Las clulas asesinas naturales en los trastornos autoinmunes humanas

Las clulas asesinas naturales (NK) son linfocitos innatos que juegan un papel crtico en la defensa
temprana contra los virus. A travs de su capacidad citoltica y la generacin de citocinas y quimiocinas, las
clulas NK modulan la actividad de otros componentes de los sistemas inmunes innatas y adaptativas y han
sido implicados en la iniciacin o el mantenimiento de las respuestas autoinmunes. Esta revisin se centra en
la investigacin reciente aclaracin de una funcin inmunorreguladora potencial de las clulas NK en clulas
T y clulas B mediada por trastornos autoinmunes en los seres humanos, con un enfoque particular en la
esclerosis mltiple, la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistmico. Una mejor comprensin de la
contribucin de las clulas NK en el desarrollo de la autoinmunidad puede conducir a nuevas dianas
teraputicas en estas enfermedades o trastornos.
http://www.verseriesynovelas.com/2013/09/dr-house-temporada-1-online.html
http://www.scielo.org.ve/scielo.php?pid=S1316-00872009000300005&script=sci_arttext

Introduccin

Las enfermedades autoinmunes ejercen una gran carga para la humanidad. En 2005 los Institutos
Nacionales de la Salud Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas calcula que los trastornos
autoinmunes afectan a 24 millones de estadounidenses. Una estimacin ms reciente de la American
autoinmunes Enfermedades Relacionadas Asociacin utilizando una lista ms completa de las enfermedades
autoinmunes sugiere que hasta 50 millones de estadounidenses (casi 1 de cada 6) estn afectados por un
trastorno autoinmune. Aunque estos trastornos estn mediados principalmente por clulas T y clulas B,
clulas asesinas naturales (NK) han sido implicadas en la induccin y / o la persistencia de la respuesta
inmune adaptativa inapropiada en las enfermedades autoinmunes. Una caracterizacin ms completa de la
funcin de las clulas NK en la autoinmunidad humana puede conducir a nuevas terapias en estas
enfermedades. Las clulas NK son granulares, linfocitos innatos que no expresan receptores de antgenos
reordenados. En los seres humanos, estos linfocitos CD3-negativa se identifican por la expresin de CD16 y
CD56, aunque estudios recientes han sugerido que NKp46 (NCR1) puede ser un marcador
alternativo [ 4 ]. Las clulas NK comprenden 5 a 15% de las clulas mono nucleares de sangre perifrica y
tambin se encuentran en los tejidos linfoides secundarios (por ejemplo, el bazo, los ganglios linfticos y
amgdalas), as como otros rganos tales como el hgado, el intestino, la piel y pulmn[ 5 ]. En estos
diversos lugares, las clulas NK funcionan como centinelas innatas y juegan un rol crtico en la respuesta
inmune temprana a patgenos intracelulares. Adems, las clulas NK son particularmente abundantes en el
endometrio del tero embarazado donde influyen en la implantacin del embrin y la funcin vascular y la
formacin de la placenta [ 6 , 7 ]. Las clulas NK humanas se pueden dividir en dos subconjuntos principales
basadas en la expresin de CD56 [ 8 ]. CD56 clulas NK comprenden aproximadamente el 90% de las
clulas NK circulantes perifricos y expresan altos niveles de CD16, receptores inhibidores similares a
inmunoglobulina asesinas (KIRs), y perforina ( formadora de poros componente en una clula NK citotxica
granulosa) [ 9 ]. En contraste, las clulas NK CD56 brillante son ms abundantes que las clulas NK CD56 dim en
los tejidos linfoides secundarios, tales como los ganglios linfticos y amgdalas [ 10 ]. CD56brillante clulas NK
expresan bajos niveles de CD16, los KIR, y perforina, con mayores niveles de expresin de un nmero de
receptores de citoquinas y CD94/NKG2A que las clulas NK CD56 dim. La consecuencia funcional de estas
diferencias (as como las diferencias en la expresin del receptor de quimioquinas) es que las clulas NK
CD56 brillantes en los rganos linfticos secundarios son productoras de citoquinas y quimioquinas ms
eficientes mientras que las clulas NK CD56 dim en la periferia son efectores citolticos ms potentes. Adems,
la expresin diferencial de los receptores de citoquinas por estos dos subconjuntos permite el microambiente
local y medio inflamatorio para influir en las respuestas funcionales de clulas NK.

Regulacin de la activacin de las clulas asesinas naturales y licencias

Las clulas NK individuales expresan un nmero variable de receptores de superficie celular inhibidores y
activadores de la lnea germinal codificada. Los receptores inhibidores de las clulas NK reconocen complejo
mayor de histocompatibilidad, ya sea clsico o no clsico (MHC) protenas clase I, que en los seres humanos
son codificados por el antgeno leucocitario humano (HLA) genes. Por ejemplo, KIR3DL1 une el clsico MHC
de clase I protenas HLA-Bw4 [ 11 , 12 ], mientras que CD94/NKG2A une el no clsico MHC clase I protena
HLA-E [ 13 - 15 ]. Algunos receptores de activacin reconocen los mismos o similares ligandos como
receptores inhibidores (por ejemplo, tanto la CD94/NKG2A inhibidor y la CD94/NKG2C activador pueden
unirse a HLA-E [ 13 , 14 ]), mientras que otros reconocen molculas de MHC de clase I con pliegues
estructurales que estn regulados al alza por el estrs celular (por ejemplo, NKG2D se une al MHC de clase I
relacionados polipptido de la secuencia A [ 16 ]) o las protenas codificadas por los patgenos (por ejemplo,
NKp46 se une a hemaglutinina de la gripe [ 17 ]).

