FAIT CLINIQUE

Association Dysfibrinognmie et Thrombose. A propos dun cas

Imen Kraiem *, Sami Guermazi **, Hla Ben Abid ***, Balkis Meddeb ***

* : Laboratoire dHmatologie, Institut Pasteur de Tunis, Tunisie

** : Laboratoire dHmatologie, Hpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie
*** : Service dHmatologie Clinique, Hpital Aziza Othmana, Tunis, Tunisie

I. Kraiem, S. Guermazi, H. Ben Abid, B. Meddeb

I. Kraiem, S. Guermazi, H. Ben Abid, B. Meddeb

LA TUNISIE MEDICALE - 2010 ; Vol 88 (n10) : 757 - 760

LA TUNISIE MEDICALE - 2010 ; Vol 88 (n10) : 757 - 760

Association dysfibrinognmie et thrombose. A propos dun cas

Dysfibrinogenemia and thrombosis. A case report

RSUM
Prrequis : Les dysfibrinognmies congnitales sont des anomalies
fonctionnelles du fibrinogne qui reprsentent une cause rare de
thrombophilie.
But : Rapporter un cas tunisien d'association dysfibrinognmie et
thrombose.
Observation : Nous rapportons le cas dune patiente ayant une
dysfibrinognmie congnitale avec une tendance modre aux
hmorragies, qui avait prsent une phlbite du membre infrieur
lge de 26 ans et une embolie pulmonaire fatale quelques annes
plus tard. Paradoxalement, la fonction coagulante du fibrinogne
tait profondment altre in vitro avec un temps de Quick, un temps
de cphaline activ et un temps de thrombine trs allongs, un
fibrinogne indosable par mthode fonctionnelle et un trouble svre
de la polymrisation de la fibrine. Les pisodes thromboemboliques
chez cette patiente pourraient tre rattachs la dysfibrinognmie,
les principales causes de thromboses ayant t limines.
Conclusion : Bien que rare cette cause de thrombophilie ne doit pas
tre mconnue do lintrt de la pratique systmatique dun temps
de Quick, dun temps de cphaline activ et dun dosage fonctionnel
du fibrinogne.

SUMMARY
Background : Congenital dysfibrinogenemia is a functional disorder
of the fibrinogen that represents a rare cause of thrombophilia.
Aim : To report a Tunisian case of the association dysfibrinogenemia
and thrombosis.
Case : A woman with inherited dysfibrinogenemia associated with
mild tendency to bleeding experienced a deep vein thrombosis of the
lower-extremity at 26 years of age and a fatal pulmonary embolism a
few years later. Paradoxically coagulation function of fibrinogen was
markedly altered in vitro with a significantly prolonged prothrombin
time, activated partial thromboplastin time and thrombin time, a
functional fibrinogen level that was undetected and a severely
impaired fibrin polymerisation. The thromboembolic events in the
patient could be related to dysfibrinogenemia since the main causes
of thrombophilia were excluded.
Conclusion : Although it is rare, this cause of thrombophilia must
not be misdiagnosed, systematic measuring of prothrombin time,
activated partial thromboplastin time and functional fibrinogen might
be helpful.

Mots-cls

Key-words

dysfibrinognmie ; thrombose ;
polymrisation de la fibrine

thrombophilie ; fibrinogne ;

dysfibrinogenemia ; thrombosis ; thrombophilia ; fibrinogen ; fibrin

polymerisation

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757

I. Kraiem - Association dysfibrinognmie et thrombose.

O B S E RVAT I O N

La patiente, une jeune femme ge de 26 ans, prsentait une

thrombophlbite profonde du mollet gauche confirme par
chographie Doppler et traite par hparine sous-cutane. Cette
patiente avait prsent lge de 21 ans un pisode de
mnorragies abondantes dont lexploration avait fait suspecter
le diagnostic dafibrinognmie devant des tests de coagulation
qui taient incoagulables.
Lanamnse trouvait des antcdents de mnorragies depuis
lge de 12 ans et de saignements post-traumatiques modrs.
On rapportait par ailleurs une appendicectomie lge de 20 ans
sans complications hmorragiques.
Lhistoire familiale trouvait une consanguinit parentale et
labsence dantcdents hmorragiques ou thrombotiques.
Lexamen clinique de la patiente ne montrait pas danomalies
en dehors dun oedme squellaire de la jambe gauche.
Lexploration globale de lhmostase distance de lpisode
thrombotique chez cette patiente montrait les rsultats suivants:
-temps de saignement (mthode dIvy 3 points) normal 3 min.
- temps de Quick (TQ) > 120 secondes / Tmoin : 12.5
secondes, Malade + Tmoin : 15 secondes.
-temps de cphaline avec activateur (TCA) : > 120 secondes /
Tmoin : 32 secondes, Malade + Tmoin : 30 secondes.
-temps de thrombine (TT) >120 secondes / Tmoin : 19
secondes, Malade + Tmoin : 25 secondes.
-taux de fibrinogne par mthode fonctionnelle [8] selon la
758

technique de von Clauss : indosable (valeurs normales : 2

4g/l).
Le dosage pondral du fibrinogne [8] montrait un taux 2.4 g/l
(valeurs normales : 2 4 g/l). En ralisant ce dosage le temps
de contact du plasma avec la thrombine a du tre prolong
pendant 24 heures pour obtenir un caillot.
Ltude de la polymrisation de la fibrine sur le plasma citrat
selon la technique dcrite par Caen et al [9] montrait une
augmentation retarde et trs attnue de la densit optique par
rapport celle observe avec le plasma tmoin (DO 350 15
min : 0.04 vs 0.35), en faveur dun trouble majeur de la
polymrisation (figure 1).
Figure 1 : Courbes de polymrisation de la fibrine

