Pharmacie

galnique et biopharmacie


Les comprims : bases de formulation, ralisation, contrles et valuation de la
biodisponibilit.

Les comprims sont surtout utiliss pour la voie orale mais pas seulement, plus de 2
mdicaments sur 3 est administre par voie orale car la plus commode quil y ait. Si on
considre la forme comprime cest plus de 30% des formes rfrences (dictionnaire VIDAL
des spcialits pharmaceutiques) et reprsente 50% des prescriptions.
Les avantages sont quils sont faciles administrer (avec un verre deau ou directement sans
verres deau), cest une forme galnique qui permet dadministrer une dose prcise (par
rapport une cuillre). Cest galement un milieu sec condens et donc on a une forme
galnique favorable la stabilit contrairement aux liquides, par contre le comprim nest pas
toujours totalement sec sinon pas de comprims possibles (leau est surtout lies aux
excipients). Cest une forme intressante pour les principes actifs peu solubles dans leau et
aussi pour ceux qui ont des saveurs amers ou dsagrables (masquage de gout ais). Enfin il y
a une modification de la biodisponibilit possible (modification de la vitesse daction du
mdicament). Pour finir la forme comprim permet une production grande cadence
(100000 comprims horaires).
Cette forme a aussi des inconvnients, ce sont tout dabord ceux de la voie dadministration,
savoir quil y a toujours un dlai de mise a disposition pour lorganisme (dissolution puis
absorption) pour voir apparatre leffet thrapeutique, il y a aussi de nombreuses sources de
dgradations le long du tractus gastro-intestinal avec des enzymes ou des substances
chimiques et des variations de pH. Cest une forme concentre et donc peut entrainer des
irritation du tractus par libration concentre de principe actif. De plus il y a des comprims
avec des principes actifs liquides (avec des huiles essentielles par exemples sur des excipients
permettant la compression). De plus ladministration aux nourrissons, avec les glules est
interdite administres aux enfants de moins de 6ans. Enfin la mise au point est dlicate et
souvent longue. La transposition dchelle est un autre problme, lorsquon met au point une
formulation lchelle de laboratoire et quon passe la fabrication lchelle industrielle, la
formulation peut ne plus tre optimale pour la production, etc.

Dfinition - classification :
Monographie comprims (tablet en anglais)
(Pharmacope Europenne 6ime dition, janvier 2011 7ime dition)
Les comprims sont des prparations solides contenant une unit de prise dune ou plusieurs
substances actives. Ils sont obtenus en agglomrant par compression un volume constant de
particule OU par un autre procd de fabrication appropri tel que lextrusion, le moulage ou
la cryodessiccation (lyophilisation).
Les comprims sont destins la voie orale (gnralement). Certains sont avals ou croqus,
dautres sont dissous ou dsagrgs dans de leau avant administration, certains, enfin,
doivent sjourner dans la bouche pour y librer la substance active. La pharmacope dfinie 5
types de comprims classification (structure les ides mais toujours des cas particuliers) :
- Comprims non enrobs.
- Comprims enrobs.
- Comprims effervescents (non enrobs en gnral).
- Comprims solubles (souvent les effervescent sont solubles mais pas tous).
- Comprims dispersifs.
- Comprims oro-dispersifs (que lon prend en bouche et qui se dissolvent dedans).
- Comprims gastro-rsistant (souvent enrobs).
- Comprims libration modifie.

-
-

Comprims utiliser dans la cavit buccale (pour les aphtes)

Les lyophilisats oraux.

Cas particulier des lyophilisats oraux : ils ne sont pas obtenus par compression physique.

Leau existe sous 3 tats et ceux-ci dpendent essentiellement de la pression et de la
temprature (diagramme de phases de leau selon P et T). On va partir dun systme liquide
(principe actif + excipients) vers un systme solide par conglation (la qualit de celle ci va
interfrer sur la qualit du mdicament, une conglation lente va tre dfavorable avec la
stabilit). Puis ce systme solide va tre subir une chute de pression considrable tout en
chauffant (trs progressive) pour produire la sublimation. Le dispositif de sublimation est un
vaporateur ou une chambre de sublimation. Le liquide pourra tre congel par passage dun
liquide cryognique sous les tagres de mme que dans le serpentin pour piger la vapeur
deau, puis il y a aussi des rsistances chauffantes sous les tagres pour la sublimation.
Transfert de matire (vapeur) si : Te>Tc et si Pe > Pc

Lyophilisation = cryodessiccation = dshydratation par le froid :

(Liquidesolidevapeursolide).

Les avantages sur le plan physico-chimique sont que la technique ne chauffe pas trop le
principe actif et est donc optimale pour les PA fragiles (sensibles lhumidits, thermolabiles,
origine vgtale, biologiques, enzymes, ) et pour les PA instables en solution. Sur le plan de
la biodisponibilit et celui du confort des malades il y a possibilit de mise en solution rapide
par dissolution instantane (ou mise en suspension par dispersion rapide), prise de la forme
sans eau avec dsagrgation rapide sous la langue (irrigu par de nombreux vaisseaux
sanguin et peu de membranes et pas de passage par le foie). Il y a passage plus rapide dans la
circulation sanguine et plus grande quantit (pour un mme effet : possibilit de dose
rduite). Rduction des mtabolites avec rductions des effets secondaires (pas deffet de
premiers passages hpatiques). Sur le plan de la formulation galnique, il y a une simplicit
apparente, principe actif en solution ou suspension avec de leau dminralise, plus des
agents stabilisants de suspension (pour pas de sdimentation), structurants et
lyoprotecteur .
Ex : Mannitol, Dextran, gomme xanthane, gomme arabiques, lactose, PVP
(polyvinnolpyrrolidone).
Limites et contraintes des lyophilisats : cest une technologie trs couteuse (conglation,
chauffage, sources de vide, ) et qui nest maitrise que par quelques socits (3). Ces
socits sont LYOCS (laboratoire Lafon devenu Cephalon), ZYDIS (RP Scherer cardinal
health catalant), Quicklets (Janssen). Il faut faire attention la tendance lhygroscopie qui
pourrait faire perdre leurs textures aux lyophilisats, il faudra donc choisir le type de
conditionnement pour viter ce phnomne. Dans les blisters de conditionnement le PVC est
remplac par du PVDC (chlorure de polyvynilidme) et on peut aussi jouer sur lpaisseur de
la feuille daluminium a percer pour extraire le comprim, cependant la structure est poreuse
et fragile du comprim lyophilis, il faut donc optimiser la formulation.
Cette technologie a des applications historiques, avec linvention des franais Arsne
dArsonvel et de F. Bordas en 1906 Paris, les amricains lont utilis pour la conservation du
plasma sanguin pour larme aprs la 2ime guerre mondiale. Puis dveloppe pour la
stabilisation des antibiotiques (notamment les pnicillines). Administration sublinguale ou
dissolution en bouche (comprim oro-dispersifs).

Quelques exemples :
Spasfon-Lyoc (Lafon) : phloroglucinol
Proxa-Lyoc (Lafon) : piroxicam
Sermion (R.P. Rorer) : nicergoline
Vogalne (Schwartz) : mtopimazine
Temesta (Wyeth): lorazepam
Zelapar (Elan): selegiline
Feldene (Pfizer): piroxicam
Imodium (contre les diarrhs) (laboratoire Janssen): loperamide
Innovace (Merck): enalapril


Autres voies que la voie orale, ds quil faut rapidement mettre un principe actif en solution
avant administration (voie intraveineuse) prparations pour usages parentaux (I.V., ) et
contenant un principe actif instable en solution pendant le stockage.

Comprims NON destins la voie orale : il existait des comprims usage vtrinaire pour
implantation (retir pour les humain), dautres utilis pour la prparation de liquides

mdicamenteux (Prubore) et notamment pour des fumigations (eau bouillante plus

comprim), des comprims destins la voie vaginale (Colposeptine) et contienne
gnralement du lactose comme excipient car bactries lactiques dans le vagin pour abaisser
le pH et ainsi vite le dveloppement de certains microorganismes et contiennent aussi une
petite dose de produits effervescents pour mousser finement et ainsi tapisser les parois
vaginales. Il existe aussi des comprims/inserts ophtalmiques (Mydriasert) et enfin des
comprims pour la dcontamination des eaux de boisson (Hydroclonazone (chloramine),
Aquatabs (DCCNa)).

