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ESTUDOS NO CLNICOS DE
TOXICOLOGIA E SEGURANA
FARMACOLGICA
NECESSRIOS AO
DESENVOLVIMENTO DE
MEDICAMENTOS
_____________________________________________________
Diretor-Presidente
Dirceu Brs Aparecido Barbano
Adjunto de Diretor-Presidente
Luiz Roberto Klassmann
Diretores
Dirceu Brs Aparecido Barbano
Jaime Cesar de Moura Oliveira
Jos Agenor lvares da Silva
Chefe de Gabinete
Vera Bacelar
Gerncia Geral de Medicamentos
Antnio Csar Silva Mallet
Gerncia de Avaliao de Segurana e Eficcia
Laura Gomes Castanheira
Participao direta:
Coordenao de Pesquisas, Ensaios Clnicos e Medicamentos Novos - COPEM
Sumrio
Lista de abreviaturas.............................................................................................................4
1. Introduo.........................................................................................................................5
2. Estudos de toxicidade de dose nica (aguda)..................................................................6
3. Estudos de toxicidade de doses repetidas.......................................................................7
4. Estudos de toxicidade reprodutiva ..................................................................................9
5. Estudos de genotoxicidade.............................................................................................14
6. Estudos de tolerncia local.............................................................................................16
7. Estudos de carcinogenicidade........................................................................................22
8. Estudos de interesse para a avaliao da segurana farmacolgica.............................26
9. Estudos de toxicocintica...............................................................................................31
10. Estudos no clnicos de segurana para o desenvolvimento e registro de ADF
(Associao em Dose Fixa) de medicamentos sintticos e semi-sintticos de uso oral...35
11. Referncias...................................................................................................................41
Lista de Abreviaturas
ADME
ANVISA
AUC
BPL
DL50
EMA
FDA
GLP
ICH
LOAEL
LOEL
MTD
NCI
NOAEL
NOEL
OECD
SPF
WHO
1. Introduo
O presente Guia uma orientao para a conduo de estudos no clnicos de
segurana
durante
desenvolvimento
de
medicamentos.
Porm,
caso
cientificamente vlida. Alm disso, espera-se que eles possam fornecer dados confiveis
para dar subsdios s futuras Pesquisas Clnicas.
Dosagem:
A dose limite a ser testada ser de 1000 mg/kg/dia para roedores e no roedores. Em
situaes, em que essa dose no resulte em uma margem de 10 vezes a exposio
clnica e a dose clnica exceda 1 grama por dia, deve ser considerada a menor dose
disponvel entre 10 vezes a exposio clnica, 2000 mg/kg/dia ou a mxima dose
disponvel.
Perodo de Observao:
Perodo de observao dos animais: no mnimo 14 dias aps a administrao da
substncia teste. No dia da administrao os animais devem ser observados no mnimo
duas vezes. Posteriormente, no mnimo uma vez ao dia.
Observaes:
Estes estudos devem ser realizados anteriormente Fase I da Pesquisa Clnica.
6
Estudos para a determinao de DL50 (dose letal 50% - dose que mata 50% dos animais)
no so necessrios. Podem ser utilizados mtodos alternativos para a estimativa da
dose letal envolvendo um menor nmero de animais, tais como os preconizados nos
guias da OECD.
Via de administrao:
Dever ser utilizada a via em que a droga ser administrada em humanos, mas se a
absoro em animais for limitada em relao ao homem, tambm uma via parenteral.
Dosagem:
As doses utilizadas em estudos de administraes repetidas geralmente so
estabelecidas a partir das informaes produzidas em estudos de toxicidade aguda ou
testes piloto para indicao de doses. Geralmente 3 doses so utilizadas, sendo a mais
alta escolhida com a expectativa de produzir efeitos txicos observveis, mas no morte
nem sofrimento intenso e respeitando-se o limite mximo de 1000 mg/kg/dia em roedores
e no-roedores ou as situaes particulares discutidas no item dosagem dos estudos de
toxicidade de dose nica. As demais doses so estabelecidas em seqencia
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Perodo de Observao
Durao Mnima dos estudos de Toxicidade de Doses Repetidas: Vide quadro abaixo*.
No Roedores
At 2 semanas
2 semanas
2 semanas
Mesma durao da
Mesma durao da
meses
Pesquisa Clnica
Pesquisa Clnica
Acima de 6 meses
6 meses
9 meses
Entre
semanas
*ICH Harmonised Tripartite Guideline: Guidance on nonclinical safety studies for the
conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals M3(R2)junho/2009.
