Sego - Marcadores Tumorales

Marcadores tumorales
S.E.G.O. 2001
MARCADORES TUMORALES
Introduccin a los marcadores tumorales
Marcadores tumorales en cncer de mama
Marcadores tumorales en el carcinoma de ovario
Enfermedad trofoblstica
Marcadores tumorales en cncer de cuerpo uterino
Marcadores tumorales emergentes
Bibliografa
Introduccin a los marcadores tumorales

Perspectiva histrica
El cncer constituye el resultado de la transformacin geno y fenotpica de la clula normal
que se caracteriza fundamentalmente por la prdida del control del crecimiento celular. En
los ltimos aos se han realizado esfuerzos para identificar marcadores tumor-especficos, as
como eptopos igualmente especficos (1, 14, 23).
Por otra parte, sustancias y molculas derivadas de la actividad del metabolismo celular
pueden aparecer en sangre circulante como enzimas, protenas, metabolitos u hormonas,
pudiendo ser utilizadas como marcadores tumorales. En otras palabras, cualquier molcula
que puede ser identificada con el proceso de transformacin maligna, proliferacin,
desdiferenciacin y metstasis de las clulas neoplsicas puede, en ltima instancia,
considerarse un marcador tumoral (2,27,28).
El valor clnico de un marcador dado depende de su utilidad clnica y de su especificidad y
sensibilidad. En esta lnea, el uso de marcadores tumorales no slo en el diagnstico y
monitarizacin de la enfermedad sino a nivel de factores pronstico o de riesgo constituye
cada vez ms un campo de desarrollo.
La protena de Bence Jones, el primer marcador tumoral identificado en laboratorio,
constituye una cadena ligera de las inmunoglobulinas producida en exceso por cerca de la
mitad de los pacientes con plasmocitomas y se asocia con la presencia de inmunoglobulina
monoclonal en el suero (6,11,18). Utilizando un inmunoensayo, se comprob que la
valoracin de la cantidad de protena de Bence Jones detectada en la orina y en el suero
puede utilizarse en el seguimiento y en la monitorizacin del tratamiento. Asimismo, se ha
encontrado que la concentracin urinaria de estas protenas refleja con gran sensibilidad la
masa tumoral del mieloma.
Durante los aos 60 y 70 slo un nmero limitado de marcadores tumorales estaban
disponibles para el diagnstico y manejo de los pacientes de cncer. Curiosamente, el
desarrollo de este campo se dirigi en su inicio a tumores de baja incidencia, como es el caso
del feocromocitoma, donde la deteccin de norepinefrina o la va del triptfano-hidroxi-indolactico en los tumores carcinoides constituy una primera base en la valoracin bioqumica
de la enfermedad neoplsica (18,25,59).
http://www.schering.es/varios/publicaciones/documento...senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales.htm (1 de 39)21/01/2004 01:19:30
En esta misma lnea, Warburg fue el primero en notificar que las clulas neoplsicas
usualmente exhiben una alta tasa de actividad glicoltica en presencia de oxgeno. En este
sentido, las enzimas glicolticas fueron monitorizadas durante el tratamiento de ciertos
pacientes de cncer utilizndose inicialmente como marcadores tumorales (7,8,20). Ms
recientemente, se han desarrollado un elevado nmero de inmunoensayos para la deteccin
y anlisis de enzimas e isoenzimas usando anticuerpos monoclonales especficos que mejoran
claramente la sensibilidad y especificidad de algunas de ellas. Variantes isoenzimticas de
enzimas como la fucosiltransferasa, la arilsulfatasa o la deoxitimidina trifosfatasa, se han
asociado progresivamente a tumores de forma especfica continuando esta lnea de desarrollo
bioqumico. La caracterizacin de stas y otras enzimas ha dado lugar posteriormente al
desarrollo de los marcadores tumorales en la lnea que se conoce en la actualidad. De esta
manera, la fosfatasa alcalina placentaria-like, lo que se denomina la isoenzima Regan, fue
posiblemente una de las ms precoces, sino la primera, de las protenas carcino-embrionarias
identificadas. Constituye una enzima normalmente producida por el sincitiotrofoblasto en la
placenta despus de la semana doce de embarazo pero, igualmente se encuentra elevada en
el cncer colo-rectal avanzado (30,33,34).
En 1960 el descubrimiento del antgeno carcinoembrionario en el carcinoma colo-rectal y el
desarrollo de una tcnica de radio-inmunoensayo altamente sensible para cuantificar su valor
en plasma provoc el inicio de una nueva era de investigacin en marcadores tumorales y
sus aplicaciones (14,28,57).
El descubrimiento del CEA slo inici una intensa bsqueda de lo que se denomin en aquel
momento los antgenos tumorales fetales o las protenas carcino-embrionarias que derivaban
del estudio de determinadas isoenzimas asociadas a los procesos glicolticos (29,35,37).
Puntos bsicos de un marcador tumoral
Hemos definido en primer lugar que cualquier molcula que pudiera indicar procesos
relacionados directamente con la transformacin neoplsica puede constituir un marcador
tumoral. Sin embargo, existen unas caractersticas que se requieren para su utilizacin
clnica (8,13,22,50). Cuando se evalan marcadores tumorales para su posible uso clnico, se
deben manejar distintos conceptos para confirmar su papel y capacidad de uso. En este
sentido, vamos a referirnos y repasar estos conceptos.
Verdaderos positivos: El nmero de pacientes que actualmente padece cncer en una
poblacin con un resultado positivo para un marcador tumoral.
Falsos positivos: El nmero de pacientes de una poblacin con un resultado positivo para un
marcador tumoral que no padecen cncer.
Verdaderos negativos: El nmero de pacientes de una poblacin con un resultado negativo
para un marcador tumoral que no tienen cncer.
Falsos negativos: El nmero de pacientes de una poblacin con un resultado de test negativo
para un marcador tumoral que no tienen cncer.
Sensibilidad: La capacidad de un test para detectar pacientes que actualmente presentan la
enfermedad.
Verdaderos positivos
Sensibilidad =
Verdaderos positivos + Falsos negativos
La sensibilidad es una medida de la positividad verdadera. Las muestras usadas para

determinar la sensibilidad proceden todas de pacientes con cncer.
Especificidad: La capacidad de un test para distinguir aquellos pacientes que no tienen cncer
de aquellos que lo tienen. Todas las muestras utilizadas para determinar la especificidad
suelen obtenerse de pacientes sanos y de pacientes con enfermedades no tumorales.
Verdaderos negativos
Especificidad =
Falsos positivos + Verdaderos negativos