Autres comprims : comprim vise vtrinaire (bolus), des comprims ractifs (LABM)
comme pour des tests urinaires, sanguin, etc. Il existe aussi des comprims dazoture de
sodium et nitrate de potassium (automobile), qui sont des comprims dexplosifs (dtonants)
utiliss notamment pour les airbags.

3. Formulation galnique Excipients

Dans la trs grande majorit des cas il faut rajouter au PA un excipient qui va donner du
volume. Certains des excipients vont permettre de compenser les mauvaises proprits des
PA (mauvaises compressions, etc.).

Diluants (occupe en gnral 10 90% de la formule en poids sec)
Le premier est le lactose, trs utilis pour ses bonnes proprits physico-chimiques. Cest le
monohydrate le plus utilis car il se comprime le mieux, on lappelle aussi le sucre de lait .
Cest une poudre cristalline blanche lgrement sucre et qui la proprit dtre soluble
dans leau cependant relativement lentement (20g/100mL deau 20C). Il est peu
hygroscopique contrairement au sucre. Pour tre utilis il faut la transformer en une
granulation intermdiaire mais existe sous formulation directement utilisable
commercialise. Cest un sucre rducteur donc il peut produire la raction de Maillard avec
des amines primaires (-OH et NH2), donc incompatible avec des acides amins, aminophylline
et amphtamines. EEN = excipient effets notoires (si prise journalire >5g il y a des
inconforts digestifs, et notamment chez personnes ges et chez les personnes qui nont pas
de lactase).
Le second est le saccharose qui est une poudre cristalline blanche et trs soluble dans leau et
rapidement (200g/100mL deau 20C), il est non rducteur (mais peu le devenir en se
transformant en fructose et glucose dans des milieux acide chaud). Il est hygroscopique
donc il faut faire attention au stockage et il a un pouvoir sucrant (produit de rfrence avec un
pouvoir sucrant de 1, et permet le classement des pouvoirs sucrant des autres produits).
Lamidon constitu damylose et damylopectine, trs souvent extrait du mas. Poudre fine qui
crisse sous les doigts. Il est pratiquement insoluble dans leau sauf en chauffant (emploi
damidon), la compatibilit pour des comprims est mdiocre pour lamidon brut donc
transformation.
La cellulose (C6H1206)n = (Glucose)n, (n environ gal 500). Elle ne se comprime pas trs bien
et ncessite une tape de granulation. Elle est pratiquement insoluble dans leau, elle est trs
stable et est lgrement hygroscopique (mais beaucoup moins que le saccharose), seuls des
oxydants puissants peuvent dgrader la cellulose et donc peu dincompatibilits connues.
Le calcium-hydrogno-phosphate dihydrat (CaHPO4, 2H2O), cest une poudre blanche
cristalline insoluble dans leau avec des incompatibilits (notamment les ttracyclines et les
indomthacines (et P.A. sensibles pH > 7,3) : aspirine, aspartame, ampicilline, cphalexine,
rythromycine. Il est non hygroscopique.

Autres diluants : matires plastiques, lipides, etc. formes de librations modifies.

LES LIANTS

 utiliser en milieux liquide

Ils sont souvent utiliss dans des tapes de granulation humide. Lexcipient nest pas souvent
assez dense pour assurer des comprims de qualit, car la fabrication passe toujours par
lcoulement de la poudre dans la chambre de compression trs vite et trs grand dbit
(1/10ime de seconde la compression), on y ajoute donc un liant. La compression est un
phnomne de soudure froid mais certains composs ne peuvent pas se compresser comme
le talc et ncessite une agglomration pour permettre cette soudure froid avec formation de
nouvelles structures dues au poinon. Le liant sert a agglomrer lexcipient et le PA en fixant
ce mlange de poudre, car le liant est souvent un systme aqueux et donc on peut granuler le
mlange et avoir une formulation plus poreuse et ainsi la compresser.
Les liants dorigine naturelle (gomme arabique (polysaccharide issus dacacia africain),
glatine, amidon). Le problme de ces liants est un problme de reproductibilit des
caractristiques (problmes dhomognit selon les lots) et notamment avec la viscosit
(exemple : diffrences des lots de gommes arabiques selon la priode de rcolte). La glatine
ne se dilue pas dans leau froide donc selon la temprature de fusion de la glatine et selon les
caractristiques dagitation, les caractristiques de la glatine vont changer, donc importance
des modes opratoires.

Les liants semi-synthtiques ont lavantage davoir des caractristiques reproductibles.
La CMC sodique (carbo mthyl cellulose sodique = Carmellose sodique) est le sel sodique
dune cellulose partiellement o-carboxymthyle ; la concentration ncessaire en solution est
de 2 10% en eau et occupe en gnral 1 5% de la formule en poids sec.
Lhypromellose (hydroxyPropylmthylcellulose = HPMC) est une cellulose partiellement O-
mthyle et O-(2-hydroxypropyle) ; la concentration ncessaire en solution est de 5 10%
en eau et occupe en gnral 1 5% de la formule en poids sec.

La polyvinylpyrrolidone (PVP = Povidone, Pharmacope europenne) et est une molcule
entirement synthtique. Les PVP sont classs sellons leurs valeurs en viscosit (K30, K40,
etc). La concentration ncessaire en solution est de 5 10% en eau ou en alcool et occupe en
gnral 2 5% de la formule en poids sec. Lorsquon met au point des formules avec un
excipient liant, il peut avoir des incidents sur la libration du principe actif dans lorganisme,
donc le liant utiliser est trs important. La structure de la PVP des proprits de
complexation utilis en solution et permet de solubiliser des composs tels que liode (trs
peu soluble dans leau).

utiliser sec .
Les liants sec sont des excipients qui densifient de poudre mais qui donne de la cohsion
au moment de la compression. Les PEG (polyoxythylneglycol) de haut poids molculaires
(solides) : H-(OCH2-CH2)n-OH (macrogols).
Les PEG 4000, 6000, 8000 sont des solides blancs ayant laspect de la cire ou de la paraffine et
sont entirement solubles dans leau. Ils sont pratiquement insolubles dans lalcool et les
huiles vgtales. Au moment de la compression il y a un chauffement de la poudre et donc va
faire fondre le liant sec et va lier/fixer les particules lors du refroidissement (prise en
masse). Ce sont des excipients Macrogols : ubiquitaires en pharmacie galnique (comprims,
formes liquides (solvant et co-solvant, permet de solubiliser beaucoup plus de solubilisation
que juste avec liquide plus PA), les pommades (lavables vu que soluble dans leau),
suppositoires (ne fondent pas mais se dissoudent dans le rectum), etc. Ils sont pratiques, non
toxiques, non irritants mais sont sources de beaucoup dincompatibilits : acides organiques
avec des phnomnes destrification ou dtherification des hydroxyls terminaux (phnols,
acides organiques, barbituriques), lorigines de phnomne doxydations (trace doxyde
dthylne,<1ppm), des interactions avec certains colorants, il y a aussi des baisses dactivit
antibiotiques tels que la pnicilline et bacitracine, baisse des proprits antimicrobiennes des
parabens par complexation, changement dtat (ramollissement, liqufaction) avec les

phnols, acides tanniques, acide salicylique, prcipitation avec le sorbitol, ramollissement voir
dissolution de matires plastiques telles que le PE, PVC, ester de cellulose (filtres
membranes).