Observaes:
Os dados de segurana obtidos nesses estudos do suporte s Fases 1, 2 e 3 da
Pesquisa Clnica. As condies ambientais devem ser as preconizadas para a espcie
estudada. Deve-se monitorar a qualidade e composio da dieta e gua durante todo o
8
B.
C.
Desenvolvimento embrio-fetal.
A.3. Dosagem:
A seleo de doses um dos pontos mais crticos nos desenhos dos estudos de
toxicidade reprodutiva. A escolha da dose alta deve ser baseada nos dados de todos os
estudos disponveis (farmacologia, estudos de toxicidade aguda/ crnica e toxicocintica).
Uma vez determinado a dose alta, as demais doses devem ser selecionadas na
seqncia descendente e os intervalos entre elas dependem da cintica e de outros
fatores de toxicidade. O perodo de administrao poder ser embasado por dados de
estudos de toxicidade de doses repetidas de, no mnimo, um ms de durao. Caso no
sejam observados efeitos txicos no sistema reprodutor, um intervalo de tratamento pracasalamento de 2 semanas para fmeas e 4 semanas para machos pode ser utilizado. O
tratamento deve ocorrer desde o acasalamento e continuar at a eutansia para os
machos e no mnimo at a fase de implantao para as fmeas.
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B.3. Dosagem:
A seleo de doses um dos pontos mais crticos nos desenhos dos estudos de
toxicidade reprodutiva. A escolha da dose alta deve ser baseada nos dados de todos os
estudos disponveis (farmacologia, estudos de toxicidade aguda/crnica e toxicocintica).
Uma vez determinada a dose alta, as demais doses devem ser selecionadas na
seqncia descendente e os intervalos entre elas dependem da cintica e de outros
fatores de toxicidade.
B.6. Observaes:
Um macho e uma fmea por ninhada devem ser selecionados para acasalamento na
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C -Desenvolvimento embrio-fetal:
C.1. Modelo animal a ser estudado:
Usualmente duas espcies: uma roedora, preferencialmente ratos, e uma no roedora,
preferencialmente coelhos. O uso de outras espcies dever ser justificado.
C.3. Dosagem:
A seleo de doses um dos pontos mais crticos nos desenhos dos estudos de
toxicidade reprodutiva. A escolha da dose alta deve ser baseada nos dados de todos os
estudos disponveis (farmacologia, estudos de toxicidade aguda/ crnica e toxicocintica).
Uma vez determinada a dose alta, as demais doses devem ser selecionadas na
seqncia descendente e os intervalos entre elas dependem da cintica e de outros
fatores de toxicidade.
C.6. Observaes:
Nos estudos necessrio que os animais tenham idade e peso comparveis.
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Lactao: Em casos de avaliao de riscos para lactentes (cujas mes foram expostas
substncia teste durante a lactao), devero ser considerados dados no clnicos,
farmacocinticos, e s vezes clnicos. As avaliaes no clnicas so compostas de:
transferncia para o leite, desenvolvimento dos filhotes lactentes, caractersticas
fisicoqumicas e farmacocinticas da substncia, quantidade absorvida estimada e
permanncia da substncia no leite.
Consideraes sobre os estudos de toxicidade reprodutiva que devem ser
concludos anteriormente incluso de homens, mulheres sem e com potencial
para engravidar nas fases de Pesquisa Clnica:
Homens: podem ser includos em Pesquisas Clnicas Fase 1 e 2 anteriormente
conduo de estudos de fertilidade em machos desde que uma avaliao dos rgos de
reproduo j tenha sido realizada nos estudos de toxicidade de doses repetidas. Estudos
de fertilidade em animais machos devem ser concludos anteriormente iniciao de
Pesquisas Clnicas Fase 3.
Mulheres sem potencial para engravidar (em menopausa h pelo menos 1 ano, estreis
permanentes): podem ser includas em Pesquisas Clnicas sem estudos de toxicidade
reprodutiva desde que tenha ocorrido a avaliao dos rgos reprodutivos nos estudos de
toxicidade de doses repetidas.