0,4

Absorbance 350 nm

Les dysfibrinognmies congnitales sont des anomalies

fonctionnelles du fibrinogne qui sont rares. Elles sont dues
des anomalies de structure de la molcule de fibrinogne
pouvant tre responsables de troubles de la fibrinoformation, de
perturbations de la fibrinolyse ou danomalies de lagrgation
plaquettaire. Plus de 350 cas de dysfibrinognmies
congnitales sont rapports dans la littrature [1,2]. Leur mode
de transmission est habituellement autosomique dominant
exceptionnellement autosomique rcessif [2]. Lexpression
clinique des dysfibrinognmies est variable. Dans la plupart
des cas (55 %) elles sont asymptomatiques dcouvertes devant
une anomalie des tests biologiques de dpistage ; temps de
Quick surtout, temps de cphaline avec activateur, dosage
fonctionnel du fibrinogne. Le temps de thrombine et le temps
de reptilase allongs confirment une anomalie de la
fibrinoformation non lie la prsence dhparine. Les
dysfibrinognmies sont associes dans environ 25% des cas
une tendance hmorragique souvent modre et seulement 20%
sont compliques de thromboses avec ou sans signes
hmorragiques [1,3,4].
Des anomalies de la cicatrisation ainsi que des avortements
spontans rcidivants ont t associs certains cas de
dysfibrinognmie [2,5,6,7]. Nous rapportons un cas de
dysfibrinognmie chez une jeune femme, caractris par des
anomalies marques de la coagulation et une altration
profonde de la polymrisation de la fibrine paradoxalement
associes des thromboses. Ceci nous a conduit une tude de
lhmostase chez cette patiente et sa famille.

0,3
0,2
0,1
0

Temps en minutes

10 11 12 13 14 15

PLa thrombine (100U/ml) est ajoute 0 min au plasma citrat dilu en tampon
phosphate (Na2HPO4) 0.02M pH 7.8. La variation de la densit optique en
fonction du temps est mesure 350 nm. Tmoin (?), propositus (?), pre (),
mre (?), s?ur (?).
Trouble svre de la polymrisation chez le propositus alors que latteinte est
moins marque chez 3 membres de la famille.

ar ailleurs, les taux des facteurs II, V, VII et X taient normaux

respectivement 97 %, 86 %, 87 % et 68 % (valeurs normales
: 65-120 %). Ltude de la solubilit du caillot [10] ne montrait
pas danomalies de la stabilisation de la fibrine.
Le bilan tiologique de la thrombose a comport : un dosage de
lantithrombine, de la protine C et de la protine S libre qui
montrait des taux normaux ainsi que la recherche dune
rsistance la protine C active et la recherche danticorps
antiphospholipides (lupus anticoagulant et anti-cardiolipine)
qui taient ngatives.
Lenqute familiale trouvait une dysfibrinognmie chez la
mre, le pre ainsi que chez une sur. Les taux de fibrinogne
par mthode pondrale taient normaux alors que le dosage
fonctionnel montrait des taux voisins de 0.4 g/l (tableau 1).
Ltude de la polymrisation de la fibrine montrait une
altration de la courbe moins svre que celle observe chez le

LA TUNISIE MEDICALE - 2010 ; Vol 88 (n10)

Tableau 1 : Rsultats biologiques obtenus chez le propositus et 3 membres de la famille

Taux de Prothrombine (%)
Temps de cphaline activ (s)
Temps de thrombine (s)
Fibrinogne fonctionnel (g/l)
Fibrinogne pondral (g/l)
s : secondes

Propositus

Indtermin
> 120
> 120
Indosable
2.4

propositus. (figure 1). Etant donn la notion de consanguinit

entre le pre et la mre, les anomalies du fibrinogne observes
chez eux suggrent une dysfibrinognmie htrozygote, bien
que lanomalie molculaire nait pas t identifie.
En 2008, la patiente qui ne prenait pas de traitement
anticoagulant est dcde lge de 34 ans suite une embolie
pulmonaire.
DISCUSSION