LES DESINTEGRANTS- dsagrgeant
Ils ne sont pas toujours indispensables (notamment lors des formulation libration
prolonge, ou quand produits facilement formulable, etc), ils sont utilis lorsque le comprim
est form il ne se dsagrge pas assez vite et donc on va ajouter des dsintgrants pour
acclrer lclatement, gonflement dun comprim pour librer plus vite le PA. Donc lorsquon
veut un passage dans la circulation sanguine, il est donc ncessaire de mettre en solution le
PA et donc le dsintgrant peut tre utile pour dissoudre le comprim ou en le dsagrgeant.
Le dsintgrant va tre mlang vers la fin du processus de formulation sous forme de poudre
ou alors on va en mettre dans le granul. Les dsintgrants conventionnels doivent induire
une dsagrgation du comprim en moins de 15min, il y a aussi des super-dsintgrants qui
dsagrgent le comprim en moins de 5min.
Lamidon est un dsintgrant mdiocre dans leau, par contre lamidon prglatinis
(amlioration (Starch 1500, Lycatab) qui est aussi un liant et un diluants (poudre avec une
assez bonne compatibilit) en plus dtre un dsintgrant. Lamidon modifi (substitu par
des groupements carboxymthyl) qui est un superdsintgrant carxymthylamidon
sodique (explotab, Primojel) qui est une poudre fine, fluide, blanche ou sensiblement
blanche et qui la proprit dtre trs hygroscopique (donc ncessite des stockages
spcifiques).
La CMC sodique (CMC Na) rticule = Croscarmellose, prend des proprits de
superdsintgrants (Ac-Di-Sol).
La PVP rticule = crospovidone (Kollidon CL, polyplasdone, PVP XL) qui est aussi un
super-dsintgrant.
Les super-dsintgrants permettent de dliter indpendamment de la force de compression
du comprim par rapport des formulations sans dsintgrants ou avec des dsintgrants
mdiocres qui ne dlitent pas bien quand le comprim est trs comprim.
La concentration habituelle des superdsintgrants est de 1 6% des la masse du comprim
mais si le comprim se dsagrgent toujours mal avec ces concentration cela nest pas due
une insuffisance de dsintgrants mais le plus souvent due des proprits glifiante de la
formulation qui va former une gangue glatineuse, une des solutions est de rajouter des
excipients diluants qui ne sont pas solubles dans leau pour faire clater le comprim plus
facilement.
Mlanges effervescents ne sont pas vraiment des excipients desintgrants, ce sont un mlange
dacides et de carbonates qui ragissent de la faon suivante :
RCOOH= NaHCO3RCOONa + CO2 (gaz) + H20. Cela peut par exemple tre dans 9 cas sur 10
un mlange dacide citrique + bicarbonate de sodium : C6H8O7 + 3NaHCO3 Na3C6H5O7 +
3CO2+ 3H2O. C4est une raction irrversible et sans quilibre et les excipients utiliss sont
des excipients instables qui produisent de leau en ragissant ce qui acclre la raction.
Consquence : difficult pour le formulateur pour viter une raction inopine (par
limination de lhumidit des excipients et PA (>0,05-0,010%) ou en vitant la prise
dhumidit (stockage des matires premires, conditions de fabrications, conditionnement et
stockages PF).
Les acides :
Lacide citrique nest pas toxique (gout agrable acidul), trs grande solubilit, peu cher.
Lacide tartrique, malique, fumarique (onreux), succinique (peu soluble), adipique sont l
pour des problmes dincompatibilit mais ils sont moins efficaces. On peut associer plusieurs
acides dans une formule pour quilibrer la raction, quelle soit totale mais maitrise (vite
les effervescences non contrle).
Les carbonates :

Le plus utilis est le bicarbonate de sodium, 60C il se dcompose en carbonate de sodium,

eau et dioxyde de carbonate et peut se produire aussi vers les 30-35C donc problmes de
stockage.
2NaHCO3 Na2CO3+H2O+CO2.
Il y a possiblement quelques alternatives, des bicarbonates de potassium, carbonate de
sodium (ncessite plus de produits (2x plus) pour la mme effervescence mais moins sensible
que le bicarbonate de sodium et meilleure comprimabilit), carbonate de potassium,
carbonate de glycine sodique.

Intrt des poudres, granuls et comprims effervescents : action plus rapide car
biodisponibilit amliore (forme librer acclre), le PA est administr dj dissous, la
dglutition est plus facile (notamment pour les nouveau n (liquide/solide)). On peut aussi y
rajouter des armes ou des dulcorants et de plus le comprims ne pouvant pas tr
administr aux enfant de moins de 6ans cest une bonne alternative.
Cependant ils sont plus difficiles fabriquer, le mlange est hygroscopique (collage au
matriel poinons) et donc systme de traitement de lair pour limiter lhumidit de lair
(System Katabar 20% humidit relative et 21%) et des rgions gographiques sches pour
la production. Ils sont aussi beaucoup plus difficiles conserver, ncessite des blisters trs
tanches (paisseur, PVC/PVDC) et on conditionne dans des tubes avec des cristaux de gels de
silice pour absorber lhumidit ambiante.

LUBRIFIANTS :
Ce sont une premire classe dexcipients qui sont des rgulateurs dcoulement (facultatifs), le
plus important tant la silice (SiO2)n, qui est trs utilise (silice collodale anhydre) (Arosil
200, le 200 est la surface spcifique (surface par unit de masse = 1g de silice occupe la
surface de 200m carres car peu dense et floconneux)). Elle est insoluble mais est capable
dadsorber de leau ou des liquides (-OH libres). Les particules trs peu dense vont empcher
lagglomration des particules dexcipient et de PA pour rouler les unes sur les autres. Les
concentrations sont de 0,1 1% pour larosil 200. La silice collodale peut aussi avoir des
effets viscosifiants et agents de tixotropie avec les liquides aqueux. Elle permet de confrer
aux liquide un comportement particulier quest la tixotropie : elle a la particularit que
lorsquelle est en contact avec de leau de former des petits agglomrats qui aprs agitation
pige entre elles des particules, il y a donc augmentation de viscosit. Lorsquon soumet le gel
une agitation on revient un liquide avec des agglomrats simples et donc chute de la
viscosit.
La deuxime catgorie de lubrifiants est reprsente par les anti-adhrents agents anti-
grippage, ils sont indispensables pour viter que le matriel ne reste bloqu dans la machine.
Ex : Starate de Mg (0 ,5 2%), le talc est parfois utilis dans quelques anciennes formules. Au
del de 2% il se comprime trs mal et donc problme techniques lors de la compression du
comprim. Il a lavantage dtre le moins cher, le plus efficace et le plus utilis par contre le
C36H70MgO4 est compos de deux chaines hydrocarbonnes en C18 et est totalement
hydrophobe. Il a des incompatibilits comme avec des acides forts, avec laspirine, des
vitamines, des sels dalcalodes. Il peut tre dorigine animale (graisses) mais aussi vgtale.
Il y a dautres lubrifiants qui sont insoluble tout dabord : lacide starique, le palmitostarate
de glycrol (Precirol). Il y a aussi des lubrifiants dispersifs comme le starylfumarate de
sodium (PRUV) qui permet des durets de comprims qui sont suprieurs en prsence de
ce compos, en augmentant trop la quantit de ce compos la duret chute aussi comme pour
le starate de Mg.
Il y a aussi quelques lubrifiant solubles (comprims pour nettoyer les lentilles de contact par
exemple, comprims effervescents, comprims solubles), ils sont beaucoup moins efficaces et
ncessites de fortes concentrations dans la formule (10-15%) : le benzoate de sodium, les PEG
4000-6000, le starate de Sodium, le laurylsulfate de sodium (tensioactif sous forme de

poudre qui va augmenter laffinit des comprims avec leau, on dit quun comprim en
contenant devient mouillable, cependant mettre en trs petite quantit), lacide borique.

AUTRES :
Il y a dautres classes dexcipients, cest le cas des excipients daromatisation (dans les
comprims croquer, sucer, dispersibles, orodispersibles). En gnral ils sont liquides et sont
donc adsorb sur de la cellulose ou de la silice ou alors sont encapsuls (Pulvarmes,
Pulvessences).
Il y a ensuite les dulcorants :
Nom
Pouvoir sucrant Pouvoir
Pouvoir
Pouvoir
calorifique
cariogne
Rafraichissant
Saccharose
1
4cal/g
Oui
-4Kcal/Kg
Glucose
0,5
4
Oui

Fructose
1,3-1,8
4
Oui

Maltilol
0,8
2,4
Non
-18
Mannitol
0,5
2,4
Non
-28
Sorbitol
0,6
2,4
Non
-26
Xylitol
1
2,4
Non
-37
Saccharine
500
0
Non

Saccharinate de 300
0
Non

sodium
Aspartame
200
4
Non

Glycyrhizinate
0,8
0
Non
Rglisse
dammonium
Ces excipients sont sous forme de poudre.
Ensuite viennent les colorants qui ont diffrentes utilits. La scurit peut tre facilit en
facilitant la diffrence des diffrents dosages dune mme spcialit avec des couleurs
distinctes. Cest galement un point de repre pour les centres antipoison et enfin scurit
pour le patient en ambulatoire. Les colorants permettent aussi de contrler indirectement
lhomognit dun mlange. Certains colorants sont des opacifiants et permettent la
protection du PA lorsquils sont en pelliculage sur le comprim (ex : le dioxyde de titane =
poudre blanche). Ils permettent aussi le masquage de certaines imperfections en pelliculant le
comprim. Il y a aussi un code marketing et une potentialisation de leffet pharmacologique :
- Teinte pastels : sdatifs
- Rouge associ un effet stimulant cardiologie
- Bleu associ effet relaxant Anxiolytiques
- Orange et jaune : fortifiants
- Brun et beige : digestion
-
Les colorants sont soit de synthse, par exemple le jaune de quinoline (E104), il y a des
colorants de synthses identiques aux naturels comme lindigotine (E132) et enfin des
colorants naturels comme le charbon vgtal (E153), rouge de betterave (btanine E162). (E
pour Europe).
Les colorants se trouvent dans le groupe des additifs (groupe pharmaceutique avec une
nomenclature E xyz : E = Europe, x = type dadditif (1=colorants, 2=conservateurs, 3=anti-
oxygne, 4=mulsifiant), y = couleur, z = numro propre).
Il y a dautres types dexcipients que sont les tensioactifs mais sont plutt rare et en trs petite
quantit.