Un valor de especificidad del 100% identificar slo pacientes con el tipo concreto de tumor y
no otros con lesiones benignas o enfermedades no tumorales. Por tanto, la especificidad es
una medida de la falsa positividad.
La sensibilidad y la especificidad se encuentran inversamente relacionadas y tienen un valor
umbral seleccionado para ese marcador tumoral especfico. El valor umbral, tambin llamado
valor cut-off, para un marcador tumoral se obtiene del percentil 95 de los valores
encontrados en la poblacin bajo investigacin que se conoce que no tienen cncer. Sin
embargo, hay siempre una superposicin entre las concentraciones sricas del marcador
tumoral en la poblacin normal o en pacientes con enfermedades no tumorales o lesiones
benignas y aquellos pacientes con cncer. Por tanto, un valor ms bajo o ms alto puede
seleccionarse (percentil 99 o percentil 90) en relacin con los valores obtenidos por los
pacientes sin neoplasia, de acuerdo con el marcador tumoral para el cual el test se ha usado
(10,15,18,29).
Si un valor ms bajo de umbral se selecciona, un nmero ms elevado de pacientes sin
cncer mostrar valores positivos y un menor nmero de pacientes con cncer tendrn
resultados negativos, produciendo un descenso en la especificidad pero un aumento en la
sensibilidad. Por el contrario, si el valor umbral o cut-off se coloca en cifras ms elevadas,
con objeto de asegurar que los pacientes sin cncer no tengan un valor positivo del test,
puede conducir a que un mayor nmero de pacientes con cncer presenten valores de
marcador normales. Esto conllevara una menor sensibilidad pero una mayor especificidad del
marcador.
El concepto de valor predictivo positivo (VPP) se define como la probabilidad de que un
paciente con un test positivo tenga cncer; es tambin la proporcin de pacientes con
enfermedad que han sido correctamente identificados mediante el test. Slo se utilizan para
este clculo aquellas muestras de pacientes con y sin cncer que muestran resultados
positivos.
Verdaderos positivos
VPP =
Verdaderos positivos + Falsos positivos
El valor predictivo negativo (VPN) se define como la probabilidad de que un paciente con un
test negativo no tenga cncer. Es tambin una medida de la proporcin de personas libres de
enfermedad que son correctamente diagnosticadas.
Verdaderos negativos
VPN =
Verdaderos negativos + Falsos negativos
Otros conceptos igualmente importantes son incidencia y prevalencia. Entendemos por
incidencia el nmero de nuevos casos que ocurren durante un periodo especfico de tiempo;
la tasa de incidencia para una enfermedad es el nmero de casos por unidad de poblacin. La
prevalencia se define como el nmero de casos de la enfermedad que existen en la poblacin
en un momento determinado. Esta tasa es el nmero expresado por unidad de poblacin; la
prevalencia de una enfermedad vara de acuerdo con el producto de la incidencia de la
enfermedad y su duracin (tiempo desde el diagnstico a la curacin o muerte) (5,8,19,34).
Cuando la incidencia y la duracin permanecen constantes en el tiempo, la prevalencia de
una enfermedad es igual al producto de su incidencia y duracin.
Un concepto relativamente nuevo viene caracterizado por el anlisis ROC (caractersticas
operativas relativas) originado por la teora de la deteccin de seal como mtodo general de
anlisis de sistemas diagnsticos. Una ventaja de este anlisis es el criterio de decisin con
objeto de determinar los umbrales normales o los lmites de la normalidad que permitan
comparar la eficiencia de marcadores distintos para la misma enfermedad (19,36,44). El
anlisis ROC puede tambin utilizarse para establecer los lmites ptimos de normalidad para
una mejor eficiencia de un test dado o para seleccionar un valor umbral de comparacin
entre tests distintos de una manera no sesgada. La seleccin de un valor umbral o cut-off
puede influir profundamente cuando los marcadores tumorales se comparan. Una curva ROC
puede usarse para comparar la realizacin de dos ensayos diferentes para un marcador
tumoral o para evaluar su relevancia clnica.
Diagnstico
El diagnstico constituye un procedimiento que determina definitivamente si una persona
padece o no cncer. Los problemas de especificidad y sensibilidad asociados con la mayora
de los marcadores tumorales determinan su implicacin en el diagnstico de cncer. La
frecuencia de valores elevados de los marcadores tumorales en enfermedades no neoplsicas
y su solapamiento entre concentraciones normales y aquellas observadas en pacientes con
cncer, plantea un problema en su diagnstico. La mayora de los marcadores tumorales
usados en la actualidad reflejan datos controvertidos para distinguir procesos benignos y
neoplsicos (47,50,55).
Se han sugerido recientemente distintas aproximaciones para mejorar la especificidad
diagnstica de los marcadores tumorales. El uso de marcadores mltiples constituye una de
ellas, la cual ha sido recibida con gran aceptacin. Patrones especficos de marcadores
mltiples parecen asociarse con el desarrollo especfico de procesos neoplsicos. En
carcinomas epiteliales, los valores sricos de CEA, CA125, CA19.9 y CA15.3 se han evaluado
simultneamente identificndose arquetipos o patrones especficos comunes (30,31,49).
Estos patrones parecen ser tiles para indicar el lugar primario y/o el desarrolllo de
metstasis. El mayor inconveniente en el uso de marcadores mltiples lo constituye el coste
y el rigor que implica la seleccin adecuada de aquellos que se incluirn en cada panel.
Otra aproximacin se dirige a la medida de la pendiente y de la densidad, es decir, la
evaluacin de la tasa de incremento de la concentracin del marcador en el tiempo as como
su densidad, obtenida del cociente entre la concentracin del marcador y el volumen del
rgano diana secretor del mismo evaluado por tcnicas de imagen (14,28,35). Este segundo
concepto tiene sentido en algunos casos como en el carcinoma de prstata, donde se puede
proceder a la evaluacin ecogrfica del volumen prosttico, siendo ms discutido en otros
puntos dado que es muy difcil determinar el volumen tumoral productor del mismo.
Monitorizacin del tratamiento
Una de las dos aplicaciones ms tiles en los marcadores tumorales es la supervisin del
curso de la enfermedad, especialmente durante el tratamiento. La mayora de los
procedimientos clnicos no cuentan quizs con la sensibilidad y la capacidad de evaluacin de
esta frecuencia. Los valores de los marcadores tumorales pueden informar sobre el desarrollo
de una remisin o de una recidiva y, por tanto, aportar informacin sobre la eficiencia del
tratamiento (21,39). Durante el proceso de quimioterapia el nivel del marcador tumoral
puede indicar cundo hay necesidad de redisear la medicacin si se comprueba el aumento
mantenido del marcador.

