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Cruz Surez
asocian con la obesidad. No debe olvidarse registrar los antecedentes familiares de obesidad, que en ocasiones permite
descartar obesidad de predominio gentico.
Complicaciones
La obesidad se asocia frecuentemente a otras enfermedades, pero no con igual importancia en todos los casos, ni
condicionando las mismas limitaciones, ni con igual mortalidad. Las alteraciones cardiovasculares son las relacionadas ms
directamente con la mortalidad del paciente obeso, aunque el riesgo relativo de mortalidad cardiovascular asociado a un
mayor ndice de Masa Corporal (IMC) disminuye con la edad.
El sndrome metablico rene un conjunto de factores de riesgo cardiovascular como son la hipertensin, alteraciones del
metabolismo hidrocarbonato y dislipemia, que condicionan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular que la suma de
ellos aisladamente. En su etiopatogenia es importante el aumento de la resistencia insulnica, paso previo al desarrollo de
una diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Adems, la resistencia insulnica se asocia frecuentemente a esteatosis heptica no
alcohlica, sndrome de ovarios poliqusticos, ciertos tipos de cncer y sndrome de apnea del sueo.
La obesidad de distribucin abdominal es la que ms frecuentemente se asocia a sndrome metablico y riesgo
cardiovascular. Este riesgo se determina mediante el permetro abdominal, que no debe ser superior a 88 cm en la mujer y
102cm. en el hombre.
Otras complicaciones son:
- Alteraciones respiratorias y sndrome de apnea obstructiva del sueo.
- Alteraciones gonadales femeninas y masculinas (infertilidad).
- Alteraciones del crecimiento y desarrollo.
- Alteraciones de la secrecin adrenal (pseudocushing)
- Alteraciones tiroideas (hipotiroidismo)
- Alteraciones artromilgicas.
- Alteraciones digestivas (litiasis biliar, reflujo gastroesofgico, esteatohepatitis)
- Alteraciones nefrolgicas (microalbuminuria)
- Relacin de la obesidad con neoplasias (mama, tero, ovario, prstata colon).
- Alteraciones del sistema venoso perifrico (Varices e insuficiencia venosa crnica)
- Alteraciones dermatolgicas (intertrigo, acantosis)
- Alteraciones de la calidad de vida.
Tratamiento
La obesidad se considera una enfermedad crnica e incurable, por lo que los mtodos utilizados para perder peso, y
especialmente para mantener el peso perdido, deben acompaar al paciente obeso durante toda su vida. El tratamiento de
la obesidad es, por tanto, largo y difcil, el objetivo es perder peso, pero cunto, cundo y cmo depender de un diseo
individualizado, integrando parmetros higinicos, dietticos, psicolgicos, farmacolgicos, y en la obesidad grave,
quirrgicos. Un equipo multidisciplinar es el indicado para la intervencin en el tratamiento de estos enfermos, compuesto
por endocrinlogo, nutricionista, psicoterapeuta y cirujano experto, si se prevee la necesidad de realizar ciruga baritrica.
Una vez realizada la correcta historia diettica y propuesto un plan nutricional para perder peso, este implica un cambio de
vida para el paciente, muy costoso en la mayora de los casos.
Aunque el objetivo del paciente es perder peso rpidamente es preferible que la prdida sea lenta, marcndose objetivos
realizables a corto plazo que animen al paciente a continuar con el tratamiento. El paciente deber realizar un cambio en el
estilo de vida a travs de evaluaciones sucesivas, seguimiento nutricional, apoyo emocional, educacin y asesoramiento
con la finalidad de mejorar su estado de salud y su calidad de vida.
Tratamiento de terapia ocupacional
La salud est directamente relacionada con el estilo de vida de la persona. Los patrones diarios de las actividades elegidas
por los individuos proporcionan un estilo de vida equilibrado o desequilibrado. La obesidad y sus enfermedades
relacionadas (diabetes, hipertensin, enfermedades cardiovasculares, problemas articulares, etc) consumirn la mayor
parte de los recursos de salud en un futuro prximo. Muchos de stos problemas se atribuyen a estilo de vida moderno y a
las opciones de actividad. Los factores sociales y ambientales como la exposicin excesiva de comida basura, la falta
actividades al aire libre, el mayor tamao de las porciones de alimentos, y los hbitos cada vez ms frecuentes de las
actividades sedentarias, incluyendo ver la televisin, jugar a videojuegos sentados y el uso del ordenador, han contribuido al
aumento asombroso del sobrepeso y la obesidad en la infancia.