Effets indsirables possibles des excipients (point de vue galnique et de la biodisponibilit) :
Les liants retardent de dlitement, le dsintgrant augmente la friabilit et diminue la duret,
le lubrifiant retarde le dlitement, augmente la friabilit et diminue la duret.

4) Etapes de fabrication :

a) Le mlange

Il y a toujours une ou plusieurs oprations de mlange dans la fabrication dun comprim, la
premire tant le mlange du PA avec lexcipient de dilution. Comment contrler
lhomognit dun mlange au cours du temps ? On effectue un chantillonnage en prlevant
plusieurs charges du mlange (en haut, en bas, sur les parois, au centre) on dose le PA (cart
type divis par la moyenne et x100 pour obtenir lerreur relative en %). Il faut faire attention
au phnomne de dmlange en mlangeant trop la solution (lectrisation des parois due au
frottement des particules).

b) Compression
- Directe :
PA, diluants, dsintgrant, lubrifiant. On peut faire cette compression lorsque la teneur en PA
est assez faible dans la concentration de la formulation. Le lactose en poudre, le lactose
nbulis (Spray Dry) ou du lactose granul (Tablettose, lactose DT) sont les principaux
excipients utiliss comme excipient pour ce type de compression. Le lactose granul est le
plus poreux et donc ncessite le moins de force de compression. Le dextrose (Emdex) qui
est obtenue par hydrolyse contenue de lamidon et cristallis par nbulisation en sphres
macroporeuses (190 et 200 micromtre) est aussi apte la compression directe (cet excipient
contient toujours 3 5% de maltodextrines qui apportent des bonnes proprits rhologiques
et de lgres proprits autolubrifiantes intrinsque). Le calciumhydrognophosphate
dihydrat granul aussi est utilis (Emcompress). La cellulose microcristalline (Avicel,
Emcocel, ) qui est une cellulose partiellement dpolymrise qui confre cette cellulose
une excellente comprimabilit mais ne scoule pas donc ncessite lajout de lactose
(rgulateurs dcoulement), elle est galement insoluble.
Enfin le saccharose directement compressible (Di-Pac), lamidon prglatinis (Starch
1500, Lycatab PGS) sont aussi utilis mais sont les moins performants.
- Granulation :
La granulation par voie humide tout dabord :
Lorsquon a deux particules sches, on ajoute une solution qui a des proprits de
solubilisation partielle dun ou de plusieurs composants du mlange. On fait donc un
mouillage avec un solvant partiel ce qui donne un granul humide, puis on fait un schage
pour que les particules en solution se recristallises mais soit fixes entres elles. Utilisation
frquente de solution hydro-alcoolique et rarement de lalcool.
On peut aussi rajouter aux particules sches un liant humide qui une fois sch agglomre les
particules entres elles.
Ltat pendulaire (peu intressant aprs schage car les particules ne seront pas assez
cohsives) est caractris par des ponts liquidients entre les particules et avec beaucoup
despace entre ces particules compos dair. Puis si on ajoute du liquide les espace diminue en
on obtient ltat funiculaire (stade le plus intressant pour le schage), puis en continuant
dans lajout deau on obtient ltat capillaire (en schant sera trop cohsif), puis ltat liquide
(ce dernier ntant pas du tout intressant pour la compression). Pour mesurer ces tats on
regarde la puissance consomme par le mlangeur en fonction de lajout de liquide et on
obtient une courbe typique (cf Vanessa).
Les conditions de la granulation sont aussi importantes sur la biodisponibilit.
La fabrication peut se faire par une approche polyphasique avec diffrents quipements
(mlange des poudres et des liquide de granulation dans un mlangeur pales, puis
granulation qui transformation de la masse humide en granul humide, puis un scheur pour
obtenir des granul secs soit ltuve soit en LAF (scheur en lit dair fluidis).
La fabrication peut aussi se faire par une approche monophasique (tout se passe dans le
mme appareil (mlange, mouillage, malaxage, division de la masse, schage, calibrage)

granulateur monophasique de la socit Moritz par exemple. Il y a aussi des mlangeurs par
projections et tourbillonnements = Ldige.

Il y a aussi une granulation par voie sche (10% des cas), car si on veut faire un comprim
avec daspirine par voie humide on produit la place de lacide actique donc ncessit dune
alternative. La granulation par voie sche peut aussi senvisager de deux faons diffrentes, la
premire technique est la ralisation de gros comprims imparfaits et seront ensuite
granuls par un granulateur oscillant pour ensuite tre recomprims en comprims de
meilleure qualit. Lautre faon est le compactage des poudres :

Proprit des granuls/poudre : meilleur coulement, densit, homognit, comprimabilit
et taille des particule que le mlange initial.


c) La compression :

- Notions de physique de la compression :
Sabot, rservoir, trmies, poinon infrieur et suprieur. Ncessite un granul ou une poudre
qui scoule pour arriver rapidement dans la chambre de compression de manire rgulire et
prcise. La premire tape est le remplissage, puis larasage (formation dun lit de poudre
bien droit), puis la compression et enfin jection du comprim et recommencement du cycle.
Cela peut se faire dans une presse alternative en laboratoire (6000 12000 comprims par
heure), des presses rotatives en industrie (avec une tourelle possdant un plateau perfor
pour y insrer les matrices avec les formes des poinons, ce plateau tourne et les poinons
infrieur et suprieur se dplacent ensemble.
Laboratoire 10^3 10^4 comprims.
Prpilote 10^4 10^5.
Pilote 10^5 2x10^5.
Industriel n X 10^6.
Les presses les plus efficaces sont les presses FETTE avec 1 million de comprim horaire.

Sous leffet de la force de compression il y a effet de tassements (rapprochement des
particules et augmentation des points de contact), des phnomnes de dformations
lastiques (la poudre rsiste jusqu' une certaine pression), phnomne de dformation
plastique (formation du comprim dans la forme voulue, avec rupture des
particules/granuls, cration de surfaces nouvelles et propres (sans gaz et impuret),
fusion des particules = soudure froid .

La ralit est plus complexe, il y a trois thories qui peuvent avoir lieux et qui dpendent de la
nature des composs un peu mais surtout de la nature des excipients :
La thorie mcanique : les particules subissent des dformations et sentrelacent pour former
des ponts mcaniques.

La thorie des forces intermolculaires : fractures des particules avec apparition de forces
dattraction intermolculaire (type liaison Van der Waals ou liaison H) au niveau des
nouvelles interfaces ainsi cres.
La thorie de la microcristallisation : lnergie de compression produit des phnomnes de
fusion ou de dissolution aux interfaces interparticulaires conduisant aprs dcompression
des phnomnes de solidification ou de recristallisation.

Un mlange totalement sec se comprime trs mal.

Selon la nature et lintensit des mcanismes dagglomration : le comprim peut tre plus ou
moins poreux, ils peuvent offrir une surface de contact avec les liquides plus ou moins grande,
la cintique de libration du PA peut tre modifie et par voie de consquence sa
biodisponibilit.

Diffrents types de poinons et de nombreux types de comprims existent : carrs, cur,
triangle, etc. Il y a des comprim plats, avec chanfrein (le chanfrein permet de faire des
comprims moins friables sur les bords), comprim bomb (plus facilement avalable lorsque
gros comprim et vite le collage des comprim entre eux lors du brassage des comprim lors
de lenrobage), comprim biscable ou quadiscable (pour adapter la posologie).

Schma mlange comprim nu (cf Vanessa).