Es importante sealar que los cambios en los niveles de marcador observados en medidas
seriadas se deben al cambio en la actividad tumoral y debe considerarse significativo
cualquier cambio mayor de los valores del intervalo de confianza para el 95% respecto al
valor previo. Asimismo, es importante sealar que la especificidad de un marcador puede
incrementarse ante la presencia de episodios benignos que pudieran alterar su valor
(3,9,51). Es el caso de algunos procesos inflamatorios que podran aumentar el valor de los
marcadores CEA y CA19.9, lo cual puede conducir a decisiones errneas en algunas
situaciones. Por lo tanto, deben considerarse siempre las tendencias y/o pendientes de los
valores seriados del marcador. La concentracin del marcador refleja el xito de un
procedimiento teraputico tal como la ciruga y/o la quimioterapia. Valores elevados despus
de la ciruga podran indicar una reseccin incompleta del proceso neoplsico o bien la
presencia de metstasis o recurrencia. Su evaluacin durante el tratamiento de quimioterapia
da una indicacin de la eficiencia del tratamiento anti-neoplsico utilizado y facilita la
accesibilidad a una valoracin rpida del curso del tratamiento (10,40,53).
Existen situaciones donde la instauracin de un tratamiento, normalmente de radio y/o
quimioterapia, podra paradjicamente mostrar incrementos del marcador tumoral. Este
hecho se ha advertido, por ejemplo, en caso de tratamiento de radioterapia para cncer de
prstata donde se pueden observar incrementos en el marcador srico PSA (9,16). Por otra
parte, en el caso del marcador CA125, es importante comprobar el mantenimiento de una
tendencia y/o pendiente con objeto de asegurar su asociacin con la remisin del tumor.
Deteccin de recurrencia
La monitorizacin de un marcador tumoral para la deteccin de recurrencia posterior a su
reseccin quirrgica constituye la segunda utilidad ms frecuente de estas molculas (19,28).
En este sentido, lo deseable es monitorizar el paciente usando marcadores tumorales
altamente sensibles para detectar la recurrencia de la forma ms precoz posible. Intervalos
de seis meses a un ao son normalmente suficientes para proceder al anlisis seriado del
marcador especfico. Sin embargo, en caso de sospecha, se debern considerar perodos o
intervalos ms prximos.
En la monitorizacin de la recidiva, la pendiente de los niveles sricos de marcadores
tumorales es ms importante que en la monitorizacin del tratamiento debido a que en ste
ltimo puede haber influencia o cambios subsidiarios al mismo proceso teraputico (40,52).
La pendiente definida como la tasa de incremento en las concentraciones del marcador puede
llegar a ser el factor ms significativo, determinando tanto la frecuencia del anlisis como la
estrategia teraputica en caso de confirmarse un incremento del mismo.
Los niveles de la mayora de los marcadores tumorales pueden mostrar intervalos solapados
tanto en pacientes con procesos benignos como neoplsicos, conduciendo a situaciones
ambigas en algunos casos. En este sentido, es importante vigilar el cambio del nivel del
marcador tumoral incluso cuando ste se sita por debajo del valor umbral (14,25,31). En
algunos casos, como el PSA, la monitorizacin de una posible recurrencia constituye una
aplicacin de primera necesidad ya que la aparicin de marcador tumoral circulante se asocia
claramente a recidiva debido a la especificidad tisular del marcador en pacientes sometidos a
prostatectoma total.
Pronstico
La evaluacin del estado del paciente en un futuro junto con su situacin en cuanto a
supervivencia tanto global como libre de enfermedad constituye uno de los objetivos
principales en el manejo del paciente oncolgico (53,55). Mltiples variables clnicas,
anatomopatolgicas, bioqumicas se han considerado a efectos de determinar su valor como
factores de riesgo.
La aplicacin clnica de factores pronsticos es algo diferente para cada tipo de marcador
tumoral; algunos de stos verifican la presencia o recurrencia de la enfermedad mientras que
otros pueden indicar el riesgo o predecir la longitud del perodo libre de recidiva, as como el
tiempo de supervivencia global desde el momento del tratamiento primario.
La concentracin srica de estos marcadores se incrementa con la progresin tumoral y
normalmente alcanza los niveles ms altos cuando el tumor es metastsico. Los valores
sricos iniciales previos al diagnstico reflejan la agresividad del tumor y pueden ayudar a
predecir el pronstico del paciente (5,41,58). De esta manera, niveles elevados constatados
en el diagnstico indicaran la presencia de un tumor metastsico o de un proceso primario
de alta agresividad. Sin embargo, niveles bajos no son indicativos de una menor agresividad
puesto que muchos procesos neoplsicos producen cantidades ms reducidas de marcador
tumoral sin relacin con su agresividad o capacidad metastsica.
Cncer de vagina
No existen evidencias de la posible utilidad de los marcadores tumorales en este tipo de
neoplasias, aunque, teniendo en cuenta que el 85% de ellas son de tipo escamoso, hay
alguna publicacin que apunta el aumento del SCC en estas tumoraciones.
Cncer de vulva
El carcinoma escamoso de vulva representa el 90% de las neoplasias vulvares por lo que
parece indicado que para su estudio se debe emplear como marcador el SCC (60,61).
Sin embargo la sensibilidad de este marcador es menor aqu que la obtenida en el carcinoma
escamoso de crvix.
La mayora de los autores coinciden en la utilidad de la determinacin del SCC en el
seguimiento de las pacientes con cncer de vulva para valorar la eficacia del tratamiento
aplicado (61).
Segn estudios publicados recientemente valores elevados del SCC previos al tratamiento se
correlacionaran con un intervalo libre de enfermedad ms corto y peor supervivencia global,
por lo que estos niveles de SCC se podran considerar como un factor pronstico
independiente adicional de intervalo libre de enfermedad y supervivencia global en pacientes
con cncer de vulva. Estos datos no se pueden considerar definitivos y sern necesarios
estudios prospectivos con mayor nmero de pacientes para confirmarlos (62).
Cncer de crvix
Vamos a dividir el uso de marcadores en el CA de crvix en dos apartados, segn se trate de
carcinoma epidermoide o escamoso que corresponde al 90% de las neoplasias cervicales, o
el 10% restante que sern adenocarcinomas o carcinoma adenoescamoso (63).
Carcinoma escamoso de crvix
Para el estudio del CA epidermoide de crvix se han ido valorando en los ltimos aos
distintos tipos de marcadores tumorales: Cyfra 21-1, TPA, TPS, CEA, pero ninguno de ellos
parece mejorar los resultados que nos proporciona el SCC, que sigue siendo, para la mayora
de los autores, el principal marcador para el estudio de estos tumores (64).
Tenemos que tener en cuenta que los valores del SCC pueden estar elevados en otros tipos
de cnceres de clulas escamosas (pulmn, cabeza y cuello, esfago, vagina) as como en
enfermedades benignas de la piel (psoriasis, eczema), pulmn (sarcoidosis), hgado y rin.
El SCC presenta una sensibilidad muy variable en el cncer de cervix, que oscila entre menos
del 30% en estadios 1 hasta un 90% en estadios IV. Este marcador actualmente no aporta
nada en el screening del cncer de crvix y su mayor contribucin sera a la hora de
establecer un pronstico y en la monotorizacin post-tratamiento (65).
Pronstico
En distintos estudios se ha demostrado que niveles altos del WC pretratamiento se asocian
con peores resultados posteriores y por tanto estos niveles se deberan considerar como
marcador pronstico independiente. Los valores sricos del SCC se correlacionan con el
volumen tumoral, el estadio y la afectacin linftica. Anlisis multivariantes confirman que
las metstasis linfticas tienen un impacto mayor sobre el marcador que el tamao o la
infiltracin estromal. Segn estos anlisis valores por encima de 4 nglml se pueden
considerar de riesgo para metstasis linfticas.
Para otros autores valores del SCC elevados pretratamiento son un factor independiente de
pobre pronstico, y pueden ser usados para seleccionar aquellos pacientes subsidiarios de
beneficiarse de un tratamiento ms agresivo, incluso en estadios precoces.
Monitorizacin o seguimiento post-tratamiento
La determinacin seriada de los niveles sricos de SCC puede detectar enfermedad
recurrente preclnicamente con una anticipacin de 2 a 6 meses, y ello nos puede ayudar a
identificar las pacientes que se pueden beneficiar de radioterapia o ciruga de rescate (66).
Distintos estudios han demostrado la buena correlacin existente entre los niveles sricos de
SCC y la respuesta al tratamiento aplicado, por lo que estos niveles sern de eficacia para la
valoracin de la eficacia teraputica.
Otros marcadores en el carcinoma epidermoide de crvix
En los ltimos aos se est estudiando el valor del Cyfra 21-1, un fragmento de la
citoqueratina 19, como marcador tumoral en el cncer de crvix. Segn algunos estudios los
niveles de Cyfra 21-l se encuentran muy bien relacionados con la carga tumoral y la
extensin de la enfermedad, y que en casos de recurrencias este marcador se elevara con
ms frecuencia que el SCC, proponindolo por tanto como marcador idneo para la
monitorizacin del CA de crvix.
Para otros autores la mayor utilidad del Cyfra 2l-l vendra dada a la hora de valorar la
eficacia teraputica de la radioterapia.
A pesar de esto, la gran mayora de los estudios parecen coincidir en que de momento el
mejor marcador disponible en el cncer escamoso de crvix es el SCC y que los otros
marcadores (Cyfra 2l-l, TPA, TPS, CEA) no mejoran la sensibilidad obtenida al usar el SCC en
solitario.
Adenocarcinoma de crvix
El valor del SCC como marcador en el adenocarcinoma de crvix es muy inferior al obtenido
en el carcinoma escamoso. Distintos autores han propuesto el uso combinado de marcadores
CA125, CEA, y para algunos CA19.9, para el estudio de este tipo de neoplasias. Para los
tumores adenoescamosos se recomienda el uso adicional del SCC (67). De todos ellos el
CA125 sera el de mayor utilidad como indicador pronstico, y este valor pronstico sera
independiente del estadio tumoral.
Para la deteccin precoz de recidivas en pacientes con adenocarcinoma de crvix debe
emplearse ms de un marcador, incluyendo el CA125, CEA y CA19.9, ya que a diferencia de