Para hacer frente al reto de vida saludable en el futuro, ser necesaria una comprensin de cmo y por qu las personas
eligen ciertas actividades y la forma de participar, de modo que estn equilibradas y favorezcan la salud, este es el rea de
especialidad de la terapia ocupacional.
La obesidad afecta al funcionamiento diario, el efecto es que las personas obesas, en muchas ocasiones, no pueden
realizar actividades que tienen valor para sus vidas, tales como el cuidado de s mismo, actividades de ocio o de trabajo. Al
enfermo obeso no se le suele preguntar sobre cmo su peso afecta a su funcionamiento diario, a su equilibrio mental o sus
relaciones con los dems. El resultado es que se encuentra solo cuando se enfrenta con situaciones problemticas en el
momento de realizar diferentes actividades bsicas de la vida como son el aseo personal, vestido, etc.
La filosofa de la terapia ocupacional se basa en el concepto de que la ocupacin y la actividad son esenciales para una
existencia saludable. La ocupacin incluye todas las cosas que la gente hace o en las que participa.
Carecer o tener un acceso limitado a las ocupaciones afecta a la salud fsica y psicolgica.
El papel de la terapia ocupacional es modificar las actividades diarias de una persona, los patrones y roles para aumentar
los niveles de actividad, ayudar a perder peso y mejorar la calidad de vida.
Terapia gnica: los cidos nucleicos como frmacos. Mecanismos de accin y vas de entrega a la clula
INTRODUCCIN
El impacto de la biologa molecular sobre la medicina modific inicialmente la forma de comprender la enfermedad, para
luego involucrarse en su diagnstico. Al da de hoy, se posiciona como una de las herramientas ms importantes para el
tratamiento de distintas patologas y promete modificar sustancialmente la prctica mdica durante el presente siglo, 1 tanto
por la disponibilidad de frmacos obtenidos por biotecnologa, como por el desarrollo de la terapia gnica (TG).
El propsito de este artculo es compartir algunos de los ambiciosos objetivos de la TG, as como comentar cules son las
molculas teraputicas que se introducen en la clula y las distintas formas de entrega del material gentico utilizadas para
cumplir su objetivo.
TERAPIA GNICA
La TG se basa en la introduccin de nuevo material gentico dentro de una clula para conseguir un beneficioteraputico. 2,3
Cuando la base molecular de la enfermedad a tratar consiste, por ejemplo, en la ausencia de un producto determinado
debido a un gen nativo defectuoso (Factor IX, en la hemofilia B; distrofina, en la distrofia de Duchenne, etc.), se podra
introducir directamente una copia adicional del gen normal para restablecer la funcin. Esto se conoce
como suplementacin gnica y es la estrategia que la mayora de los mdicos generalistas considera como sinnimo de
TG. Pero la TG involucra tambin otras estrategias.
Ante una situacin opuesta a la del ejemplo previo, cuando la expresin de un gen favorece el desarrollo de una
enfermedad, sea ste un gen nativo (oncogenes para el desarrollo de cncer) o material gentico viral (multiplicacin y
desarrollo de la infeccin), se pueden introducir oligonucletidos antisentido o ribozimas, para evitar la expresin del gen en
cuestin. Esto se conoce como supresin gnica.
Por otra parte, muchas veces la presencia de unas pocas protenas mutantes puede interferir con la funcin de muchas
protenas normales. Esto se denomina efecto negativo dominante. Basndose en este hecho, otra estrategia de TG consiste
en introducir en la clula secuencias que codifiquen protenas mutantes para que interfieran, por ejemplo, con las protenas
necesarias para el correcto armado de un virus y as actuar frente a infecciones.
Otro ejemplo de TG consiste en introducir un "gen suicida" de manera especfica en clulas neoplsicas o infectadas con un
patgeno peligroso, para que slo estas clulas blanco sean destruidas, no vindose afectadas las clulas sanas
circundantes.
Vemos as, como la TG no consiste nicamente en la introduccin de una copia sana de un gen, sino que existen muchas
otras estrategias muy originales, algunas de las cuales iremos comentando a medida que analicemos qu material gentico
se introduce en la clula blanco y con qu propsito.
Conceptualmente, la TG puede realizarse en la lnea germinal o en clulas somticas.