- Enrobage

Les intrts sont tout dabord dordre esthtique (masquage des imperfection, comprim
amer du compos donc pelliculage vite le gout dans la bouche), physicochimique (instabilit
lair, aux UV, etc) et enfin biopharmaceutique (enrobage soit en pelliculage soit en
dragifiant).
La dragification utilise des turbines sphriques en cuivre ou en inox qui tournent selon un
axe de 45 et on y place les comprims nus (bomb de prfrence) aussi appel noyaux . Il
y a aspiration des poussires (tourne assez vite la turbine pour enlever les parties qui
senlvent par abrasion des comprims). Puis tape de vernissage pour isoler les noyaux de
lextrieur et des couches (on ajoute des cires, parrafines, PEG, huiles, etc). Puis tape de
gommage qui a pour objectif de crer une surface rugueuse la surface du noyau (ajout
successif dune solution chaude adhsive (sirop de glucose/saccharose, solution de glatine,
solution de gomme arabique chaud) et on rajoute cette solution des poudre de gommage
(talc, amidon, gomme arabique pulvrulente) et on sche et on recommence pendant une
15aine de passes . Enfin il y a le montage et le grossissage en ajoutant des solution trs
concentr trs haute temprature sous rotation et on sche, puis rptition avec des
solutions de moins en moins concentr et temprature de plus en plus basse, cela forme la
cristallisation du saccharose. La dernire tape est ltape de lissage qui est la mme tape
que prcdemment mais a temprature ambiante et solution peu concentr, cest ici quon
ajoute le colorant ou lopacifiant. Enfin il y a le lustrage et le polissage dans une turbine
lustrage pour donner un cot brillant au comprim en pulvrisant des solutions alcooliques
de cire dabeille par exemple avec une buse. Cette technique fait des comprims avec un
enrobage de plusieurs millimtres. La technique est longue, peu reproductible et accroit la
taille des comprims.
La technique alternative est le pelliculage = enrobage par un agent filmogne. Le film fait
quelques 10-300micromtres. La technique peut se faire avec les turbines mais en production
trop de problmes. Il y a donc des turbines de pelliculage spciales qui sont en forme de
cylindre qui sont perc comme les tambours de machine lav (mais au laser cette fois ci
pour un brassage dair rgulier). On peut aussi adapter un lit dair fluidis pour pelliculer les
comprims. Les agents filmognes gastrosolubles servent la protection, coloration et au

masquage du gout, il y a le HPMC (hypromellose = hydroxypropylmthylcellulose

(Pharmacoat, Methocel E)) sous forme de poudre soluble dans leau, sa dissolution est pH
indpendante et est un excellent filmogne, il y a aussi des copolymres cationiques de lacide
acrylique et desters mthacryliques (---(acide acrylique)n---(esters mthacrylique)n---) dont
lEudragit E qui est aussi une poudre soluble dans leau pH<5 et permable et glifiant
pH>5, on peut lutiliser avec des solvants (isopropanol, thanol, actone) et existe aussi en
prparation prte lemploi. Les agents filmognes gastroresistants et entrosolubles (soit
pour protger lestomac, soit pour protger le PA du milieux stomacal ou le pH est de 1 5
alors que de 5 8 dans les intestins), il y a par exemple la gomme laque (shellac, dorigine
naturelle manchon gluant rouge des cocons qui entourent les cochenille indienne Laccifer
lacca qui est soluble pH>7), il y a aussi lactylphtalate de cellulose (CAP, qui est un pseudo
latex (dispersion) soluble pH >6 avec formation de sel, peut tre associ des solvants
comme lactone/isopropanol/eau, Aquateric), lactylphtalate de polyvinyle (PVPA, qui est
une poudre soluble dans lthanol (actone/thanol) avec une dissolution rapide pH > 5,5),
le phtalate dHPMC (HPMCP, soluble pH>5-5,5), des copolymres anioniques de lacide
acrylique et dester mthacryliques (pas cationiques comme prcdemment) dont lEudragil
L (stoechimtrie acide/methylmethacrylate 1 :1 soluble pH>6) et lEudragit S (1 :2,
soluble pH>7). Les gastro et enteroresistants, il y a lthylcellulose (Ethocel, Aquacoat)
qui est insoluble dans leau et est semipermable si ajout dexcipients hydrophiles, lactate de
cellulose qui est aussi insoluble dans leau et semipermable, les copolymres neutres desters
acryliques et mthacryliques dont lEudragit RL (chlorure de poly(thylacrylate, mthyl
methacrylate, triethylamonioethyl methacrylate) avec une stoechiomtrie de 1 :2 :0,2 qui est
insoluble et fortement permable) et lEudragit RS (1 :2 :0,1, faiblement permable le reste
est identique au RL).
Autres excipients ncessaires :
Il y a des plastifiants (glycrol, propylneglycol, PEG 300 600 (Macrogols) ou PEG liquides)
qui permettent de mettre une pellicule plus homogne et uniforme sur le comprim et que le
pelliculage soit moins cassant. Il y a des plastifiants hydrophiles partiellement solubles dans
leau (triactate de glycrol (triactine) 7g pour 100mL deau, le citrate de trithyl (6,6%),
lactylcitrate de trithyl (0,72%)), des plastifiants lipophiles (huile de ricin ( castor oil ,
dorigine vgtale, insoluble dans leau), citrate de tributyle (insoluble), lactate de tributyle
(insoluble), phtalate de dithyl (0,1g/100mL) ou phtalate de dibutyle (0,04g/100mL)).
Il y a aussi des excipients qui sont des charges tel que de la silice collodale, du talc
(quelque fois micronis), des silicones liquides ou pteux, du dioxyde de titane (E171, cest
aussi un opacifiant et colorant blanc). Ces charges sont des anti-adhrents.
Enfin on peut aussi ajouter des colorants facultativement.

Cas particulier de certaines techniques, il y a tout dabord la technique denrobage sec
qui consiste raliser des comprims dit doubles noyaux (noyaux interne et
externe/manteau qui est fait en comprimant le comprim durant la compression dun
comprim plus gros). Cela peut servir isoler deux PA incompatibles dans une mme forme,
surtout quon peut mme avoir le comprim interne qui soit pellicul. Cela permet aussi de
formuler un comprim avec deux modes de libration (un effet rapide et ensuite un effet
prolong). Une variante consiste faire des comprim double ou triple couches plutt que des
comprim doubles noyaux (deux comprim plat lun au dessus de lautre) qui permettent les
mmes principes que prcdemment, ceci permet dans les comprim tri couche de mettre une
couche sparatrice entre deux PA incompatible qui ont tendance avoir des interactions
fortes ou alors un autre PA entre. La seconde technique particulire est la technique du Press-
Fit gelcaps (brevet par Pfeizer) qui tasse un comprim dans une glule pour recouvrir le
comprim et avoir un comprim pellicul.


d) Les contrles :


- Essais raliss sur les poudres et granuls
Formes et distribution granulomtrique
Forme : microscopie (sphrique ? polygonale ? autres )
Taille et distribution granulomtrique estimation de la distribution granulomtrique par
tamisage analytique (difractomtre laser plus prcis).

Gnralement : poudres (granuls) ont une densit entre 1 et 2, en dessous de
100micrometre de diamtre moyen, les poudres ne scoulent pas ou mal mais il est plus juste
de considrer lensemble de la distribution granulomtrique et en particulier le pourcentage
de fines
Quantit de fines (>100 micromtre) reste infrieure ou gale la quantit permettant de
remplir les espaces interparticulaires
loi de comportement rhologique est celle des grosses (>100micromtres)
la poudre scoule
La quantit de fine est suprieure et on observe plus une dispersion de fines dans un lit
continu de grosses, mais une phase continue de fines dans laquelle sont disperses les
grosses.
dans ce cas la loi dcoulement est celle de la phase continue.
Linversion de phase correspond une quantit juste suprieure celle qui permet
dtablir autour des grosses un rseau continu de fines.
Une faible diffrence dans le pourcentage des fines dun lot lautre dune matire premire
est donc susceptible de changer radicalement le comportement dun mlange qui tait limite
vis vis de lcoulement.

Aptitude lcoulement : lintrt est le remplissage des matrices (sachets) trs bien si
lcoulement est en dessous de 10sec. On peut obtenir un trac de la masse (en gramme) qui
scoule en fonction du temps (secondes) pour voir la vitesse et la rgularit.

Aptitude au tassement : masse volumique vrai et masse volumique aprs tassement/volume
apparent. On mesure le volume apparent avant tassement (volume vrai V0(mL)), le volume
apparent aprs 10tassements (V10), aprs 500 tassement (V500). Laptitude au tassement est
gale V10 - V500 (mL). Cette valeur rend compte de lair prsent dans le systme, cela doit
tre infrieur 20 mL.
Masse volumique apparent avant tassement = m(gramme)/V0 (mL)
Masse volumique apparent aprs tassement = m (g)/ V1250 (mL)

Teneur en eau (humidit rsiduelle, %) avec une balance thermogravimtrique, lampe IR.