lo que ocurre en otros tumores, ninguno de ellos presenta una elevada sensibilidad de forma
independiente (68).
Marcadores tumorales en cncer de mama

Introduccin
Los marcadores tumorales son sustancias que pueden frecuentemente detectarse en
cantidades superiores a las normales en la sangre, orina, o en los tejidos de algunos
pacientes con ciertos tipos de cncer. Los marcadores tumorales pueden ser producidos por
el propio tumor o por el organismo en respuesta a la presencia del cncer o de algunas
situaciones benignas no cancerosas.
La determinacin de los marcadores tumorales puede ser de utilidad en la deteccin y
diagnstico de algunos tipos de cncer, cuando se combina con otras pruebas diagnsticas.
Sin embargo la determinacin de los marcadores tumorales por si sola no es suficiente
para diagnosticar el cncer debido a que:
los marcadores pueden estar elevados en pacientes con procesos benignos,
los marcadores tumorales no estn elevados en todos los pacientes con cncer,
especialmente en los estadios tempranos,
muchos de los marcadores tumorales no son especficos de un determinado tipo de cncer;
los niveles de un marcador tumoral pueden estar elevados por ms de un tipo de cncer.
Adems de su valor en el diagnstico del cncer, algunos marcadores tumorales se miden
antes de iniciar el tratamiento como herramienta para la eleccin y planificacin del
tratamiento.
En algunos tipos de cncer el nivel de los marcadores puede reflejar la extensin de la
enfermedad. La medida de los marcadores durante el tratamiento puede ser de gran utilidad
para poder monitorizar la respuesta del paciente al mismo: un descenso o retorno a los
niveles normales pueden indicar que el tumor ha respondido favorablemente a la terapia; si
el marcador se eleva puede indicar que el cncer est creciendo. Finalmente la determinacin
de marcadores puede ser utilizada despus del tratamiento como parte del seguimiento, para
detectar la recidiva.
La existencia de una prueba analtica capaz de detectar certeramente las metstasis sera de
gran utilidad en el seguimiento de pacientes asintomticos. Como todos los test de cribado,
estas pruebas analticas seran vlidas nicamente si su sensibilidad y especificidad, as como
la incidencia del acontecimiento que predicen fuesen relativamente altas. Algunos
marcadores de este tipo han sido postulados como adecuados para este fin en el cncer de
mama; aqu se incluyen molculas que se elevan de forma no especfica con cualquier
proceso inflamatorio (los llamados reactivos de fase aguda), sustancias que se elevan en el
contexto de anomalas de rganos concretos (por ejemplo: enzimas de funcin heptica,
enzimas y protenas seas), y marcadores tumorales relativamente especficos como el CEA y
el CA15.3.
Marcadores circulantes no especficos
A pesar de que los reactivos de fase aguda (protena c reactiva, velocidad de