TG de lnea germinal
Si se alteran genticamente las clulas de la lnea germinal, todas las clulas del organismo presentarn la modificacin y
todo cambio introducido pasar a la descendencia,2 con lo que surgiran evidentes planteos ticos sobre la alteracin de la
herencia humana.
En el presente artculo slo se discutir la TG de clulas somticas.
TG de clulas somticas
En ella, se altera genticamente un solo rgano o tejido del individuo, sin afectar sus clulas germinales y, por lo tanto, no
existen efectos sobre la descendencia.
A su vez, se puede realizar ex-vivo (se obtienen clulas del paciente, se transfiere el material gentico deseado mediante
un vector adecuado, se seleccionan y se reimplantan en el paciente) o in-vivo (se administra el material gentico teraputico
directamente al paciente).
Habiendo expuesto los objetivos y tipos de TG, debemos enfocarnos en dos aspectos bsicos para entender su alcance:
qu material teraputico se utiliza y cmo se lo introduce en la clula.
Qu material teraputico se introduce en la clula?
Para realizar TG se pueden introducir en la clula blanco diferentes estructuras constituidas por cido desoxirribonucleico
(ADN) (como plsmidos, aptmeros y oligonucletidos) o cido ribonucleico (ARN) (como ribozimas, ARN de interferencia,
aptmeros y oligonucletidos, entre otras).
Plsmidos
Los plsmidos son estructuras de ADN de cadena doble que existen en procariotas (bacterias) y en algunos eucariotas
(levaduras). Naturalmente, los genes presentes en el plsmido le confieren a las bacterias portadoras ciertas cualidades,
como la resistencia antibitica.
En el contexto de la TG, los plsmidos se pueden utilizar como herramientas que lleven incorporados un promotor y el gen
productor de la protena deseada. Se los puede considerar como profrmacos, ya que, una vez internalizados en la clula
del paciente, su secuencia se transcribe y luego traduce a la protena que cumple la funcin teraputica.7
Los plsmidos son relativamente fciles de purificar y manipular. Los mayores inconvenientes se relacionan con su rpida
degradacin y su expresin temporaria.
Inicialmente se los utiliz solo para tratar enfermedades monognicas, como la inmunodeficiencia combinada grave debida
al dficit de adenosina deaminasa, pero actualmente su uso incluye patologas de etiologa ms compleja, como
Parkinson, Alzheimer y cncer, entre otras.
Los plsmidos tambin se emplean actualmente como vacunas de ADN que confieren una inmunizacin gentica. 15
Aptmeros
Los aptmeros son cidos nucleicos que no existen naturalmente. Para su creacin, primero se sintetizan diferentes
cadenas de oligonucletidos en forma aleatoria, las cuales luego se incuban con las molculas blanco de inters, hasta
encontrar las que -de acuerdo a su estructura tridimensional- presentan mayor avidez de unin. Finalmente, se amplifican
los oligonucletidos que presentan la mayor afinidad.
As, los aptmeros pueden interactuar directamente con las protenas involucradas en el desarrollo de una enfermedad o
con sus factores de transcripcin. Su comportamiento es similar al de los anticuerpos, pero los aptmeros seran muy
especficos y menos inmunognicos. Su mayor limitacin estara dada por su corta semivida.
A modo de ejemplo, se han ensayado aptmeros contra priones y contra infecciones como hepatitis C,HIV, y hepatitis
B, entre otras.
El organismo estadounidense de control de frmacos (United States Food and Drug Administration, FDA) aprob el primer
aptmero de uso teraputico. Se trata de un frmaco antiangiognico para el tratamiento de la degeneracin macular
neovascular asociada a la edad. Se llama Pegaptanib y acta por unin al factor de crecimiento del endotelio vascular, cuya
actividad inhibe.
Oligonucletidos
Son cidos nucleicos pequeos de cadena simple que, tras su internalizacin, pueden impedir la expresin de una protena
especfica involucrada en el desarrollo de una enfermedad.
Pueden actuar unindose directamente al gen, formando una estructura de triplex con la doble cadena de ADN e impidiendo
su transcripcin. Tambin pueden usarse como oligonucletidos antisentido, en donde se unirn al ARN mensajero
(ARNm), para formar un duplex e impedir su traduccin.