Surface spcifique (m^2/g) = surface totale/masse
adsorption de gaz

Porosit : porosimtrie mercure = volume des pores X 100 /volume apparent
On utilise un liquide conducteur et non un solvant (mercure) pour quil entre dans les pores
% despace libres entre les pores.

Suivi de laptitude la compression = comprimabilit
apprcie laide de jauges de contraintes
R = x l/s (loi dOhm : U = RI)
= constante lie la nature de lalliage
s = section du conducteur = constante
l = longueur du conducteur

On superpose les deux signaux.

Rapport de transmission de la force : R= FPImax /FPSmax
0,9-1 : excellent
0,8-0,9 : bien
0,7-0,8 : acceptable
<0,7 : problemes pour produire comprims.


On a une force rsiduelle exerce par le comprim (expansion) ce qui fait que le trac nest
pas a 0 en ordonn. Cette force rsiduelle doit tre la plus faible possible, puis ejection du
comprim donc faible rsistance. En brun la force djection pour dcoller le comprim de la
matrice.


- Contrles effectu sur les comprims.

Aspect : homogne, comprims (lisses, brillants, pas de stries sur la tranche, )

Cas idal : systme isotrope
proprits mcaniques identiques dans toutes les directions
comprim isomorphe

Ralit : systme anisotrope
proprits mcaniques diffrentes selon les directions
zones de diffrentes densifications : dou le phnomne de dilatation et clivage aprs
compression.

Friabilit des comprims non enrobs (dans un appareil)
Masse unitaire des comprims 650 mg
- tester un chantillon de 20 comprims
Masse unitaire des comprims 650mg
- tester chantillon de 10 comprims
Dterminer Mi = masse de lensemble des comprims
Soumettre les comprims 100 rotations successives dans lappareil
Dterminer Mf : masse de lensemble des comprims aprs lessai.
Friabilit (en %) = 100 x (Mi Mf) / Mi

Rsistance la rupture des comprims
Duret = resistance mcanique.

Essais duniformit :
a. Uniformit de masse des prparations unidoses
Peser individuellement 20 comprims

Masses moyennes 80 mg : tolrance 10%

80 mg masse moyenne 250 mg : tolrance 7,5%
Masse moyenne 250 mg : tolrance 5%
La masse individuelle de 2 comprims ou plus peut scarter des limites de tolrances
mais la masse daucun des comprims ne peut scarter de plus du double de ces limites.
b. Uniformit de teneur, essai exig si la teneur en PA reprsente moins de 2% de la
masse totale ou si celle ci est infrieure 2mg
Prlever 10 comprims au hasard et les doser individuellement.
3 cas de figures :
Refus si 2 ou plus hors des limites 85 et 115%
Refus si un est hors limite 75 et 125%
Si 1 reprsente teneur entre 75 et 125% on prlve 20 autres comprims prise en
compte dun troisime dosage, acceptation si 1 hors 85 115% et aucun dans 75-125% et
refus si 2 ou plus hors 85-115% et 1 hors 75-125%

Dsagrgation des comprims et capsules :
Dimensions appareil et amplitudes normalis par la pharmacope
Temprature entre 36 et 38C
Assemblage en position le plus lev : tamis mtallique au moins 15 mm du fond.
Assemblage en position la plus basse : tamis mtallique au moins 25 mm du fond.
Pour comprim non enrobs : Utiliser eau 47C, faire fonctionner appareil pendant 15 min
15min pour se dsagrger, les comprims satisfaisant lessai si tous les comprims se
dsagrgent avant 15min.
Pour les comprims pliculs : mme eau mais 30 min pour dsagrgation.
Pour comprim enrobs/dragifis : mme eau, 60min pour la dsagrgation, si les
comprims ne sont pas tous dsagrgs, rptez essai avec 6 autres comprims en
remplaceant eau par de lacide chlorhydrique 0,1M. Comprims satisfaisant si tous les 6 sont
dsagrgs en milieu acide.
Pour comprims effervescents : placez 1 comprim dans un vase prcipiter contenant 200
mL deau R (15-25C), il y a dsagrgation quand il ny a plus demission de bulles dissous
et dispers dans leau, rptez avec 5 autres comprims, les comprims sont satisfaisant si
chacun des 6 se dsagrgent en moins de 5 min.
Pour les comprims solubles : comme pour les capsule mais eau R 15-25C qui doivent se
dsagger en moins de 3 min.
Pour les comprims dispersibles : en plus ncessite de la finesse de la dispertion en milieu
liquide.
Pour les comprims orodispersibles : comme pour les capsules mais eau 37C,
dsagrgation en moins de 3 min.
Pour les comprims gastro-resistants : milieu liquide = acide chlorhydrique 0,1M 37C, pas
de dsagrgation pendant 1h, puis remplacez la solution acide par une solution tampon
phosphate pH 6,8 et introduire un disque dans chaque tube, puis fonctionnement de lappareil
pendant 60 min, les comprims doivent tre dsagrgs.

Essai de dissolution des formes orales solides :
Mthode la palette tournante (cuves de 1litres)
Mthode du panier tournant (cuves de 1L) utiliser lorsque la forme galnique
tendance flotter en haut du liquide (cas des glules).
Mthode de la cellule en flux continu.

Loi de Noyes et Whitney :
!"
! = = !. !. !" !"
!"
K est constant pour lessai

S peut varier et est propre chaque formulation solubilit.

Cs = concentration en saturation
Ct= concentration au temps t du PA

Si Qtot (dose) en solution dans la cuve telle que Ct<< Cs (moins de 20% de Cs)
Conditions sink
! !" !"
Si Qtot (dose) en solution dans la cuve telle que Ct proche de Cs
On nest pas en conditions sink , quand la quantit totale est dissoute et quon se
rapproche de la saturation, Ct va augmenter et donc V va chuter daprs lquation
prcdente. En fait V diminue car le milieu se sature et pas parce une libration prolonge
NON pas du fait de la formulation (forme libration ralentie) mais artificiellement par
saturation progressive suite un mauvais choix des conditions opratoires.

La cellule en flux continue est un cylindre avec un anneau lintrieur avec une grille sur
laquelle on peut placer la forme tester, au fond des billes en nombres et en tailles dfinie par
la pharmacope, au dessus un filtre, on fait arriver un flux par le bas (laminaire) pour viter
les turbulences et le liquide se dplace vers la forme galnique a tester, le systme est ouvert
et on doser en continu et donc ne se sature pas.

(Courbes de dissolution %dissous en fonction du temps(min)).

- Conditionnements

En flacon de verre, tubes MP (bouchon avec dessicant (cristaux de silices)), sous blister
(emballage-coque). Les blisters sont permables lair et lhumidit de lair, donc il faut
jouer sur lpaisseur, ou changer le PVC en PVDC. On peut aussi faire des canaux entre les
comprims relis un canal central qui est ensuite envoy vers une chambre de
conditionnement ou il y a un dessicant.
Conditionnement plus srs : rsistants aux enfants par exemples (avec sries dactions
effectuer pour obtenir le comprim).

La contrefaon reprsente 6% du march mondial pharmaceutique, plus de 50% des
mdicaments du tiers monde et au USA 3 7%. Il y a utilisation dhologramme, des encres
photos ou thermosensibles, des nanotextes, des fragments dADN, des codes proposer sur un

site internet dauthentification, RFID (radio frquence identification), brevet traceo (code
barre avec un film qui contient une bactrie qui se dveloppe une temprature 4C et si
stocker plus de 4C pendant 1h le code barre sopacifie) afin de lutter contre la contrefaon.



e) FORMES A LIBERATION MODIFIEE (destines la voie orale).

1. Terminologie dfinitions :

Action prolonge, action rpte, libration continue, graduelle, prolonge, contrle, lente,
action retard ou retarde, forme dpt, longue action, longue dure, etc. On sy perd !