sedimentacin eritrocitaria) se encuentran frecuentemente elevados en pacientes con
cncer de mama metastsico, tambin se elevan en muchos procesos no malignos, de ah
que no sean de gran utilidad en la prctica clnica.
Por el contrario elevaciones de protenas de origen seo como la fosfatasa alcalina (FA o
FAO), o de los test de funcin heptica (FA, GOT, GPT) pueden sugerir enfermedad
recidivante. Entre un 30 y un 60% de pacientes con pruebas de imagen seas
verdaderamente positivas tienen niveles elevados de FA (71), por el contrario los
investigadores del Grupo Ludwig observaron que slo el 34% de pacientes con niveles
elevados de FA tuvieron metstasis seas detectables en los estudios gammagrficos seos
(72). Esto significa que cuando los valores seriados de FA son crecientes debemos hacer una
bsqueda de posibles metstasis seas.
De la misma manera que la FA para las metstasis seas, los test seriados de funcin
heptica pueden ser de utilidad para la monitorizacin de metstasis hepticas. La frecuencia
con la que estos tests se elevan en pacientes con metstasis va de 30 a 90%;
desgraciadamente estas elevaciones pueden ser falsas tambin en 60 a 80% de las
pacientes, poniendo de manifiesto su inespecificidad. No obstante la utilizacin seriada de FA
y GOT y GPT en combinacin con otros marcadores pueden ser tiles en la evaluacin clnica
de las pacientes.
La Lctico Deshidrogenasa (LDH) en una protena orgnica. Prcticamente todos los
cnceres, as como muchas otras enfermedades, pueden presentar niveles elevados de LDH,
por lo que no es til para diagnosticar ningn tipo especfico de cncer, aunque puede ser de
utilidad en el contexto de una enfermedad establecida como monitorizacin de la evolucin,
juntamente con otras determinaciones.
Antgenos asociados a tumores
Los
ms investigados y ms comnmente utilizados han sido el CEA y los productos del gen
MUC1, tambin conocidos como sialomucinas (CA 15.3, CA 27.29, CA 549, antgeno de
cncer mamario-MCA-, antgeno srico mamario-MSA-, antgeno mucinoso mamario-BMA-).
El dominio extracelular de la protena del protooncogen cerbB2 tambin se detecta en
sangre y suele estar elevado en pacientes con cncer de mama (73,74). A pesar de que
estos marcadores circulantes raramente estn elevados en las etapas iniciales del cncer de
mama, su elevacin durante el seguimiento despus del tratamiento primario y adyuvante es
altamente predictiva de enfermedad recurrente. Aproximadamente 40-50% de pacientes con
recidiva no locorregional presentan niveles elevados de CEA en el momento de la recada, sin
embargo la porcin de pacientes que presentan niveles elevados anticipados a la recidiva es
ligeramente inferior y se establece entre 20 y 50% (75). Los niveles de sialomucinas se
elevan previamente a la aparicin de la recidiva en 40 a 50% de las pacientes. Los niveles
circulantes de cerbB2 se elevan ms raramente tanto en el cncer de mama inicial como en
el metastsico, sin embargo en las pacientes con tumores cerbB2+ la sensibilidad de su
determinacin puede ser superior a la de los tests de MUC1 (76). As y puesto que la
expresin de los tres antgenos (CEA, CA15.3 y cerbB2) es complementaria, su
determinacin puede detectar hasta el 75% de las recadas previamente a su diagnstico.
Actualmente puede determinarse mediante tcnicas de inmunohistoqumica el contenido
tumoral de CA15.3, as como de cerbB2, lo que tiene importantes implicaciones no slo para
la eleccin del tratamiento sino tambin de la monitorizacin de la paciente.
Los tiempos para estos marcadores en relacin a la deteccin clnica o radiolgica de
metstasis varan de 3 a 12 meses y dependen de la frecuencia de su realizacin y del
umbral establecido para considerarlos positivos. Algunos autores (77,78,79) consideran que
para aceptar un marcador concreto como verdadero "positivo", debe estar elevado sobre el
nivel establecido como normal y al repetirlo 30 das despus debe haberse elevado en > 25%
(Tabla I).
El
CEA, los antgenos derivados de MUC1 y el cerbB2 pueden estar elevados en otros cnceres
de origen epitelial (tumores de colon, pulmn, ovario, y otros), e incluso en el 20% de
pacientes con procesos benignos de mama. Otras afecciones inflamatorias de rganos
epiteliales (hepatitis, procesos inflamatorios intestinales, enfermedad pulmonar inflamatoria)
tambin pueden causar una elevacin de los macadores. El fumar tambin puede elevar los
niveles de CEA en el nivel de 5 a 10 ng/ml. Como quiera que estos marcadores se aclaran
por va heptica pueden elevarse en situaciones de fallo heptico no tumorales como en la
cirrosis.
Si bien, como ya hemos sealado, la determinacin seriada de los marcadores tumorales
puede anticipar el diagnstico de una recidiva en 6 meses, ningn dato sugiere que los
resultados mejoren para las pacientes por esta anticipacin y en este sentido se han
pronunciado los consensos de expertos [Consensos de la ASCO sobre Marcadores Tumorales
(80,81)] desaconsejando la monitorizacin rutinaria de los marcadores en pacientes
asintomticas y sin evidencia de enfermedad (Tabla II).
Los niveles de CA15.3 se correlacionan con el curso de la enfermedad durante el tratamiento
en el 60% de los pacientes con enfermedad metastsica frente a un 40% para el CEA (82).
Esto puede ser muy importante a la hora de mantener o cambiar un tratamiento concreto, de
ah la importancia de la monitorizacin de los marcadores durante el tratamiento de una
enfermedad metasttica conocida. En este sentido es bueno conocer que pueden producirse
"picos" en los niveles de CEA y CA15.3, de 1 a 4 meses tras el inicio de una quimioterapia
efectiva en cerca del 50% de las pacientes [Yasasever 1997 (14)], que no indican sino una
adecuada respuesta con destruccin tumoral.
La determinacin de estos marcadores tumorales en pacientes con tumores de origen
desconocido, aunque no es muy fiable, puede ayudarnos a diferenciar carcinomas muy
indiferenciados de tumores mesenquimatosos o de extirpe hematolgica.
La determinacin de marcadores tumorales como cribado poblacional para la deteccin
precoz de tumores, o como establecimiento de pronstico en tumores o lesiones incipientes
no tiene ninguna utilidad.
Marcadores tumorales en el carcinoma de ovario

Introduccin
Con el desarrollo de la tecnologa monoclonal, ha sido posible identificar nuevos marcadores
sricos para diferentes tumores humanos. El CA125, se ha revelado como un excelente
marcador en pacientes afectas de carcinoma epitelial de ovario.
El valor potencial de aquel marcador en el ovario, podra concretarse en tres aspectos:
En el hipottico "screening".
Como factor pronstico.
Para monitorizar el efecto de la teraputica y por lo tanto como indicador de
la recidiva o de la progresin de la enfermedad.
Conceptos generales
La conjuncin de la determinacin de CA125, con otros medios diagnsticos, principalmente
la ecografa, mejora la eficacia del diagnstico multimodal; sin embargo no puede afirmarse
que aquel constituya, por el momento, un sistema eficaz de diagnstico precoz del cncer de
ovario (84).
La efectividad del CA125, como factor pronstico antes del tratamiento, es sujeto de
discusin; se ha sugerido que valores por encima de 65 U/ml en el estadio I, son indicativos
de un peor pronstico.
El CA125 se halla elevado en el 90% de los carcinomas de ovario en estadios avanzados y
slo en el 50% de los estadios iniciales (85).
Las determinaciones seriadas de aquel marcador, en el momento que muestran una
elevacin, permiten sustentar el diagnstico de progresin de la enfermedad.
No debe olvidarse que el CA125, no es especfico del cancer de ovario. La endometriosis o
cualquier patologa irritativa intraperitoneal, pueden ocasionar elevaciones del marcador.
El CA125, desempea un papel primordial en el tratamiento de cada caso. Es un indicador
precoz y exacto del fracaso teraputico durante el tratamiento de primera lnea (86).
La ciruga, la eliminacin de los terceros espacios y la administracin de anticuerpos
monoclonales alognicos, pueden enmascarar las determinaciones de CA125.
Las determinaciones aisladas de CA125, nos son concluyentes.
Indicaciones
Mala respuesta o progresin
Una elevacin mantenida en determinaciones seriadas de >25% indica
progresin.
CA125 > 100 U/ml y desciende < del 50% en un periodo de al menos 56
das, debe considerarse como progresin.
Cuando los niveles sricos de CA125, a pesar de descensos seriados, se
mantienen altos, es un signo de mal pronstico.
Ciruga de intervalo
Teniendo en cuenta que se supone existe enfermedad residual, no se tendrn en cuenta los
niveles sricos, sin el porcentaje de descenso, puesto que la ciruga de intervalo se mostrar
ms eficaz en las pacientes que responden al tratamiento.
Indicaciones clnicas
1.Debe determinarse rutinariamente el CA125?
Las determinaciones seriadas del marcador durante el seguimiento, se basaran en la
creencia de que el diagnstico temprano de la recidiva, y el subsiguiente tratamiento,
mejorara la supervivencia. No debe olvidarse que un 50% de las pacientes con enfermedad
residual mnima, presentan valores normales del marcador. Est demostrado que las
determinaciones seriadas, ocasionan una gran angustia a las pacientes. Cualquier
tratamiento en pacientes asintomticas ir acompaado de una mayor toxicidad. Los
organismos EORTC y Medical Resarch Council, estn llevando a cabo un ensayo, para
determinar si existe algn beneficio, por el hecho de instaurar una QT temprana, ante una
eventual recidiva, diagnosticada por la elevacin del CA125. Mientras no se conozcan los
resultados de estos estudios, no se recomiendan las determinaciones seriadas del marcador
(85).
2.Cmo se define la progresin?