Respuestas de las clulas NK estn determinados por la integracin de las seales de estos receptores de la
superficie celular inhibidores y activadores, aunque el umbral de activacin en las clulas NK tambin se ve
influenciada por la estimulacin de citoquinas [ 3 ]. Respuestas de las clulas NK estn restringidos
principalmente por el reconocimiento del receptor inhibidor de la expresin ubicua ligandos MHC de clase I
en las clulas husped. Sin embargo, las clulas NK son liberados de esta inhibicin y tienen un umbral de
activacin ms bajo cuando las clulas infectadas o transformadas downregulate molculas MHC de clase I
bajo

presin

selectiva

para

evadir

la

lisis

de

las

clulas

CD8

citotxicos

(missing-auto

hiptesis) [ 18 , 19 ]. Por otra parte, la regulacin positiva de NK ligandos de activacin celular en las clulas
husped se limita, en ausencia de estrs celular o infeccin [ 20 ,21 ] para minimizar la activacin
involuntaria de las clulas NK y el dao de acogida.
Inapropiada activacin de las clulas NK tambin se evita mediante la concesin de licencias de las clulas
NK (revisado en [ 22 , 23 ]). Aunque el reconocimiento perdidos del mismo es un paradigma bien
establecido de la activacin de las clulas NK, las clulas NK de MHC de clase anfitriones I-deficientes son
paradjicamente menos reactiva a los estmulos que las clulas de MHC de clase I-anfitriones
suficientes [ 24 ]. Adems, las clulas NK que no expresan un receptor inhibidor de auto-MHC-especfica son
hiporreactivo en lugar de hiperactivado [ 25 - 27 ]. Estas observaciones se explican por el concepto reciente
de concesin de licencias de clulas NK que propone que se requiere el reconocimiento del receptor de las

clulas NK inhibitoria de la auto-MHC de clase I de las clulas NK a convertirse totalmente sensibles a la

estimulacin futuro a travs de sus receptores de activacin[ 27 - 29 ]. Aunque esta hiptesis fue descrita
inicialmente en los sistemas murinos [ 27 ], que posteriormente ha sido validado en los seres humanos,
as [ 25 , 30 ]. Por ejemplo, cuando se estimula con tumores de MHC-deficientes, las clulas NK KIR3DL1expresando generan cantidades sustanciales de IFN si el donante era homocigoto para el ligando KIR3DL1
(HLA-Bw4); Sin embargo, las clulas NK KIR3DL1-expresando de donantes que no expresan HLA-Bw4 no
produjeron IFN despus de la estimulacin similares [ 30 ]. Por lo tanto, Potencial autorreactividad de las
clulas NK sin licencia es impedido por su respuesta menor a la estimulacin a travs de receptores de
activacin.
En resumen, la activacin de las clulas NK est regulada a travs de distintos mecanismos para evitar
respuestas inapropiadas. En primer lugar, las clulas NK expresan receptores inhibidores que reconocen
ligandos ampliamente expresados. En segundo lugar, la sobre regulacin de ligandos de acogida para la
activacin de los receptores se regula para evitar el dao inadvertido a los tejidos sanos normales. Por
ltimo, completa la capacidad de respuesta de las clulas NK requiere de licencias a travs de receptores
inhibitorios, lo que impide la activacin incontrolada de las clulas NK que no expresan apropiada clase de
auto-MHC receptores inhibitorios I-reactivos.