Mulheres com potencial para engravidar, utilizando mtodos contraceptivos podem ser
includas em Estudos Clnicos de fase I e II sem os estudos de toxicidade de
desenvolvimento (por exemplo, embriotoxicidade) desde que se configure uma das
circunstncias citadas abaixo:
1- Administrao da substncia teste em estudo por at duas semanas sob intensivo
controle do risco de gravidez (por meio de: teste de gravidez HCG , mtodos de
controle altamente eficazes e inicializao do estudo aps perodo menstrual
confirmado), ou
2- Predominncia da doena em mulheres e o objetivo do estudo clnico no pode ser
efetivamente conhecido sem a incluso dessa populao e h intensivo controle do
risco de gravidez conforme mtodos apresentados acima, ou
3- Conhecimento do mecanismo de ao da substncia teste, tipo de substncia teste,
extenso da exposio fetal ou dificuldade da conduo de estudos de toxicidade
de desenvolvimento em modelo animal apropriado, ou
4- Existncia de dados preliminares de toxicidade reprodutiva em duas espcies, com
intensivo controle do risco de gravidez conforme mtodos apresentados acima, em
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5. Estudos de Genotoxicidade
Definio/Objetivo:
Os estudos de genotoxicidade so testes in vitro e in vivo desenhados para detectar o
potencial das substncias sob investigao de causar mutaes gnicas e alteraes
cromossmicas.
typhimurium para detectar mudanas nos stios de Guanina-Citosina (G-C) como TA1535,
TA1537 (ou TA 97, ou TA97a), TA98 e TA100. Para a deteco de pontos de mutao
nos stios de Adenina-Timina (A-T) deve-se utilizar Salmonella typhimurium TA 102,
Escherichia coli WP2 uvrA ou Escherichia coli WP2 uvrA (pKM101).
Os testes de aberraes cromossmicas em clulas hematopoiticas de roedores podem
detectar um amplo espectro de mudanas na integridade cromossmica.
Os ensaios in vitro devem ser realizados sempre em duas condies: na presena e na
ausncia de ativao metablica.
Para o teste de microncleos in vivo recomenda-se a utilizao de roedores
(camundongos ou ratos), apenas um sexo, de preferncia machos, desde que no haja
dados que indiquem a discrepncia de toxicidade entre os sexos. Quando substncias
sexo especficas esto sendo testadas, o ensaio dever ser realizado no sexo apropriado.
exposio.
Observaes:
Um ensaio de mutao gnica geralmente considerado suficiente para dar suporte a
todos os estudos clnicos de administrao nica. Estudos com doses mltiplas
necessitaro de suporte de pelo menos um dos dois conjuntos de testes descritos como
opo 1 e opo 2. Os testes de genotoxicidade devem estar concludos anteriormente
realizao das Pesquisas Clnicas fase 2.
Para avaliao do potencial de genotoxicidade podem ser utilizados os guias da OECD.
exemplo,
sistemas
transdrmicos,
medicamentos
administrados
por
via
O teste de tolerncia local pode ser parte de outros estudos sobre toxicidade desde que o
medicamento seja administrado sob condies adequadas.
B. Teste de Toxicidade Sistmica
Nos casos em que o medicamento no foi testado anteriormente, estudos de avaliao de
toxicidade devero ser conduzidos. Estes estudos devem empregar uma via de
administrao adequada, que resulta na exposio sistmica. O ensaio deve incluir as
investigaes necessrias para revelar sinais de toxicidade em rgos alvo. Geralmente,
estudos para a avaliao da toxicidade sistmica no sero exigidos nos casos em que:
Absoro do produto to baixa que a possibilidade de efeitos sistmicos pode ser
excluda;
O produto absorvido, mas a sua toxicidade sistmica foi previamente investigada.
administrados aos olhos, mas que se possa razoavelmente esperar que resultem em
exposio no decurso da sua utilizao clnica normal (por exemplo, loes ou gel
utilizados para o tratamento da pele da face, xampu medicinal, etc.). Nestes casos, um
teste de tolerncia ocular usando uma nica administrao dever ser executado.
Via Retal:
Modelo animal a ser utilizado:
A seleo das espcies deve ser justificada, geralmente so utilizados coelhos ou ces.
Dosagem:
O volume de aplicao baseado na dose teraputica humana da formulao galnica ou
no volume mximo aplicvel espcie animal.
Administrao:
Normalmente uma ou duas vezes por dia, durante pelo menos 7 dias, de acordo com a
utilizao clnica.
Parmetros a serem Avaliados:
Observao da regio anal e esfncter anal, os sinais clnicos (por exemplo, sinais de dor)
e fezes (por exemplo, sangue, muco). Eutansia dos animais aps a administrao,
necropsia e exame macroscpico da mucosa retal. Realizao de exame histolgico para
diagnstico, se necessrio. Como nos medicamentos administrados sobre a pele,
potencial de sensibilidade deve ser avaliado por meio de testes validados, geralmente
realizados em cobaias.