Una limitacin importante para el uso clnico de los oligonucletidos es su dificultad para llegar al citoplasma o al ncleo de
la clula blanco con su actividad funcional intacta. Actualmente, los oligonucletidos de tercera generacin son ms
resistentes a las nucleasas.
Los oligonucletidos se han ensayado para el tratamiento de patologas como el cncer, la atrofia muscular espinal e
infecciones por citomegalovirus (CMV),3 hepatitis Cy papilomavirus, entre otras.
Un oligonucletido antisentido (Fomivirsen) fue aprobado por la FDA para tratar la retinitis causada por CMV en pacientes
inmunocomprometidos con lo cual se ha convertido en el primer frmaco basado en cidos nucleicos.
Ribozimas
Son molculas de ARN que, gracias a su estructura terciaria, presentan actividad enzimtica: cortan y pegan ARN en sitios
especficos. Existen ribozimas naturales que han sido descriptas en virus, procariotas y eucariotas. En el laboratorio, se
pueden generar ribozimas sintticas, con la capacidad de dirigir el corte hacia una secuencia especfica de blanco.
Presentan la ventaja de ser especficas y poco inmunognicas, pero las principales dificultades para su uso teraputico son
su baja estabilidad y lo dificultoso de colocalizar la ribozima con la secuencia contra la cual est dirigida.
Estas molculas han sido ensayadas en diferentes rganos, como msculo y cerebro y en el tratamiento de diversas
patologas, como hepatitis C y B, e infecciones por CMV.
Normalmente, el transcripto primario (ARN con intrones y exones) sufre modificaciones postranscripcionales para
convertirse en un ARNm maduro. La eliminacin de los intrones se produce durante el corte y empalme (splicing). Este
proceso celular se lleva a cabo por estructuras de ARN denominadas espliceosomas.
Teniendo esto en cuenta, las ribozimas no solo pueden eliminar los ARNm involucrados en una patologa, sino que tambin
pueden reparar el ARNm del gen mutado, a travs del trans-splicing del ARN mediado por espliceosoma (SMaRT,
por Spliceosome-Mediated RNA Trans-splicing).
Esta prometedora estrategia ha sido ensayada, entre otras, en patologas como fibrosis qustica,hemofilia A y enfermedades
neurodegenerativas.
ARN de interferencia
La interferencia del ARN es un fenmeno natural que lleva a silenciar la expresin de un determinado gen, por un
mecanismo postranscripcional.
En lneas generales, cuando una clula incorpora, por infeccin viral o por transferencia, molculas de ARN de cadena
doble, stas son cortadas por una enzima en fragmentos ms pequeos (21-23 nucletidos) llamados ARN pequeos de
interferencia (siRNA, por small interfering RNA). Estos se acoplan al complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC,
por RNA-induced silencing complex), donde una de las hebras se degrada y la otra (hebra antisentido) identifica al ARNm
complementario que se desea anular. Finalmente, se cortar el ARNm blanco y se evitar la expresin del gen
involucrado en la patologa.
Las clulas de mamfero se pueden transfectar con vectores que expresen siRNA o se pueden inyectar con siRNA
sintticos, obtenindose resultados similares.
Cabe destacar que el efecto "silenciador" de genes es temporalmente limitado y que los siARN pueden ser degradados por
ribonucleasas endgenas en su camino a la clula. En el laboratorio, se pueden modificar qumicamente para incrementar
su estabilidad.
Actualmente, se ensaya su uso teraputico contra patologa oncolgica y contra infecciones como la del VIH.
CONCLUSIN
El campo de la salud es definitivamente uno de los ms beneficiados con el desarrollo de la biologa molecular. En
particular, la TG se muestra como una de las opciones teraputicas que puede revolucionar la forma tradicional de tratar
muchas enfermedades en el presente siglo.
La actividad clnica cotidiana hace que el mdico generalista deba actualizar permanentemente sus conocimientos sobre los
frmacos clsicos y sus vas convencionales de administracin, pero este nuevo panorama obligar tambin a familiarizarse
con los nuevos "frmacos de cidos nucleicos", como plsmidos, aptmeros, ribozimas y ARN de interferencia, as como
con las novedosas vas de administracin de estos frmacos, que ofrecen nuevas opciones teraputicas para el tratamiento
de muchas patologas
http://www.scielo.org.ar/scielo.php?pid=S0325-00752011000300009&script=sci_arttext
http://www.terapia-ocupacional.com/articulos.shtml