Forme libration conventionnelle : prparation pour laquelle la libration du ou des PA na
pas fait lobjet dune modification dlibre rsultant de la mise en uvre dune formulation
particulire ou/et dun procd de fabrication spcial, terme quivalent forme libration
immdiate.
Ex : comprim (formule type) : PA + lactose (diluant) + hypermellose (liant) + croscarmellose
sodique (dsintgrant) + silice collodale anhydre (rgulateur dcoulement) + starate de Mg
(lubrifiant).
On a trs vite >90% de dissous.
Dosage plasmatique en forme de gausienne car au debut peu de PA disponible, puis
augmente avec la dissolution puis diminue car le PA diminue dans la forme galnique et donc
moins de PA disponible dans la fin de la dissolution.

Forme libration modifie : prparation pour laquelle la libration de ou des PA fait lobjet,
quant sa vitesse et/ou son lieu, dune modification dlibre. Sous classification :
libration acclre, retardes, squentielle ou prolonge.
Forme libration acclre : type particulier de formes libration modifie se
caractrisant par une vitesse de libration du (ou des) PA suprieure celle quassurerait la
forme libration conventionnelle administre par la mme voie. Comprims solubles,
dispersibles, orodispersibles, les lyophylisats oraux, les comprims effervescents. La courbe
plasmatique est dcale vers la gauche car la libration est acclre (libration ds 3min en
moyenne).
Forme libration retarde : type particulier de forme libration modifie se
caractrisant par une libration DIFFEREE de ou des PA. Les formes libration retarde sont
principalement les formes gastro-resistantes. Le profil de dissolution est nul en milieu acide et
lorsque le milieu devient basique, la libration est conventionnelle. Le profil plasmatique
conventionnel est dplac vers la droite (avec une libration avec un dlai de 1 2h en
moyenne = vidange gastrique). empche lirritation gastrique (sulfate de fer, diclofnac,
aminophylline, aspirine, bromure de potassium) et protges les PA sensible lacidit
gastrique. Ex de formulation typique : PA + lactose+ hypromellose+silice collodale+ starate
de Mg+ CAP (+solvant, plastifiant, antiadhrents, charges, colorants, = pelliculage gastro-
resistant).
Forme libration squentielle : type particulier de forme libration modifie se
caractrisant par une libration squentielle de ou des PA, en exemple des formes libration
rpte. Le profil plasmatique prsente plusieurs courbes de concentration plasmatique
conventionnelle qui se superpose le plus souvent pour avoir un effet prolong (mais pas
libration prolonge).
Forme libration prolonge : type particulier de forme libration modifie se
caractrisant par une vitesse de libration du ou des PA infrieur celle quassurerait la
forme libration conventionnelle administre par la mme voie. Le profil de libration est
une courbe croissante mais avec une vitesse diminuant au cours de la libration pour arriver

au maximum de PA libr comme la dissolution conventionnelle au final. !!"#!! = !( !). On

arrive tendre vers des courbes de libration linaires jusquau maximum de PA libr.
Lobjectif de ces forme est davoir un effet prolong, la forme idale est une forme qui une
libration immdiate dune forte dose (dose dattaque)puis une libration lente du reste de la
dose (dose de maintien) dont la libration doit se faire une vitesse qui compense
llimination du PA, le mieux tant sans fluctuation. Le profil plasmatique idal est une forte
monte dans le sang puis un long plateau dans le sang et la fin une diminution rapide. Nb :
index thrapeutique = entre la concentration du PA ou il ny a pas deffet et la concentration
laquelle le PA prsente une toxicit.


2. Formes libration modifie de type squentielle et prolonge.

Dans le cas gnral, leffet est dautant plus prolong que le PA est maintenu longtemps,
concentration thrapeutique au niveau de son site daction. Comment mesurer cet effet ? pour
lhypertension plutt ais mais pour somnifre ou anxiolytique plus difficile. Heureusement la
concentration au niveau de son site daction (et donc de lefficacit) est le plus souvent
fonction de la concentration plasmatique.
La libration prolonge pour effet prolong en maintenant de faon prolonge des
concentrations plasmatiques efficaces, comment atteindre cet objectif ? En administrant 2x la
dose (cela marche si lindex thrapeutique est large mais inadapt pour les PA a index
thrapeutique troit). On peut aussi fractionner la posologie en administrant des doses
successives des intervalles de temps rguliers et bien dtermins partir des donns de
pharmacocintique (principe des doses rfractes). Le problme des doses rfractes est le
phnomne dit des pics et des valles . On peut aussi faire des formes libration
squentielle ou prolonge.
Pourquoi raliser ce types de formes galniques : dun point de vue industriel, il faut innover
pour rester comptitif, il peut ainsi soit synthtiser et commercialiser de nouveaux PA, soit
amliorer une molcule existante par loptimisation de sa forme galnique.
Pour le patient, les avantages sont que la compliance (observance en franais) est
amliore principe du once a day . La quantit de PA dlivre est plus faible par unit de
temps et donc moins deffets secondaires et diminutions des fluctuations (notamment la nuit).
Il y a des inconvnients, des risques daccumulation du PA si llimination est lente et risque
de surdosage si la forme a t broye dans le conditionnement ou par lutilisateur, il peut
aussi y avoir des problmes en cas dintolrances, car une fois aval le PA est libr et on ne
peut rien faire, enfin il ne faut pas sous estimer les risques dintoxications et
empoisonnements volontaires. Un autre problme est la taille de ces comprims qui sont en
gnral gros.


f) Proprits du PA prendre en considration :

1. Proprits physico-chimiques :
Pour la solubilit, si elle est faible (< 0,01 mg/l) facteur limitant le passage dans le sang est
la vitesse de dissolution, si de faibles doses sont efficaces pour leffet thrapeutique recherch
pas besoin dartifices galniques, la dissolution lente sera le moteur de laction prolonge, il
suffira dembarquer dans une forme galnique conventionnelle la dose ncessaire pour
couvrir la dure de traitement souhaite et la fraction non solubilise servant de rservoir
pour la fraction en solution produisant leffet thrapeutique.
Si la solubilit est leve, le facteur conditionnant le passage dans le sang cest labsorption, si
cette absorption est rapide il faut ralentir la libration en amont par une approche galnique
adquate, si labsorption est lente, la forme libration prolonge LP ou squentielle LS est

sans intrt. Si lhydrosolubilit est trop grande alors cela peut rendre techniquement dlicate
la ralisation dune forme libration prolonge ou squentielle (fuite rapide de PA).

La quantit de principe actif est aussi prendre en compte. Pour une libration prolonge, on
veut un effet prolonge, donc la forme emporte plusieurs fois la quantit prsente dans une
forme conventionnelle, il faut encore rajouter cela des excipients pour faire la forme, on
risque donc daller vers des formes galniques trop volumineuses (comprims, glule)
incompatibles avec une administration aise. On admet que sil faut une dose initiale
dattaque de plus de 500mg la faisabilit dune forme galnique LP est trs srieusement
compromise voir impossible.

Il faut aussi prendre en compte le coefficient de partage (huile/eau ou octanol/eau). Diffusion
transmembranaire plus aise pour les molcules lipophiles, mais lorganisme est en gnral
une succession de compartiments aqueux et lipophiles, donc les molcules trop fortement
lipophiles ou trop lipophobes (coefficient de partage trop lev ou trop faible) ne conviennent
pas pour une LP.

La stabilit du PA, un PA instable en milieu stomacal peut tre protg par lusage dun
enrobage gastro-rsistant intrt si absorb dans lintestin. Si PA instable le long du tractus
GI et absorb essentiellement en milieu intestinal peut tre protg par un pelliculage, mais
nest plus libr, donc pas de solution galnique simple.

La liaison au protines plasmatique est aussi un paramtre essentiel, elle suit la loi physique
daction de masse qui se traduit par une quilibre entre la forme libre du PA et sa forme lie,
or seule la forme libre est diffusible et capable de se lier aux rcepteurs pharmacologiques, la
forme lie est quand elle inactive mais de faon temporaire, cette forme lie sert en fait de
rservoir qui permet de former un systme de stockage plasmatique du PA, ainsi au fur et
mesure que la forme libre est mtabolis ou limine la forme lie est libr en forme libre et
constitue donc un microsystme de forme libration prolonge intrinsque sans artifices
galniques ncessaires.

Le pKa rend compte de la dissociation dune molcule se dissocier et sioniser. Une forte
polarit de la molcule ionise soppose au passage transmembranaire, par ailleurs, une
forme LP ou LS subit des variations de pH (celles du tractus digestif) donc une molcule
fortement ionisable sera irrgulirement absorbe (selon le pH).