Via Vaginal:
Modelo animal a ser utilizado:
A seleo das espcies deve ser justificada, geralmente so utilizados coelhos, ces ou
ratos.
Dosagem:
O volume de aplicao baseado na dose teraputica humana da formulao galnica ou
no volume mximo aplicvel espcie animal.
Administrao:
Normalmente uma ou duas vezes por dia, durante pelo menos 7 dias, de acordo com a
utilizao clnica.
Parmetros a serem Avaliados:
Observao da regio vaginal, sinais clnicos (por exemplo, sinais de dor) e secreo
vaginal (por exemplo, sangue, muco). Se os animais forem submetidos eutansia aps
21
de
testes
recomendados:
Ensaio em cobaia: de acordo com o guia OECD para testes qumicos n406.
Ensaio de Linfonodo Local: descrito na publicao: The Murine Local Lymph node assay:
A
test
method
for
assessing
the
allergic
contact
dermatitis
potential
of
7. Estudos de Carcinogenicidade
Definio/Objetivo:
Identificar substncias que possam causar o desenvolvimento potencial de tumores em
algum local por algum mecanismo, observando testes animais para o desenvolvimento de
leses como conseqncia da exposio, durante um tempo considervel de sua vida,
por vrias doses da substncia teste e por uma via de administrao apropriada.
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espcies
selecionadas
devem
ser
apropriadas,
baseadas
nas
seguintes
consideraes:
a- Farmacologia
b- Toxicidade em doses repetidas
c- Metabolismo
d- Toxicocintica
e- Via de administrao
Na ausncia de evidncias claras favorecendo uma espcie, recomendado o uso do
rato.
Via de Administrao:
Os estudos devem ser conduzidos com administrao pela mesma via de administrao
pretendida na clnica, quando possvel. Caso haja demonstrao de metabolismo e
exposio sistmica similares por outras vias de administrao, ento, os ensaios de
carcinogenicidade podem ser conduzidos por uma nica via, garantindo que rgos
importantes na via clnica sejam expostos adequadamente. A demonstrao de exposio
de tais rgos pode ser evidenciada por dados farmacocinticos.
Dosagem:
Alguns aspectos a serem considerados na escolha de doses so descritos a seguir, mas
no limitados a:
a) Toxicidade
b) Farmacocintica
c) Comparao da rea Sob a Curva em animais e seres humanos
d) Saturao da absoro
e) Farmacodinmica
f) Dose Mxima Possvel
g) Dose Limite
h) Dose teraputica humana
i) Resposta Farmacodinmica em humanos.
Perodo de Observao:
Para os estudos de longo prazo: 24 meses em ratos e, no mnimo, 18 meses em
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camundongos e hamsters.
Observaes:
Necessidade da Realizao de Ensaios de Carcinogenicidade
- Casos de eventual necessidade de avaliao de potencial carcinognico:
(1) Estudos de carcinogenicidade devem ser realizados para quaisquer frmacos
pretendidos para uso clnico contnuo de pelo menos 6 meses. Espera-se que muitos
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Via de Administrao
A mesma via a ser administrada em humanos, quando possvel.
Dosagem:
So geralmente realizados com administrao nica.
A durao deve ser baseada em critrios racionalmente elaborados:
quando efeitos farmacodinmicos ocorrem somente depois de certo perodo de
tratamento, ou
quando resultam de estudos no clnicos de doses-repetidas, ou
quando resultados da utilizao em humanos levam ao aumento de interesse sobre
os efeitos na segurana farmacolgica.
Metablitos:
A avaliao dos metablitos maiores frequentemente obtida nos estudos em animais do
composto principal. Se um ou mais metablitos importantes para humanos estiverem
ausentes ou forem produzidos em quantidades reduzidas nos animais, estudos
especficos de segurana farmacolgica para esse(s) metablito(s) devem ser
considerados.