A pesar de lo anteriormente expresado, se han propuesto diferentes criterios para definir la
progresin. El ms aceptado es aquel que define como recidiva "la aparicin de valores al
menos dos veces superiores a los normales, confirmados por una segunda muestra
al menos tan elevada como la determinacin ms alta (87). La evidencia clnica de
recidiva se ha estimado en 63 das si se acepta el criterio de progresin como el doble del
lmite ms alto considerado como normal y de 4,5 meses si se acepta cualquier elevacin por
encima de las 35 U/ml.
Los falsos positivos inferiores al 2%, utilizando el CA125 (87), invalidan la necesidad de
cualquier otro mtodo de seguimiento en la paciente tratada por carcinoma de ovario.
El diagnstico por la imagen (TAC) ser slo necesario en el 10% de las pacientes cuyos
tumores no producen CA125.
Otros marcadores
El marcador ms sensible en la patologa maligna ovrica, es sin duda alguna el CA125; sin
embargo, debemos considerar como ms especficos para determinados tipos tumorales los
siguientes:
El CA19.9 para los tumores mucinosos.
La alfafetoprotena (AFP) para los disgerminomas.
La BetaHCG para los coriocarcinomas.
El SCC para ciertos teratomas inmaduros.
La determinacin de LDH, en cualquier tumor.
Marcadores moleculares
Algunos marcadores moleculares pueden tener un cierto valor pronstico, aunque ninguno de
ellos ha demostrado ser un factor independiente. Entre aquellos citaremos:
Los oncogenes her-2/neu y p21.
Los productos gnicos supresores: p53, p21 y pRB.
Los ndices de sensibilidad farmacolgica: Pgp, LRP, MRT, GST y BAX.
Enfermedad trofoblstica
Introduccin
La proliferacin del trofoblasto que caracteriza a esta patologa refleja con fidelidad las
propiedades fisiolgicas del tejido del que proviene y desde 1956 est establecida la utilidad
de la determinacin de la subunidad beta de hormona coriogonadotropa que este epitelio

produce (88).
El marcador tumoral ideal sera aquel que permitiera el screening, sirviera para el diagnstico
de la neoplasia, ayudara en el manejo teraputico y permitiera monitorizar el resultado del
tratamiento (89). Desde esta perspectiva, y a pesar de que la bhCG es uno de los mejores
marcadores tumorales de que disponemos, es notorio que carece de valor para el screening o
el diagnstico de la enfermedad trofoblstica ya que la gestacin inicial normal expresa esta
hormona. Sin embargo, su utilidad para el manejo y seguimiento de esta patologa est fuera
de duda.
El diagnstico de la enfermedad trofoblstica, que comnmente se presenta como una
degeneracin molar, se realiza hoy en da mediante la ecografa. La generalizacin de los
ultrasonidos en las primeras semanas de embarazo ha cambiado notablemente la
presentacin clnica de esta patologa y ha reducido el inters de la determinacin de la bhCG
en el cribado y diagnstico de la mola hidatidiforme. En los aos 60 y 70 era mucho ms
comn que ahora el tamao uterino excesivo, la anemia, la hiperemesis en incluso la
preeclampsia cuando se diagnosticaba este cuadro (90). Actualmente, casi todas las
degeneraciones molares se evacuan en el primer trimestre de embarazo (entre las semanas
8-12), mientras que en pocas anteriores se sola hacer bastante ms tarde (semanas 1617).
Tambin han cambiado los hallazgos anatomopatolgicos debido a la precocidad de la
evacuacin; la cavitacin y la hiperplasia trofoblstica circunferencial son ahora ms
infrecuentes que antes.
Es sabido que la degeneracin molar comporta un riesgo de malignizacin ms alto en la
mola completa (20%) que en la parcial (5-10%) y que otros factores como el tipo de
antecedente gravdico, el gran volumen uterino y ovrico y el intervalo largo entre el
antecedente gravdico y el diagnstico de la enfermedad trofoblstica tambin incrementan el
riesgo de comportamiento agresivo. Pero el inters por averiguar si hay forma de predecir el
comportamiento desde el momento del diagnstico ha motivado numerosos estudios que
resumiremos al final en las Perspectivas de Futuro.
Conducta recomendada tras el diagnstico
La determinacin de la bhCG es la piedra angular en el manejo de la enfermedad
trofoblstica y cualquier sospecha de su presencia debe seguirse de una cuantificacin en
plasma antes de la evacuacin. Tras sta, se deber determinar semanalmente hasta
disponer de tres valores negativos consecutivos; a partir de ese momento, y despus de
instaurar anticoncepcin oral, deber medirse mensualmente hasta completar un ao.
Antes de detallar los criterios para considerar anormal una curva de bhCG conviene exponer
los problemas que puede plantear el anlisis de esta hormona.
Reactividad cruzada
Niveles elevados de LH pueden dar reaccin cruzada con la hCG y dar la impresin
equivocada de niveles bajos pero mantenidos. Este fenmeno puede acontecer por disfuncin
ovrica (cuando se administra quimioterapia) y se puede evitar administrando la pldora
anticonceptiva (91).
hCG fantasma
La presencia de anticuerpos humanos heterfilos puede interferir con la determinacin de
bhCG de los mtodos comerciales de anlisis (92) dando bajas positividades (< 100 IU/ml)
que, en mujeres en edad reproductiva, pueden motivar un falso diagnstico de
coriocarcinoma y que se instauren tratamientos agresivos (93). La manera de evitar esta