La taille molculaire a une importance selon le mcanisme dabsorption mis en jeu, si il y a
passage par diffusion (Loi de Fick), le coefficient de diffusion dautant plus lev que la
molcule est petite. Si une molcule de taille plus leve, elle est transporte par des
transporteurs actifs par fixation sur un transporteur spcifique souvent gographiquement
localis dans le tractus GI, la forme LP (sur tout le tractus et pendant toute la dure du
transit.


2. Paramtres pharmacocintiques (ADME : absorption, distribution, )

Labsorption, doit tre rgulire tout au long du tube digestif, il y a galement le problme des
fentres dabsorption.

La distribution sapprcie travers le volume de distribution apparement :
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Elle rend compte de limportance de la fixation tissulaire, dautant plus lev que la
concentration plasmatique est faible, les formes lies aux tissus (V lev) constituent des
rservoirs de PA (FALP : sans intrt voir dangeureuse (risque daccumulation dans
lorganisme). On admet que si V> 50L : risque daccumulation et/ ou de fortes liaisons aux
protines plasmatiques ne pas faire de FALP.
Ex : Diazpam 130L, Digoxine 500L, Furosmide 5L (ok), Thophylline 40L (ok).

Mtabolisme, pas de FALP si le PA est rendu inactif trop rapidement, si le PA est un inducteur
ou linhibiteur enzymatique aprs administration chronique (impossible de maintenir une
concentration plasmatique constante car modification progressive du mtabolisme).

Elimination = demi vie biologique, la FALP est sans intrt si llimination se fait lentement
(T1/2 > 8h) (Ex : Mprobamatee 11h, Diazpam 40h, Digoxine 36h), la FALP est trs utile si t1/2
< 2h mais difficults techniques possibles pour embarquer toute la quantit ncessaire de PA.
Donc en gnral les bonnes molcules ont t1/2 entre 2 et 8h (ex : propraniolol 3h,
Thophylline 3 8h, Diltiazem 7-8h).

Linnocuit qui se mesure avec lindex thrapeutique :
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(Ex : Digitoxine 1,5-2, phnobarbital 2,6, penicilline >100, Chlorophniramine 1400).
Un produit est considr comme sur si IT >10.

g) Comment obtenir une action prolonge

1. Les mthodes non galniques :

Pharmacodynamiques : empche llimination trop rapide du PA.

Chimiques : en ralisant des esters qui vont librer lentement le PA (des esters gras comme le
palmitate). En modifiant le PA pour avoir effet prolong, on risque de perdre leffet
pharmacologique.

Physique : interface avec la galnique, la plupart des PA existent sous forme cristalline (haut
degrs dorganisation des molcules dans un cristal de PA), il faut donc fournir de lnergie
pour faire sa dissolution. On peut casser le maillage cristallin et ainsi on obtient une substance
amorphe qui se dissous beaucoup plus rapidement (utilis pour les insulines amorphes
dissolution rapide). On peut aussi jouer sur la taille granulomtrique, une poudre fine se
dissous plus vite quune poudre grossire. On peut aussi cristalliser le PA avec dautres
subtances comme du zinc ou des protines animales qui permet de modifier la vitesse de
libration du PA.

2. Les moyens galniques

Forme LP : systmes matriciels (ex : comprim matriciels) : forme galnique dans laquelle
on a un excipient majoritaire en grande quantit qui va tre llment cl de la LP. Il y a trois
grands types de matrices.
- Matrices plastiques ou matrices inertes :
*Drivs cellulosiqes (thylcellulose, actate de cellulose).
*Drivs acryliques (Eudragit).
*Drivs vinyliques (polychlorure de vinyle PVC, polyactate de vinyle, copolymre dactate
et chlorure de vinyle).
*Divers (polythylne, polyamides, silicones solides).


Avec ces matrices inertes, soit le PA est soluble dans le polymre et la libration va se faire
par diffusion lente et puisement progressif du comprim, le PA devra diffuser sur une
distance de plus en plus longue au fur et mesure et donc la vitesse est de plus en plus lente
LP.
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SI le PA est insoluble dans la matrice (dispers), la fraction en surface se dissous en premier
et on a donc des pores qui se forme et dans lesquels le liquide GI va entrer et accder aux
pores de PA suivant et ainsi de suite (problmes anciens : retrouve le comprim dans les
selles mais quand mme vid de PA, maintenant on rajoute des excipients qui font en sorte de
dgrader la matrice la fin du TD).
Ex : Tgratol LP (antileptique, Bricanyl LP (antiasthmatique, notamment asthme
nocturne).
- Matrices lipidiques :
*Acides gras (laurique C12, Myristique C14, Palmitique C16, Starique C18)
*Alcools gras (strarylique, ctylique,ctostarylique)
*Mono et diglycrides dacides gras
*Palmitostarate de glycrol
*starate de saccharose
*Cires (blanche, de carnauba, cachalot)
Erosion progressive par les lipases digestives et libration du PA.
Ex : Voltarne LP (100mg, Novartis) agent matriciel : alcool ctylique.
- Matrices hydrophiles :
*Drivs cellulosiques de haut poids molculaire (glifiables) (CMC, HPMC, HPC, HEC)
*Drivs vinyliques (alcool polyvinylique, polymre de lacide carboxyvinylique (Carbopol))
*Drivs acrylique (HEMA = hydroxyethylmetacrylate)
*Gommes (alginates de soduim, gomme xanthane, gomme sterculia, gomme Guar, gomme de
Caroube).
Le liquide GI (gastro-intestinal) dissous en premier le PA en surface puis il y a glification du
polymre et diffusion lente dans le gel et libration du PA. La cintique de libration est aussi
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Ex : Adalate LP (20mg, Bayer) polymre dHPMC
Isoptine LP
Fludex LP
- Les comprims peuvent tres pelliculs par des filmes polymres insolubles mais
permables ou rendus permables leau, la libration par diffusion de PA travers le
film de polymre, elle peut tre maitrise en jouant sur la nature du polymre par
rapport au PA (solubilit), sur la formulation (plastifiants hydrophiles, lipophiles,
charges plus ou moins solubles), sur lpaisseur du film (couche de diffusion). Il ny a
pas de comprims pelliculs scables.
Ex : Bezifal LP (Roche) avec de lEudragit comme pelliculage
Avlocardyl LP (Astra/Zeneca) pelliculage de microgranules dans la glule pour faire
une LP ici.



Formes LS : comprim double noyaux, comprim bi-couches ou multicouches, minigranules
en glules.
Ex : Bi-profenid (couche jaune libration rapide et couche blanche libration prolonge).

Innovation concepts rcents :
Systmes osmotiques : systme lmentaire OROS (Oral Osmotic System) : cest en gnral
un comprim bicouche avec une couche de PA et une couche dagent osmotique (excipient qui

va pomper de leau dans le systme), puis il est pellicul par une membrane semi-permables
choisit pour que le PA ne diffuse pas. La libration nest possible que par un orifice perfor au
laser dans le pelliculage de la pellicule au niveau de la couche du PA. Leau rentre plus du cot
de lagent osmotique et va crer une pression deau qui va pousser le PA au contact de leau
par lorifice pratiqu au laser.
Ex : Nifdipine (couche osmotique = chlorure de sodium NaCl + oxyde de polythylne +
starate de magnsium + HPMC et couche de PA avec de loxyde de polythylne + HPMC +
starate de Mg et un pelliculage en actate de Na).
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A = surface de diffusion = surface de lorifice

H= paisseur de la membrane
K = permabilit de la membrane
= diffrence de pression osmotique.
Les systmes osmotiques permettent une libration linaire, = vitesse constante = cintique
de 0.
La cintique de libration nest plus lie au pH. Selon que lon agite ou pas le milieu, il ny a pas
de diffrence dans la vitesse de libration donc le pristaltisme GI naura pas dinfluence. La
cintique de libration peut tre ajuste selon lpaisseur de lenrobage. Ces types de
comprims sont aussi trs intressants car ils ont une trs bonne corrlation entre les
systmes in vitro et les systmes in vivo.
Ex : Indomtacine (anti-inflammtoire, ulcrogne, )= comprim osmotique mis sur le
march en Allemagne mais qui a provoqu des morts car le comprim stait coll sur la paroi
de lestomac du cot PA perforation de lestomac) retir du march.

Brevets sans suites commerciales ?
Aux US une douzaines de spcialits.
En France : Alpress LP (AHT), Chronadalate LP (AHT), Ozidia LP (diabte non
insulinodpendant), Zoxan LP (hypertrophie bgnine de la prostate), Concerta LP (TDAH =
trouble dficitaire de lattention avec hyperactivit).