Dans lobservation que nous rapportons, latteinte du propositus

se caractrise sur le plan biologique par une altration profonde
de la fonction coagulante du fibrinogne avec des temps de
coagulation trs allongs, un fibrinogne indtectable par
mthode chronomtrique et un trouble majeur de la
polymrisation de la fibrine, contrastant avec une tendance
modre au saignement. Paradoxalement, la patiente prsente
des pisodes thromboemboliques veineux qui pourraient tre
rattachs la dysfibrinognmie, les principales tiologies de
thromboses veineuses ayant t limines. Les
dysfibrinognmies congnitales reprsentent une cause rare de
thrombose, elles ont t rapportes dans moins de 1% des
thromboses veineuses [3]. Les manifestations thrombotiques
dcrites sont essentiellement type de thromboses veineuses
profondes des membres infrieurs, parfois compliques
dembolie pulmonaire plus rarement de thromboses artrielles
[2,3,5].
Le rle du fibrinogne anormal dans la survenue de thromboses
a t bien tabli dans un nombre limit de cas en particulier
pour les fibrinognes Melun [5], Caracas V [11], Paris V
[12,13], New York I [14], Nijmegen [15], Tokyo V [16], Naples
[17]. Deux types danomalies fonctionnelles peuvent tre en
cause ;
-la premire est une rsistance du caillot de fibrine la
thrombolyse par la plasmine par dfaut de liaison des enzymes
fibrinolytiques (plasminogne, prcurseur de la plasmine et son
activateur tissulaire, le t-PA) la fibrine anormale. Ce dfaut de
liaison serait secondaire soit une anomalie de structure du
caillot qui limite laccessibilit de ces enzymes la surface des
fibres de fibrine soit une anomalie du site de liaison du
plasminogne [11,13,15,16,18].
-le deuxime type danomalie est un dfaut de liaison de la
thrombine la fibrine qui entrane un excs de thrombine libre
dans la circulation avec comme consquences une exagration
du phnomne de coagulation et/ou une agrgation des

Pre
45
36
45
0.4
2.5

Mre
37
38
45
0.33
2.5

Sur
45
33
37
0.37
2.0

Valeurs normales
70-100
28-38
16-21
2-4
2-4

plaquettes pouvant aboutir des thromboses [17,18]. Le dfaut

de liaison de la thrombine serait secondaire soit une anomalie
du site de liaison soit une altration de la fonction coagulante
du fibrinogne par anomalie des sites de polymrisation ou par
dfaut de libration des fibrinopepetides A et B [18].
Dans notre cas, lanomalie molculaire na pas t identifie,
nanmoins plusieurs arguments sont en faveur dune
dysfibrinognmie svre en rapport avec une anomalie
molculaire ltat homozygote chez le propositus ;
-la symptomatologie hmorragique et thrombotique du
propositus associe labsence de manifestations cliniques
dans la famille
-la notion de consanguinit chez les parents
-lexploration de lhmostase dans la famille montre bien
lexistence dune dysfibrinognmie chez le pre, la mre et
une sur mais moins svre que celle observe chez le
propositus.
Lexistence de manifestations hmorragiques et thrombotiques
chez la patiente suggre une anomalie du fibrinogne
retentissant sur sa sensibilit laction coagulante de la
thrombine mais aussi la lyse de la fibrine par le systme
fibrinolytique.
Si la relation de cause effet entre certaines dysfibrinognmies
congnitales et les thromboses est dmontre, le risque relatif
de dvelopper une thrombose en cas de dysfibrinognmie nest
pas connu et la recherche systmatique de dysfibrinognmie
nest pas recommande en cas de thrombose idiopathique chez
le sujet jeune [2]. Toutefois la ralisation systmatique du TQ et
du TCA (recherche de lupus anticoagulant, liminer une
anomalie de synthse hpatique des facteurs de lhmostase)
ainsi quun dosage fonctionnel du fibrinogne dans le cadre du
bilan de thrombophilie permette de dpister ce type
danomalies rares.
Un traitement anticoagulant prophylactique dans les situations
haut risque de thrombose (post-opratoire et post-partum en
particulier) est indique chez les patients avec
dysfibrinognmie mme en labsence dantcdents de
thromboses. Ltude molculaire la recherche dune anomalie
du fibrinogne dj connue pour son association avec des
thromboses pourra aider la prise de dcision mais elle est du
ressort de laboratoires trs spcialiss et son intrt est surtout
dordre fondamental car elle permet de mieux comprendre la
relation structure fonction du fibrinogne. Par ailleurs,
lassociation de la dysfibrinognmie avec une autre cause de
thrombophilie acquise ou constitutionnelle pourrait majorer le
759

I. Kraiem - Association dysfibrinognmie et thrombose.

risque de thrombose, ce qui justifierait leur recherche chez ces

patients mais aussi chez les membres de la famille avec forme
asymptomatique.
CONCLUSION

Les dysfibrinognmies congnitales sont trs rares mais elles

Rferences

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LHmostase. Mthodes dexploration et diagnostic pratique.

760

ne doivent pas tre mconnues car elles peuvent entraner des

saignements, mais aussi des manifestations thromboemboliques
parfois fatales. La pratique systmatique, au cours du bilan de
thrombophilie, dun temps de Quick, dun temps de cphaline
et dun dosage fonctionnel du fibrinogne semble justifie.

Paris : lexpansion scientifique 1975:227-233

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