interferencia es determinar la bhCG en orina lo que impide la reaccin cruzada con los
anticuerpos heterfilos.
Tumor trofoblstico del sitio placentario
Esta rara entidad descrita por Kurman y cols. en 1976 (94) excreta bajas cantidades de
bhCG y anormalmente elevadas de lactgeno placentario.
Interpretacin de los valores de bhCG
Cualquier exceso de bhCG no atribuible a un embarazo actual o recin finalizado debe
interpretarse como debido a actividad tumoral sea trofoblstica, por un teratoma maligno u
otro tipo de cncer. En opinin de Bagshawe y cols. (95) la frecuencia de elevaciones de la
bhCG no debidas a tumores trofoblsticos es menor del 10% y las tasas por lo general
inferiores a 100 IU/l.
Los estudios realizados in vitro e in vivo sugieren que una clula tumoral trofoblstica
produce diariamente 10-4-10-5 IU hCG. De ah que cuando no se detecta hCG en plasma
todava puedan quedar entre 10.000 y 100.000 clulas viables que justifican "recadas" tras
una aparente remisin y enfatiza la necesidad de contar con tres determinaciones negativas
separadas por una semana antes de pasar a medir la hormona mensualmente.
Los criterios para considerar anormal la curva de bhCG son:
Elevacin al 10% respecto a la cifra precedente.
Estabilizacin de la curva: descenso menor del 10% de 3 valores separados
entre s por 1 semana.
Cifra > 20.000 mIU/ml a las 4 semanas postevacuacin.
La presencia de alguno de estos criterios es suficiente para cambiar la actitud expectante.
Curva de bhCG postquimioterapia
Aunque los criterios que acabamos de sealar tambin se aplican para valorar la respuesta a
la quimioterapia, conviene tener presente que, a menudo, se produce un incremento inicial
en la cifra de bhCG tras la administracin del primer ciclo y que su reduccin significativa
puede no evidenciarse hasta pasadas 2 semanas. Asimismo, la regresin de la curva vara de
unos casos a otros e incluso de una misma paciente de una semana a otra. La cada en los
valores de bhCG puede utilizarse para estimar el nmero de ciclos de tratamiento, que sern
ms si la reduccin es lenta que si fuera abrupta.
En aquellos casos en que se haya documentado la existencia de metstasis pulmonares es
importante resaltar que la negativizacin de la bhCG puede no coincidir con la desaparicin
de las imgenes pulmonares y es frecuente que la bhCG se mantenga alta cuando la placa de
trax es normal. En casos con grandes lesiones pulmonares la bhCG se normaliza antes que
desaparezcan las opacificidades y su extirpacin es innecesaria. No obstante, hay
excepciones que justifican mantener la vigilancia hasta su definitiva resolucin.
Respecto a las metstasis cerebrales, y aunque la tomografa axial y la resonancia magntica
han supuesto un indudable avance en su localizacin, el mtodo ms sensible es la
determinacin de bhCG en el lquido cefalorraqudeo (LCR). La concentracin debe ser
inferior a 1:60 de la que hay en plasma. Algunos autores recomiendan determinar la tasa de
bhCG LCR/suero en casos de metstasis pulmonar antes de iniciar el tratamiento e incluso
administrar profilcticamente metotrexato (12,5 mg) al efectuar la puncin lumbar.

Perspectivas de futuro
La explosiva acumulacin de conocimientos en biologa molecular est siendo aplicada a la
enfermedad trofoblstica con un objetivo principal: predecir el comportamiento de la
degeneracin molar. Las investigaciones publicadas tienen, por lo general, un primer
problema que estriba en el reducido nmero de casos que han podido analizar, sobre todo de
coriocarciomas; adems, muchas de ellas estn aplicando metodologa no aplicable en la
prctica clnica.
El grupo de la Clnica Mayo (96) ha publicado sus hallazgos con la protena bsica mayor
asociada al embarazo (pMBP) que est presente en concentraciones 10-20 veces ms alta en
la gestacin que fuera de ella y cuyo papel en la fisiologa reproductiva se desconoce. Esta
protena tiene en las molas persistentes, tumor del sitio placentario y coriocarcinoma, niveles
mucho ms bajos que en el embarazo normal y molas parciales y completas, por lo que
postulan que podra ser til para predecir el comportamiento.
Tambin se ha sugerido investigar la actividad de la telomerasa en las molas hidatdicas. Es
conocido que el acortamiento de los telmeros determina la senescencia celular y que una
caracterstica de las clulas cancerosas es la activacin de la telomerasa para alcanzar la
inmortalidad. Kim y cols. (97) han desarrollado un test para medir la actividad de la
telomerasa por PCR (reaccin en cadena de la polimerasa) mediante el cual se ha
comprobado su presencia en numerosos tipos de cncer. Recientemente se ha comunicado
que la actividad de la telomerasa se comprueba en todos los casos de enfermedad
trofoblstica metastsica y en el 86,7% de las molas completas que necesitaron
quimioterapia (98).
Otras sustancias tambin se han involucrado en la evolucin desfavorable de las molas como
el EGFR y c-erb-B3 cuya expresin aumentada en el trofoblasto extravillositario de las molas
sera de riesgo (99).
Marcadores tumorales en cncer de cuerpo uterino

Introduccin
Para los tumores del cuerpo uterino, y en especial para el cncer de endometrio, se han
estudiado mltiples marcadores tumorales con diversos resultados. Aunque el CA125 y el
CA19.9 se han presentado como los ms tiles en la prctica diaria, han sido analizados otros
marcadores. As, el inhibidor de la tripsina asociado al tumor (Tumor Associated Trypsin
Inhibitor - TATI), el CA50, el CA72.4, el Aminoterminal Propeptido de tipo III procolageno, el
Factor-1 estimulador de colonias de macrfagos y otros, ninguno de los cuales han
presentado ventajas notables sobre el CA125 y CA19.9, aunque algunos de ellos presenten
cifras de especificidad y sensibilidad similares. En una reciente publicacin Peters-Engl y
colaboradores (100), con un corte para valores patolgicos a partir de 21 ng/ml y en un
estudio de 127 pacientes de cncer endometrial en estadios I y II, seala para el TATI una
sensibilidad del 31% y un especificidad del 81%, similares a las que ha presentado el CA125
(25% y 86% respectivamente).
En
1983 Bast y colaboradores (101) comunicaron un antgeno relacionado con el epitelio

celmico, conocido por anticuerpo monoclonal OC 125. Posteriormente mltiples trabajos han
demostrado que el CA125 es el marcador ms vlido para el control evolutivo del cncer de
ovario. Igualmente cifras sricas elevadas de CA125 se han encontrado tambin en mujeres
portadoras de otros tumores: trompa, endometrio, endocrvix.
Estudios inmunohistoqumicos han mostrado la positividad de CA125 en la mayora de los
tejidos de cncer endometrial, y llama la atencin el hecho de que a pesar de la presencia del
marcador en las clulas tumorales, slo en el 25-45% de los casos se encuentren niveles
positivos en sangre.
En 1979 Koprowski y colaboradores (102) mostraron la utilidad de otro marcador tumoral, el
CA19.9, en el control del cncer de colon. Posteriormente se fueron comunicando resultados
de hallazgos de CA19.9 elevados en pacientes con cncer de endometrio y cncer de ovario,
con la ventaja de relacionarse altamente con tumores de tipo mucinoso.
En la actualidad, la combinacin de los niveles sricos de CA125 y CA19.9 se la considera el
mtodo ms efectivo para monitorizar el curso evolutivo del cncer de ovario. Sin embargo,
ha habido menos comunicaciones al respecto para el cncer de endometrio, apareciendo su
valor prctico como ms reducido.
Los valores de corte para ambos marcadores se situan en la mayora de las publicaciones en
cifras superiores a (Tabla III):
35 U/ml para el CA125
37 U/ml para el CA19.9
Marcadores y su valor en el screening
El hecho de que no exista un marcador tumor-especfico para el cncer de endometrio y que
los marcadores existentes, como los mencionados CA125 y CA19.9, muestren ndices de
positividad bajos para estos tumores, ha dado lugar a que el uso clnico de marcadores para
los cnceres de cuerpo uterino no haya sido considerado de alto inters. En 1986, Duk y
colaboradores (103) comunicaron la utilidad del CA125 en el tratamiento de las pacientes con
cncer de endometrio; y otras comunicaciones vinieron a demostrar su utilidad en los casos

