las pruebas de los primeros 3 meses en
las condiciones de almacenamiento acelerado, un anlisis se debe proporcionar a abordar
el efecto de excursiones a corto plazo fuera de la condicin de almacenamiento de
etiquetas, por ejemplo, durante el transporte o la manipulacin. Esta discusin se puede
apoyar, en su caso, mediante ms ensayos en un solo lote de la sustancia farmacolgica
por un perodo de menos de 3 meses, pero con pruebas ms frecuentes de lo habitual. Se
considera innecesario continuar para probar una sustancia farmacutica a travs de 6
meses, cuando se ha producido un cambio significativo en los primeros 3 meses.
2.1.7.3. Sustancias frmaco destinado para el almacenamiento en un congelador.
Estudio.
A largo plazo.

Condicin
almacenamiento.
20 C 5C

de

Perodo de tiempo mnimo

cubierto por los datos de envo
12 meses.

Para las sustancias de frmacos destinados para el almacenamiento en un congelador, el

perodo de repeticin de la prueba debe basarse en los datos en tiempo real obtenidos en
la condicin de almacenamiento a largo plazo. En ausencia de una condicin de
almacenamiento acelerado para sustancias farmacuticas destinadas a ser almacenado
en un congelador, la prueba en un solo lote a una temperatura elevada (por ejemplo, 5 C
3 C o 25 C 2 C) para una adecuado perodo de tiempo debe llevarse a cabo para
hacer frente a los efectos de excursiones a corto plazo fuera de la condicin de
almacenamiento etiqueta propuesta, por ejemplo, durante el transporte o la manipulacin.
2.1.7.4. Sustancias frmaco destinado para el almacenamiento por debajo de -20 C
Sustancias frmaco destinado para el almacenamiento por debajo de -20 C deben ser
tratados en una base de caso por caso.

2.1.8. Compromiso de estabilidad

Cuando los datos disponibles de estabilidad a largo plazo sobre los lotes principales no
cubren el periodo de repeticin de la prueba propuesta otorgado en el momento de su
aprobacin, se debe hacer un compromiso de continuar los estudios de estabilidad
posteriores a la aprobacin con el fin de establecer firmemente el perodo de reprueba.
Cuando la presentacin incluye los datos de estabilidad a largo plazo en tres lotes de
produccin que cubren el perodo de re-prueba propuesta, un compromiso posterior a la
aprobacin se considera innecesaria. De lo contrario, uno de los siguientes compromisos
debe hacerse:
1. Si la presentacin incluye datos de los estudios de estabilidad de al menos tres lotes de
produccin, se debe hacer un compromiso para continuar con estos estudios a travs del
periodo de repeticin de la prueba propuesta.
2. Si la presentacin incluye datos de los estudios de estabilidad en menos de tres lotes
de produccin, se debe hacer un compromiso de continuar estos estudios a travs del
periodo de repeticin de la prueba propuesta y colocar los lotes de produccin
adicionales, para un total de al menos tres, de largo estudios de estabilidad a largo plazo
a travs del periodo de repeticin de la prueba propuesta.
3. Si la presentacin no incluye los datos de estabilidad en los lotes de produccin, se
debe hacer un compromiso para colocar los tres primeros lotes de produccin en los
estudios de estabilidad a largo plazo a travs del periodo de repeticin de la prueba
propuesta.
El protocolo de estabilidad utilizada para estudios a largo plazo para el compromiso de
estabilidad debe ser el mismo que el de los lotes principales, a menos que de otra manera
cientficamente justificada.
2.1.9. Evaluacin
El propsito del estudio de estabilidad es establecer, sobre la base de pruebas de un
mnimo de tres lotes de la sustancia farmacolgica y evaluacin de la informacin sobre
estabilidad (incluyendo, en su caso, los resultados de la fsica, qumica, y las pruebas
microbiolgicas biolgicos), un re perodo aplicable a todos los futuros lotes de la
sustancia estupefaciente fabricado, en circunstancias similares de prueba. El grado de
variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza de que un futuro lote de
produccin se mantendr dentro de las especificaciones durante todo el perodo de re-test
asignado.
Los datos pueden mostrar tan poca degradacin y tan poca variabilidad que es evidente al
observar los datos que se conceder el perodo de re-test solicitado. Bajo estas
circunstancias, es normalmente innecesario para ir a travs del anlisis estadstico formal;
proporcionando una justificacin de la omisin debe ser suficiente.
Un enfoque para el anlisis de los datos en un atributo cuantitativo que se espera que
cambie con el tiempo es para determinar el momento en que el lmite de confianza
unilateral del 95% para la curva media se cruza con el criterio de aceptacin. Si el anlisis
muestra que la variabilidad lote a lote es pequeo, es ventajoso combinar los datos en

una estimacin global. Esto se puede hacer por primera pruebas estadsticas adecuado
se aplican (por ejemplo, los valores de p para el nivel de significacin de rechazo de ms
de 0,25) a las pendientes de las lneas de regresin e intercepciones de tiempo cero para
los lotes individuales. Si no es apropiado combinar los datos de varios lotes, el periodo de
repeticin de la prueba global debe basarse en el tiempo mnimo de un lote se puede
esperar que permanecer dentro de la aceptacin.