Las clulas asesinas naturales y la inmunorregulacin

La capacidad de las clulas NK para matar las clulas y liberar citoquinas inmunomoduladoras y quimiocinas
permite que las clulas NK para modular la respuesta inmune innata y moldear el desarrollo de la respuesta
inmune adaptativa. Por ejemplo, las clulas NK humanas promover de clulas dendrticas (DC) la maduracin
y la produccin de CC de citoquinas tales como TNF e IL-12 [31 - 33 ]. Curiosamente, las clulas NK pueden
matar a las CD inmaduras, mientras que las DC maduras son resistentes a la muerte como resultado de su
regulacin por incremento de las molculas MHC de clase I [ 34 , 35 ]. Clulas NK humanos activados por
citoquinas tambin pueden matar directamente a ambos macrfagos activados [ 36 ] y las clulas
T [ 37 , 38 ] secundaria a la regulacin al alza de los ligandos de NKG2D sobre estas clulas. Clulas NK
tambin son capaces de proporcionar seales co-estimuladoras de clulas T CD4 y aumentar su
proliferacin [ 39 ].Adicionalmente, las citoquinas derivadas de clulas NK (incluyendo IFN [ 9 ] y la IL10 [ 40 - 42 ]) influir en la diferenciacin [ 43 , 44 ] y la proliferacin de CD4 T3cells [ 42 ].
Respuestas funcionales de clulas NK Deterioro se observan con frecuencia en pacientes con enfermedades
autoinmunes (discutidos ms adelante). La importancia de la funcin citoltica NK de clulas en la
inmunorregulacin se resalta en Linfohistiocitosis hemofagoctica, un trastorno potencialmente mortal con la
activacin inmune no controlada y la produccin de clulas T excesiva de citoquinas que conducen a la
activacin de los fagocitos implacable. Este trastorno resultados de un fracaso de los linfocitos citolticos
(clulas T CD8 y clulas NK) para matar las clulas infectadas y / o clulas T activadas
persistentemente [ 45 , 46 ]. Los pacientes con linfohistiocitosis hemofagoctica uniformemente han
disminuido NK respuestas citolticas celular. Las mutaciones en varias protenas necesarias para la liberacin
de grnulos citoltica o funcin se han identificado en linfohistiocitosis hemofagoctica, incluyendo perforina,
MUNC13-4, sintaxina 11, y la protena de unin sintaxina 2 (STXBP2) [ 45 , 46 ]. Las mutaciones en STXBP2
implican directamente defectuoso citolisis de las clulas NK en este trastorno ya que la expresin STXBP2 es
sustancialmente mayor en las clulas NK que en las clulas y los defectos en la desgranulacin T CD8 se han
observado en las clulas NK STXBP2-deficientes, pero no en deficientes STXBP2 clulas T CD8 [ 47 ]. Como
se ilustra por linfohistiocitosis hemofagoctica, las respuestas funcionales de clulas NK deben ser
cuidadosamente regulada para evitar daos a los tejidos normales o desregulacin de las respuestas
inmunes adaptativas (por ejemplo, citlisis dsyfunctional resulta en la activacin de clulas T y macrfagos
persistente o liberacin indiscriminada de IFN resultante en inapropiado la activacin inmune).

Anomalas de las clulas asesinas naturales en las enfermedades autoinmunes humanas

Durante los ltimos 30 aos, muchos estudios han informado de la disminucin de los nmeros de clulas
NK o deterioro de citotoxicidad de clulas NK en la sangre perifrica de los pacientes con enfermedades
autoinmunes tales como la esclerosis mltiple (EM), artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistmico
(LES), diabetes mellitus sndrome de Sjgren, y el tipo I (DM1) (revisado en [48 - 54 ]). Aunque algunos de
los informes mayores no distinguan entre las clulas NK y clulas NKT (clulas T con marcadores de clulas
NK, tpicamente restringidas por CD1), estudios ms recientes tambin han identificado claramente una
asociacin entre el dficit de buena fe de las clulas NK en sangre perifrica con muchas trastornos
autoinmunes [ 55 ] incluyendo la enfermedad tiroidea autoinmune [ 56 , 57 ] y la psoriasis [ 58 ], as como
un nmero de enfermedades reumatolgicas peditricas incluyendo la dermatomiositis juvenil [ 59 ] y de
comienzo sistmico artritis idioptica juvenil (AIJ) [ 60 ].
La importancia de estos estudios correlativos a la patognesis de enfermedades autoinmunes no est
claro. Aunque estos informes plantean la posibilidad de que la autoinmunidad puede estar asociada con
numrica de las clulas NK o deficiencias funcionales, tales conclusiones deben ser matizadas por el hecho
de que estas observaciones se han basado principalmente en estudios de muestras de sangre perifrica que
no pueden distinguir entre los verdaderos dficits y secuestro de NK las clulas en los tejidos diana. Por otra
parte, los cursos clnicos de pacientes con deficiencias raras completos de clulas NK estn dominadas por
infecciones virales abrumadoras en lugar de sndromes autoinmunes [61 - 63 ].
En contraste con los informes basados nicamente en nmeros de clulas NK en la sangre perifrica
disminuido, varios estudios han demostrado la acumulacin de las clulas NK en los tejidos afectados de los
pacientes autoinmunes. Por ejemplo, se ha encontrado que infiltran las clulas NK a acumularse en el islote
pancretico de pacientes T1DM [ 64 ], el folculo del pelo de pacientes con alopecia areata[ 65 ], y el
msculo de los nios con dermatomiositis juvenil [ 66 , 67 ]. Curiosamente, las clulas NK CD56