Estudos Realizados:
A. Estudos para avaliar a segurana farmacolgica da substncia no Sistema Nervoso
Central
B. Estudos para avaliar a segurana farmacolgica da substncia no Sistema
Respiratrio
C. Estudos para avaliar a segurana farmacolgica da substncia no Sistema
Cardiovascular
27
28
Observaes:
Quando a ocorrncia de eventos adversos durante ensaios clnicos, suscitar preocupao
para a segurana humana, informaes adicionais devero ser obtidas da literatura e/ou
de novos estudos experimentais in vitro ou in vivo tais como os mencionados abaixo:
Estudos Complementares:
Sistema Nervoso Central: avaliaes de farmacologia comportamental, aprendizado e
memria, estudos de binding para ligantes especficos, neuroqumica, exames visuais,
auditivos e/ou eletrofisiolgicos.
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por
exemplo,
novos
sais
com
similaridades
farmacocinticas
farmacodinmicas.
9. Estudos de Toxicocintica
Definio/Objetivo:
Toxicocintica definida como a gerao de dados farmacocinticos tanto como um
componente integral na conduo de estudos de toxicidade no clnica como em estudos
de suporte especificamente desenhados para avaliar a exposio sistmica.
Os dados obtidos desses estudos podem ser utilizados na interpretao de achados
toxicolgicos e na avaliao de sua relevncia para a segurana clnica. A toxicocintica
tem como objetivo primrio a descrio da exposio sistmica obtida em animais e a sua
relao com o nvel de dose e o tempo. Como objetivos secundrios podem-se
considerar: relato da exposio obtida em estudos de toxicidade para achados
toxicolgicos/contribuio para a avaliao da relevncia desses achados para a
segurana clnica, suporte escolha de espcies e regimes de tratamento em estudos de
toxicidade no clnica e o fornecimento de informaes que em conjunto com achados
toxicolgicos contribuam para o desenho de estudos no clnicos de toxicidade
subseqentes.
Ensaios de metabolismo in vitro e dados de ligao s protenas plasmticas em animais
e humanos, alm de dados de exposio sistmica nas espcies utilizadas em ensaios de
toxicidade de doses repetidas, devem ser, em geral, avaliados antes do incio dos ensaios
clnicos. Informaes sobre farmacocintica (ex. absoro, distribuio, metabolismo e
excreo), nas espcies testadas e informaes bioqumicas in vitro relevantes s
interaes potenciais da substncia teste devem estar disponveis antes da exposio a
grande nmero de seres humanos ou tratamentos de longa durao (normalmente, antes
da Fase III).
A caracterizao no clnica de metablito(s) humano(s) deve(m) ser fornecida(s)
somente quando tal(is) metablito(s) for(em) observado(s) em exposio maior que 10%
em relao ao total de exposio substncia e em nveis em humanos
significativamente maiores que a mxima exposio observada nos estudos de
toxicidade.
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Tais estudos devem ser conduzidos antes da Fase III. Alguns metablitos no so
toxicologicamente relevantes e sua caracterizao no requerida. A caracterizao no
clnica de metablitos identificados como causa de preocupao toxicolgica deve ser
considerada caso a caso.
menores
(roedores).
O nmero de animais a ser utilizado deve ser o mnimo necessrio para a gerao
adequada de dados toxicocinticos. Dados toxicocinticos no so necessrios para
estudos de diferentes duraes, caso a posologia permanea inalterada.
Via de Administrao:
Similares quelas preconizadas para uso humano, quando possvel.
Dosagem:
O estabelecimento de nveis de dose nos ensaios de toxicidade largamente direcionado
por achados de toxicidade alm das respostas farmacodinmicas nas espcies testadas.
Entretanto,
os
seguintes
princpios
toxicocinticos
podem
contribuir
para
da coleta de amostras deve ser justificado demonstrando ser adequado para que se
estime a exposio. A justificativa deve ser baseada nos dados cinticos obtidos em
estudos de toxicidade anteriores, estudos pilotos, estudos distintos de mesmo modelo
animal, ou em outros modelos que possibilitem a extrapolao.
Perodo de Observao:
O perodo suficiente para avaliar a toxicocintica da substncia, no modelo animal
estudado.
Observaes:
O desenvolvimento de um medicamento um processo dinmico que envolve intercmbio
de informaes obtidas em estudos clnicos e no clnicos. Por isso, no se recomenda a
adoo de procedimentos rgidos e pormenorizados para a submisso de estudos
toxicocinticos. A coleta de dados toxicocinticos pode no ser necessria em todos os
estudos e o julgamento cientfico ir indicar os casos em que esses dados podem ser
teis. A necessidade de obter dados toxicocinticos e de avaliar a exposio em cada
estudo individual de toxicidade deve ser baseada em uma abordagem flexvel e
estabelecida de forma individualizada, garantindo-se a produo de informaes
suficientes para avaliar os riscos e a segurana da exposio de seres humanos.
estudos de toxicidade de dose nica para responder questes especficas que surgiram
durante o estudo. Resultados dos estudos cinticos de dose nica podem auxiliar na
escolha da formulao e na predio da medida e durao da exposio durante o
intervalo de dose. Isto poder auxiliar na seleo apropriada dos nveis de doses a serem
utilizados em estudos posteriores.