brillante,

en

particular, se acumulan en las lesiones de la piel de pacientes con psoriasis [ 68 ] y la membrana sinovial de
pacientes con AR [ 69 , 70 ]. Estas observaciones apoyan la hiptesis de que la disminucin de las clulas NK
en la sangre perifrica de los pacientes con trastornos autoinmunes puede reflejar el trfico de las clulas NK
a los tejidos afectados.
Tampoco est claro si las alteraciones reportadas en la localizacin de las clulas NK y las respuestas
funcionales son defectos primarios involucrados en la patognesis de la enfermedad o ser secundaria a la
enfermedad y sus tratamientos. Sin embargo, los defectos de las clulas NK se han identificado en pacientes
sin tratamiento previo antes de la progresin evidente a la enfermedad o en el momento del diagnstico, lo
que demuestra que los defectos no son exclusivamente relacionada con el tratamiento o el resultado de la
inflamacin crnica de la enfermedad de larga data [ 59 , 71 ]. Adems, los estudios en T1DM han
demostrado modestamente disminuy el nmero de clulas NK en la sangre perifrica de los pacientes con
DM1 de reciente comienzo, pero no en los pacientes con DM1 de larga data [ 72 ]. Curiosamente, se
identificaron las clulas NK alrededor de las clulas de los islotes de un subconjunto de pacientes con DMT1
de reciente comienzo [ 64 ] pero no en muestras pancreticas post mortem de pacientes T1DM con
enfermedad de larga data [ 73 ]. Los modelos murinos de DMT1 tambin han demostrado la localizacin de
las clulas NK cerca de islotes, as como una correlacin temporal en clulas NK se infiltra durante el
desarrollo de la diabetes, con una mayor afluencia de clulas NK durante la etapa de prediabtico en
comparacin con la diabetes tarde [ 74 - 76 ]. En otros trastornos tales como la dermatomiositis y

polimiositis y MS, dficits observados en la citotoxicidad de clulas NK en pacientes con enfermedad activa
no se observaron en pacientes con enfermedad quiescente [ 77 , 78 ]. Juntos, estos hallazgos sugieren que
las clulas NK pueden contribuir a la iniciacin del proceso autoinmune, pero pueden ser menos importantes
en la enfermedad establecida;Sin embargo, se necesitan ms estudios para confirmar esta conclusin.
Linfocitosis crnica de clulas NK, un trastorno caracterizado por una elevacin persistente de las clulas NK
en la sangre perifrica, proporciona algunos nuevos conocimientos sobre las contribuciones potenciales de
las clulas NK a trastornos autoinmunes. Los estudios en seres humanos y ratones sugieren que los
resultados de las clulas NK linfocitosis crnica de una expansin aberrante de una poblacin inmadura de
las clulas NK con dficit funcional [ 79 - 81 ]. Adems de la citopenia, linfocitosis crnica de clulas NK se
asocia con sndromes autoinmunes, incluyendo vasculitis, artritis, y neuropata perifrica [ 82 - 84 ]. Este
trastorno proporciona evidencia de que la desregulacin de la homeostasis de las clulas NK en el contexto
de disminucin de la citotoxicidad de clulas NK puede contribuir a la aparicin de autoinmunidad.

Anomalas de las clulas asesinas naturales en las enfermedades autoinmunes humanas

Durante los ltimos 30 aos, muchos estudios han informado de la disminucin de los nmeros de clulas
NK o deterioro de citotoxicidad de clulas NK en la sangre perifrica de los pacientes con enfermedades
autoinmunes tales como la esclerosis mltiple (EM), artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistmico
(LES), diabetes mellitus sndrome de Sjgren, y el tipo I (DM1) (revisado en [48 - 54 ]). Aunque algunos de
los informes mayores no distinguan entre las clulas NK y clulas NKT (clulas T con marcadores de clulas
NK, tpicamente restringidas por CD1), estudios ms recientes tambin han identificado claramente una
asociacin entre el dficit de buena fe de las clulas NK en sangre perifrica con muchas trastornos
autoinmunes [ 55 ] incluyendo la enfermedad tiroidea autoinmune [ 56 , 57 ] y la psoriasis [ 58 ], as como
un nmero de enfermedades reumatolgicas peditricas incluyendo la dermatomiositis juvenil [ 59 ] y de
comienzo sistmico artritis idioptica juvenil (AIJ) [ 60 ].
La importancia de estos estudios correlativos a la patognesis de enfermedades autoinmunes no est
claro. Aunque estos informes plantean la posibilidad de que la autoinmunidad puede estar asociada con
numrica de las clulas NK o deficiencias funcionales, tales conclusiones deben ser matizadas por el hecho
de que estas observaciones se han basado principalmente en estudios de muestras de sangre perifrica que
no pueden distinguir entre los verdaderos dficits y secuestro de NK las clulas en los tejidos diana. Por otra
parte, los cursos clnicos de pacientes con deficiencias raras completos de clulas NK estn dominadas por
infecciones virales abrumadoras en lugar de sndromes autoinmunes [61 - 63 ].
En contraste con los informes basados nicamente en nmeros de clulas NK en la sangre perifrica
disminuido, varios estudios han demostrado la acumulacin de las clulas NK en los tejidos afectados de los
pacientes autoinmunes. Por ejemplo, se ha encontrado que infiltran las clulas NK a acumularse en el islote
pancretico de pacientes T1DM [ 64 ], el folculo del pelo de pacientes con alopecia areata[ 65 ], y el
msculo de los nios con dermatomiositis juvenil [ 66 , 67 ]. Curiosamente, las clulas NK CD56 brillante, en
particular, se acumulan en las lesiones de la piel de pacientes con psoriasis [ 68 ] y la membrana sinovial de
pacientes con AR [ 69 , 70 ]. Estas observaciones apoyan la hiptesis de que la disminucin de las clulas NK

en la sangre perifrica de los pacientes con trastornos autoinmunes puede reflejar el trfico de las clulas NK
a los tejidos afectados.
Tampoco est claro si las alteraciones reportadas en la localizacin de las clulas NK y las respuestas
funcionales son defectos primarios involucrados en la patognesis de la enfermedad o ser secundaria a la
enfermedad y sus tratamientos. Sin embargo, los defectos de las clulas NK se han identificado en pacientes
sin tratamiento previo antes de la progresin evidente a la enfermedad o en el momento del diagnstico, lo
que demuestra que los defectos no son exclusivamente relacionada con el tratamiento o el resultado de la
inflamacin crnica de la enfermedad de larga data [ 59 , 71 ]. Adems, los estudios en T1DM han
demostrado modestamente disminuy el nmero de clulas NK en la sangre perifrica de los pacientes con
DM1 de reciente comienzo, pero no en los pacientes con DM1 de larga data [ 72 ]. Curiosamente, se
identificaron las clulas NK alrededor de las clulas de los islotes de un subconjunto de pacientes con DMT1
de reciente comienzo [ 64 ] pero no en muestras pancreticas post mortem de pacientes T1DM con
enfermedad de larga data [ 73 ]. Los modelos murinos de DMT1 tambin han demostrado la localizacin de
las clulas NK cerca de islotes, as como una correlacin temporal en clulas NK se infiltra durante el
desarrollo de la diabetes, con una mayor afluencia de clulas NK durante la etapa de prediabtico en
comparacin con la diabetes tarde [ 74 - 76 ]. En otros trastornos tales como la dermatomiositis y
polimiositis y MS, dficits observados en la citotoxicidad de clulas NK en pacientes con enfermedad activa
no se observaron en pacientes con enfermedad quiescente [ 77 , 78 ]. Juntos, estos hallazgos sugieren que
las clulas NK pueden contribuir a la iniciacin del proceso autoinmune, pero pueden ser menos importantes
en la enfermedad establecida;Sin embargo, se necesitan ms estudios para confirmar esta conclusin.
Linfocitosis crnica de clulas NK, un trastorno caracterizado por una elevacin persistente de las clulas NK
en la sangre perifrica, proporciona algunos nuevos conocimientos sobre las contribuciones potenciales de
las clulas NK a trastornos autoinmunes. Los estudios en seres humanos y ratones sugieren que los
resultados de las clulas NK linfocitosis crnica de una expansin aberrante de una poblacin inmadura de
las clulas NK con dficit funcional [ 79 - 81 ]. Adems de la citopenia, linfocitosis crnica de clulas NK se
asocia con sndromes autoinmunes, incluyendo vasculitis, artritis, y neuropata perifrica [ 82 - 84 ]. Este
trastorno proporciona evidencia de que la desregulacin de la homeostasis de las clulas NK en el contexto
de disminucin de la citotoxicidad de clulas NK puede contribuir a la aparicin de autoinmunidad.

Asociaciones receptor de tipo inmunoglobulina Killer / HLA

Estudios de asociacin gentica en una variedad de trastornos autoinmunes proporcionan una fuerte
evidencia de que las clulas NK contribuyen a la patognesis de los trastornos autoinmunes humanos
(revisado en [ 85 , 86 ]). KIR son receptores polimrficos, la lnea germinal codificados expresados en las
clulas NK (y un subconjunto de clulas T) que reconocen HLA. El locus KIR es complejo con ms de 20
haplotipos diferentes que codifica varios nmeros de inhibitoria y la activacin de los KIR, que en el contexto
de HLA genotipo influencia de concesin de licencias de las clulas NK de la persona y la
activacin [ 25 , 30 ].
Combinaciones genotipo KIR / HLA que favorecen la activacin de las clulas NK son a menudo beneficioso
en la proteccin contra infecciones [ 86 ]. Por ejemplo, en individuos infectados con el VIH, la combinacin
de KIR3DS1 y HLA-B Bw4-801 se asocia con la progresin ms lenta al SIDA, la disminucin de las cargas
virales, y un menor nmero de infecciones oportunistas [ 87 , 88 ]. Sin embargo, estas mismas
combinaciones genotipo KIR / HLA activadoras predisponen a los individuos a enfermedades autoinmunes,
como la enfermedad de Behet, DMT1, SLE, MS, psoriasis / artritis psorisica, la espondilitis anquilosante, y
RA [ 89 - 96 ]. Por ejemplo, la esclerodermia se asocia con la activacin de KIR2DS2 en ausencia de su
correspondiente KIR2DL2 inhibidora [ 97 ]. Del mismo modo, la artritis psorisica est vinculada a la
expresin de KIR2DS1 y / o KIR2DS2 en ausencia de los ligandos para los correspondientes receptores
inhibitorios homlogas [ 93 ]. La presencia de la activacin de KIRs o genotipos KIR / HLA en el contexto de
la inhibicin de las clulas NK disminuido (por ejemplo, ausencia de correspondiente KIR inhibitorios o el HLA
ligandos para los KIR inhibitorios), por lo tanto resulta en un umbral de activacin ms baja para las clulas
NK (o potencialmente T clulas) y predispone a la autoinmunidad. La asociacin de la activacin de los KIR y

genotipos KIR / HLA con trastornos auto-inmunes proporciona pruebas convincentes que implican a las
clulas NK en la autoinmunidad humana.