Esses estudos muitas vezes so realizados em uma fase muito inicial de
desenvolvimento, antes que um mtodo bioanaltico tenha sido desenvolvido, portanto o
monitoramento toxicocintico desses estudos, normalmente no possvel.
As amostras de plasma em tais estudos podem ser colhidas e armazenadas para anlise
posterior, se necessrio. Os dados adequados da estabilidade do analito na matriz
amostrada
seriam
ento
necessrios.
Estudos de Carcinogenicidade:
necessria a estimativa da exposio sistmica para que haja a confirmao de que
seja possvel extrapolar dados do modelo animal para o modelo humano. O regime de
tratamento e a espcie a ser selecionada devem, tanto quanto possvel, ser determinados
considerando as informaes farmacocinticas e toxicocinticas disponveis.
toxicidade reprodutiva, uma vez que, essas podem sugerir a necessidade de ajustes na
escolha da espcie, no desenho do estudo e na dose determinada.
Para estudos com fmeas prenhes e lactantes, o regime de tratamento durante a
exposio deve ser selecionado com base em achados toxicolgicos, princpios
farmacocinticos e toxicocinticos. Deve-se considerar o fato de que a cintica poder
diferir entre fmeas prenhes e no prenhes. As avaliaes toxicocinticas podem envolver
exposies de embries, fetos ou recm-nascidos. A secreo da substncia no leite
pode ser avaliada para definir o papel da exposio em recm nascidos. Em algumas
situaes, estudos adicionais podem ser necessrios ou apropriados para avaliar a
transferncia embrio/fetal e a secreo da substncia no leite.
3-Em alguns casos pode ser necessria a avaliao de metablitos como, por exemplo:
-Quando a substncia uma pr-substncia teste,
-Quando a metabolizao da substncia resulta em um ou mais metablitos
toxicologicamente ou farmacologicamente ativos,
-Quando a substncia extensamente metabolizada.
4-Parmetros cinticos, como por exemplo, nveis de pico plasmtico, AUC (rea sob a
curva concentrao da substncia X tempo), e informaes sobre a Mxima Dose
Tolerada (MTD) em animais utilizados para estudos pr-clnicos, auxiliam na definio de
doses a serem administradas durante a Fase 1 da Pesquisa Clnica.
mesmos
receptores
biolgicos
ou
produzirem
efeitos
fisiolgicos
37
estudos adicionais para avaliar a possibilidade de potencializao desse efeito podem ser
necessrios. Uma abordagem pode ser a incluso nos estudos de toxicidade repetida de
desfechos relevantes para a avaliao de carcinogenicidade, para que se possa avaliar
qualquer preocupao clnica com relao a esse ponto. Os estudos de carcinogenicidade
so recomendados para associaes de indicao para uso crnico quando nos achados
no clnicos for observada incidncia estatisticamente significativa de leses prneoplsicas em rgos ou tecidos.
ou sistema (por exemplo: cardaco, respiratrio, SNC, etc), quando um ou mais ativos
pertencem a classes teraputicas associadas com algum tipo especfico de toxicidade
(por exemplo: prolongamento do intervalo QT), quando a indicao inclui populao com
algum tipo de comprometimento (por exemplo: pacientes com insuficincia renal) ou
quando qualquer outra preocupao clnica for identificada.
11. Referncias
1- Cazarin K. C. C., Corra C. L., Zambrone F. A. D. Reduo, refinamento e substituio
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27- NATIONAL CANCER INSTITUTE -NCI. Cardiotoxicity Study of in Beagle Dogs.
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28- NATIONAL CANCER INSTITUTE -NCI. 14 -Day Toxicity Study of in Beagle Dogs.
Maryland: T&PB, DTP, DCTD NCI Pre-Clinical Toxicology Protocol Master, 2003b.
29- NATIONAL CANCER INSTITUTE -NCI. 28 -Day Toxicity Study of in Beagle Dogs.
Maryland: T&PB, DTP, DCTD NCI Pre-Clinical Toxicology Protocol Master, 2003c.
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