La esclerosis mltiple

La EM es una enfermedad inflamatoria que afecta el sistema nervioso central (SNC). Se puede seguir una
recada-remisin (85 a 90%) o curso progresiva primaria. Autoreactive clulas T CD4 dirigidas a
componentes de la mielina son mediadores crticos del proceso inflamatorio, particularmente en las primeras
etapas de la EM remitente-recurrente. Sin embargo, los estudios en seres humanos y ratones han implicado
a las clulas NK en la patognesis de la EM [ 98 , 99 ].
Clulas NK humanas se postulan para desempear un papel inmunorregulador en MS matando a las clulas
T activadas [ 100 ]; Sin embargo, tambin pueden lisar directamente oligodendrocitos, astrocitos y microglia
mediante el reconocimiento de ligandos de NKG2D [ 101 , 102 ], aumentando la posibilidad de que las
clulas NK pueden ejercer o bien una influencia beneficiosa o perjudicial sobre el desarrollo de la EM. De
hecho, los estudios en la encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo de roedor de la EM, subrayan
el potencial de las clulas NK a cualquiera de suprimir o aumentar de CD4 de clulas T mediada por la
inflamacin del SNC. La mayora de los estudios de la encefalomielitis autoinmune experimental han
demostrado que el agotamiento de clulas NK [ 103 -105 ] o el bloqueo de homing de las clulas NK en el
sistema nervioso central a travs de la supresin de la CX3CR1 receptor de quimioquinas [ 106 ] dio lugar a
severa y recurrente encefalomielitis autoinmune experimental y aumento de la mortalidad. Sin embargo,
otros investigadores han informado de que el agotamiento de clulas NK result en una enfermedad menos
grave [ 107 ] y que la IL-18-IL-21 mediada por exacerbaciones de la encefalomielitis autoinmune
experimental eran clulas NK dependiente [ 108 , 109 ]. Estos resultados sugieren que la influencia de las
clulas NK en la patognesis de la EM es, probablemente, modulada por el medio inflamatorio, la fase de la
enfermedad, y otros factores.
Una correlacin temporal entre el nmero de clulas NK o la citotoxicidad y perodos de progresin de la
enfermedad o la remisin de la EM apoya la hiptesis de que las clulas NK pueden desempear un papel
inmunorregulador en patologa de la enfermedad [ 77 , 110 ]. Por ejemplo, un estudio de pacientes con
esclerosis mltiple recurrente-remitente demostr que la citotoxicidad de clulas NK depresin precedi a la
aparicin de lesiones en el SNC de mejora del contraste en la resonancia magntica y la aparicin de los
sntomas clnicos [ 77 ]. Adems, las clulas NK de pacientes con esclerosis mltiple en remisin expresan
altos niveles de CD95 (Fas, un miembro de la superfamilia de receptores de TNF involucrados en la induccin
de la apoptosis) y parecen suprimir las clulas T autoinmunes [ 111 ]. De hecho, las clulas CD95 alta NK de
pacientes con EM fueron capaces de inhibir directamente la produccin de IFN de clulas T despus de la
estimulacin ex vivo con la protena bsica de la mielina [ 112 ]. Curiosamente, las clulas NK en la sangre
de pacientes con EM pierden la alta fenotipo CD95 durante la recada de la enfermedad y lo recuperan despus
de la recuperacin [ 111 ].
Apareadas de sangre y muestras de lquido cefalorraqudeo de pacientes con EM mostraron un
enriquecimiento sustancial de CD56 brillante clulas NK en el lquido cefalorraqudeo [ 113 ]. El tratamiento de
pacientes con EM con daclizumab (un anticuerpo humanizado contra IL-2Ra) caus una significativa
expansin de las clulas NK CD56 brillante en la periferia, as como una disminucin de las clulas CD4 T
circulantes [ 114 , 115 ]. El aumento inducido daclizumab-en las clulas NK CD56 brillante correlacionados con
imgenes por resonancia magntica disminuido por contraste, las lesiones del sistema nervioso central en
pacientes con esclerosis mltiple [ 114 , 115 ]. Adems, brillantesclulas NK CD56 de los pacientes con EM
tratados con daclizumab fueron capaces de matar las clulas CD4 T autlogas ex vivo sin IL-2 de
cebado [ 114 ]. Tomados en conjunto, los dficits en el nmero de clulas NK perifricos en pacientes con
esclerosis mltiple [ 110 ], la correlacin temporal entre la citotoxicidad de clulas NK y brotes de la
enfermedad, la acumulacin de clulas NK CD56 brillante en el lquido cefalorraqudeo, y la correlacin de la
expansin de clulas NK CD56 brillante con disminucin de bengalas durante el soporte inmunoterapia efectiva
la hiptesis de que las clulas NK desempear un papel inmunorregulador en la EM. Sin embargo, la
evidencia definitiva de la participacin de clulas NK en la patognesis de la EM se requieren ms estudios.

La artritis reumatoide

La AR es una enfermedad autoinmune crnica caracterizada por la inflamacin de las articulaciones y los
tejidos circundantes que lleva a la destruccin del cartlago y de hueso erosiones. Se asocia con niveles
elevados de citoquinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF, IL-1, IL-6, e IL-23) y infiltrados de clulas
inflamatorias (incluyendo las clulas T, clulas B, y macrfagos) en las articulaciones afectadas. Estudios
recientes han implicado a las clulas NK humanas en la patognesis de la AR (revisado en [ 116 , 117 ]).
Clulas NK comprendan una fraccin significativa de los linfocitos (8 a 25%) en el lquido sinovial de
pacientes con AR y se pudieron detectar en la articulacin temprana durante el curso de la
enfermedad[ 118 ]. De manera similar a las observaciones en el lquido cefalorraqudeo de pacientes con EM,
la mayora de las clulas NK en el fluido sinovial de pacientes con AR fueron CD56 brillante (~ 60% de las
clulas NK) con elevada expresin de CD94/NKG2A y disminucin de la expresin de los KIR y
CD16 [ 69 , 70 ]. El CD56 brillante subpoblacin de clulas NK tambin se encontr en la sangre de pacientes
con AR (y los controles normales) pero a frecuencias mucho menores (~ 10% de las clulas NK). Las clulas
NK dentro de la membrana sinovial tambin mostraron expresin regulada por incremento de varios
receptores de quimioquinas y molculas de adhesin que pueden participar en el reclutamiento preferencial
en la membrana sinovial [ 69 ]. Los sinoviales clulas NK CD56 brillanteexpresaron mayores niveles de
marcadores de activacin (CD69 y NKp44) y produjeron ms TNF, as como IFN que CD56 brillante clulas NK
de la sangre perifrica de los mismos pacientes [ 119 ].Clulas NK sinoviales podran inducir monocitos de
diferenciarse en los pases en desarrollo [ 120 ] y tambin se ha demostrado para producir IL-22, una
citocina que induce la proliferacin de fibroblastos sinoviales [ 121 ]. La expresin aberrante de MHC de
clase I relacionados polipptido de secuencia A en la membrana sinovial inflamada [ 122 ] puede aumentar
la activacin de clulas NK CD56 brillante,que resulta en la produccin desregulada de citoquinas
proinflamatorias en lugar de en la inmunorregulacin. Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que el
enriquecimiento de las clulas NK CD56 brillante puede contribuir a la iniciacin y / o perpetuacin de la
produccin desregulada de citoquinas proinflamatorias en la membrana sinovial de pacientes con
AR [ 69 , 70 ].
En contraste con la acumulacin de clulas NK CD56 brillante activadas en la membrana sinovial, los pacientes
con AR han disminuido las clulas NK circulantes en la sangre perifrica [ 55 ]. Adems del dficit numrico,
las clulas NK de sangre perifrica en pacientes con AR han disminuido la citotoxicidad en una base por
clula [ 123 ]. Los nmeros bajos de clulas NK de sangre perifrica y la disminucin de la citotoxicidad
tambin se han identificado en pacientes con AIJ, con los dficits ms prominentes que ocurre en pacientes
con AIJ sistmicos [ 60 , 124 - 126 ]. Adems, un subgrupo importante de pacientes con AIJ sistmica tuvo
una ausencia casi completa de las clulas NK circulantes CD56 brillante [ 126 , 127 ]. El deprimido citotoxicidad
de clulas NK en pacientes con AIJ sistmicos no fue nicamente explica por la frecuencia numrica reducido
de clulas NK [ 125 , 126 ] y se asoci con bajos niveles de perforina [ 124 , 126 ]. Las respuestas
deficientes de clulas NK funcionales en pacientes con AIJ sistmica tambin se han relacionado con defectos
fosforilacin IL-18R [ 127 ] y las mutaciones de sentido errneo heterocigotos en componentes de la va
citoltica [128 - 130 ].
Estas observaciones en conjunto con las asociaciones genticas entre la artritis y KIR haplotipos
inflamatorias apoyan la hiptesis de que la desregulacin de la produccin de citoquinas por las clulas
NK brillantes CD56 en la membrana sinovial y / o disminucin de la citotoxicidad por CD56 perifrica dim clulas
NK pueden contribuir a la patognesis de la AR. 3 es hiptesis se confirma por los resultados en varios
modelos murinos distintos de artritis inflamatoria (por ejemplo, la artritis inducida por colgeno
y Staphylococcus aureus-artritis asociada), que han demostrado que la deplecin de clulas NK resultados
en inicio ms temprano de la artritis, una enfermedad ms grave, y el aumento de auto-anticuerpo e IL-17
de produccin [ 131 , 132 ]. Curiosamente, la reduccin de los nmeros de clulas NK perifricas y la
disminucin de la citotoxicidad tambin se observ en el modelo de artritis inducida por
colgeno [ 131 ]. Clulas NK-generada IFN fue demostrado para suprimir la generacin de clulas Th17
(modelo de artritis inducida por colgeno [ 131 ]), as como la contratacin neurophil a las articulaciones
afectadas (modelo K / BxN, un modelo de autoanticuerpos de la artritis [ 133 ]). Adems, la activacin de
las clulas NK por el bloqueo del receptor CD94/NKG2A inhibidor inhibe el desarrollo de la artritis a travs de

perforina citolisis dependiente de 3 Th17 y clulas auxiliares T-foliculares en el modelo de artritis inducida
por colgeno [ 134 ]. Sin embargo, las conclusiones sobre el papel de las clulas NK en la regulacin de la
artritis autoinmune en modelos murinos deben ser moderadas por un informe conflictivo que el agotamiento
de las clulas NK redujo la severidad de la artritis y erosiones seas prevenido en el modelo de artritis
inducida por colgeno [ 135 ].

El lupus eritematoso sistmico

El LES es una enfermedad mediada por complejos inmunes que resulta en disfuncin orgnica generalizada
principalmente en las mujeres en edad reproductiva. LES se caracteriza por la activacin de clulas B
policlonales y la produccin de una amplia variedad de autoanticuerpos frente a protenas nucleares y de
ADN. Insights de modelos murinos han implicado las clulas NK en el desarrollo de autoanticuerpos y otras
caractersticas de LES [ 136 ]. Por ejemplo, el desarrollo de un trastorno-LES como en C57BL / 6
ratones lpr (que tienen un defecto en el gen Fas) est temporalmente relacionado con una prdida
dependiente de la edad de las clulas NK y NKT. Adems, el agotamiento de clulas NK en estos ratones
mejora el desarrollo de autoanticuerpos de las clulas B secretoras mientras que la transferencia adoptiva de
clulas NK retras el inicio de la produccin de autoanticuerpos [ 137 ].Estudios con LES humanos tambin
han hecho observaciones interesantes que unen las clulas NK con el desarrollo de LES.
Dficits numricas en clulas NK perifricos han sido reportados en mltiples cohortes de pacientes con
LES [ 55 , 71 , 138 - 141 ], y en correlacin con las manifestaciones clnicas de LES, incluyendo nefritis
lpica y trombocitopenia [ 55 ], y la actividad general de la enfermedad [ 142 , 143].Curiosamente, un
aumento de la proporcin de CD56 brillante clulas NK se ha observado en pacientes con LES
independientemente de actividad de la enfermedad[ 144 ]. Adems de los dficits numricos en las clulas
NK perifricas, las respuestas de citotoxicidad deprimidas en una base por clula se han documentado
consistentemente en pacientes con LES[ 55 , 71 , 140 , 145 ], as como en un subconjunto de familiares de
primer grado[ 145 ]. Un estudio inicial en pacientes con LES peditrico fue particularmente informativa, ya
que demuestra un bajo nmero de clulas NK y perifricos citolisis defectuoso (en un solo nivel celular) al
momento del diagnstico, o incluso antes de la progresin evidente a la LES en un subgrupo de
pacientes [ 71 ]. Sin embargo, la mayora de los datos en humanos sobre las clulas NK en el LES son
correlativos, y el papel de las clulas NK en el desarrollo de LES en el ser humano sigue siendo menos
establecida que la contribucin de las clulas NK en la AR y la EM.

Conclusin

Por virtud de su capacidad para matar rpidamente las clulas anormales y producir citocinas y quimiocinas,
las clulas NK influencia y dar forma a la respuesta inmune adaptativa y en posicin de jugar un papel en la
regulacin de respuestas autoinmunes. Estudios de asociacin genticos implican clulas NK en la
patognesis de los trastornos autoinmunes humanas. Los estudios realizados en MS, RA y SLE, que se
resumen en esta revisin, proporcionan evidencia tentadora pero incompleto para las contribuciones de
subconjuntos especficos de clulas NK (tanto en la periferia y en los tejidos afectados) para la aparicin o
progresin de la autoinmunidad. Las asociaciones que se encuentran en los seres humanos y la evidencia
emprica de los modelos murinos demuestran que una mayor investigacin sobre el papel inmunomodulador
de las clulas NK en la autoinmunidad est justificada, y es probable que proporcione nuevos conocimientos
sobre la patognesis de los trastornos autoinmunes. Adems, la expansin de CD56 brillante clulas NK
durante la inmunoterapia efectiva y la correlacin con una disminucin de bengalas MS sugiere que una
mejor comprensin del papel de las clulas NK en el desarrollo de la autoinmunidad puede conducir a nuevas
dianas teraputicas en estas enfermedades.
Abreviaturas

SNC: sistema nervioso central; DC: clulas dendrticas; HLA: antgeno de leucocitos humanos;IFN:
interfern; IL: interleucina; JIA: artritis idioptica juvenil; KIR: killer receptor de tipo inmunoglobulina; MHC:
complejo mayor de histocompatibilidad; EM: esclerosis mltiple; NK: natural killer;RA: La artritis
reumatoide; LES: lupus eritematoso sistmico; STXBP2: syntaxin protena de unin 2; DM1: diabetes
mellitus tipo I; Th: T-helper; TNF: factor de necrosis tumoral.