avanzados o recurrentes. Sin embargo, su sensibilidad no se ha demostrado adecuada para
ser utilizado como marcador en el screening del cncer de endometrio; por otro lado, no
existen muchos trabajos que evalen la utilidad clnica del CA19.9 en estas pacientes.
En
1993, Takeshima y colaboradores (104), en el Instituto del Cncer de Tokyo, publican un

anlisis sobre una serie importante de pacientes (225) con tumores endometriales en las que
se han determinado las cifras de CA125 y CA19.9 antes de cualquier tipo de teraputica,
sealando como los ndices de positividad son bajos, en especial para los estadios precoces.
Para estadios I, las cifras de positividad fueron del 15,4% para el CA 125 y de 14,6% para el
CA19.9 (Tabla IV), aunque las cifras para estadios avanzados se eleven notablemente.
Cherchi y colaboradores (105) en una serie de 112 casos de cnceres de endometrio
encontr el CA 19.9 y el CA125 elevados al momento del diagnstico en el 22,3% (25/112) y
en el 33,9% (38/112) respectivamente, pero teniendo en cuenta que en la serie se incluan
14 casos de estadio III y 2 casos de estadio IV.
En resumen, para el CA19.9 podemos decir que los niveles sricos de este marcador se
encuentran aumentados por encima de 37 U/ml en aproximadamente el 25% de todos los
casos que van a ser sometidos a tratamiento quirrgico, lo que elimina prcticamente a este
marcador en lo que respecta a su valor para el screening.
Marcadores en la estadificacin tumoral y en las recurrencias
Si su valor pre-teraputico, en especial para estadios precoces, es bajo el valor de ambos
marcadores tumorales asciende en determinadas circunstancias. As, las positividades de
ambos marcadores resultan ms significativas en los casos con extensin tumoral
extrauterina, habindose presentado cifras con valor clnico en los casos de ganglios
metastatizados, invasin miometrial profunda y permeacin vsculo-linftica.
Se ha intentado analizar la utilidad de ambos marcadores en el diagnstico de la infiltracin
miometrial profunda, con resultados que se presentan como de un cierto valor orientador.
Kurihara (106), en una serie de 110 pacientes portadoras de tumores endometriales y
utilizando como cifras elevadas de CA125 las superiores a 20 U/ml, concluye para las
pacientes que tuvieron tras la intervencin quirrgica una confirmacin histolgica de
infiltracin miometrial mayor del 50%, del 69% de sensibilidad, del 74,1% de especificidad y
un valor predictivo negativo del 81,6%. Las medias obtenidas en los valores de CA125 para
infiltracin miometrial mayor y menor del 50%, obtenidas por Alczar y colaboradores (107)
en una serie de 50 casos, fueron de 30 U/ml frente a 13,9 U/ml respectivamente.
Igualmente en los casos de recurrencias las cifras sricas de ambos marcadores presentan
positividades significativas, siempre teniendo en cuenta que la negatividad no las excluye.
Takeshima (104), publica cifras del 65,6% de positividad para el CA125 en el momento del
diagnstico de la recidiva; y del 43,7% de positividad del CA19.9. De modo que combinando
ambos marcadores la cifra de positividad se eleva al 71,9%, subrayando que existe un
nmero importante de pacientes sin sintomatologa clnica y cuyo primer punto de alarma
para el diagnstico de la recurrencia es la elevacin de los marcadores.
Cherchi y colaboradores (105), en una serie de 112 casos y para un corte en la positividad en
las 35 U/ml de CA125, encuentra diferencias significativas estadsticamente entre los casos
de enfermedad localizada y los casos con extensin extrauterina, 28,1% frente al 68,7%
respectivamente. En lo referente al seguimiento de las pacientes, las recurrencias en el
momento del diagnstico presentaban cifras de positividad del 50% frente al 5,1% de
positividad en las mujeres que se encontraban libres de enfermedad. Concluyendo este autor
que el CA125 y el CA19.9 juntos presentan una alta sensibilidad en el control evolutivo de las
mujeres portadoras de cncer de endometrio (83,3%) y un bajo ndice de falsos positivos
(12,8%).
En nuestro entorno Alczar y colaboradores (107) presentan al CA125 en el cncer de
endometrio con una sensibilidad del 40%, una especificidad del 91,4%, un valor predictivo
positivo del 66,7% y un valor predictivo negativo del 78%.
Adems del CA125 y del CA19.9, se ha intentado el anlisis de otros marcadores en el cncer
de endometrio. As, el Tumor Asociatted Trypsin Inhivitor (TATI), polipeptido de 6 KD se le
ha demostrado estar presente en altas concentraciones en diversos tumores ginecolgicos.
Peters y colaboradores (100), en una serie de 127 pacientes portadoras de cncer
endometrial en estadios I y II, y considerando el corte del valor de este marcador en 25 ng/
ml, encuentra una sensibilidad del mismo del 31% y una especificidad del 81%, similares a la
que en su serie existen para el CA125, que son del 25% y del 86% respectivamente.
El lugar de la recurrencia tambin se presenta como relacionable con la elevacin de dichos
marcadores. Para Pastner (108) en una serie corta de recidivas que publica, muestra
diferencias significativas en la elevacin de los marcadores cuando la recidiva es vaginal sola
frente a la metstasis pulmonar aislada, dando cifras del 16,6% para la primera y del 33,3%
para las ltimas.
Aunque las poco abundantes publicaciones que hay muestran como los niveles sricos de
CA125 suelen ser ms elevados en los casos de permeacin vsculo-linftica y de infiltracin
profunda del miometrio, factores aceptados como de riesgo para el estadio I, sin embargo el
incremento no aparece como lo suficientemente alto para distinguir entre la presencia y
ausencia de dichos factores de riesgo antes del tratamiento quirrgico, por contra otros
aspectos en la evolucin desfavorable de la enfermedad, como la extensin tumoral
extrauterina y la metstasis ganglionar si parece que presenten una marcada influencia sobre
los niveles de ambos marcadores. As Takeshima (104) seala que cuando los niveles sricos
estn por encima de 100 U/ml para ambos marcadores la posibilidad de que se trate de
estadios III o IV es notablemente significativa, lo que no ha ocurrido en determinados tipos
de extensin tumoral como la metstasis anexial o la existencia de lavados peritoneales
positivos.
Cherchi y colaboradores (105), muestran en su serie el valor del estudio combinado del CA
19.9 y del CA 125 en el seguimiento de las mujeres portadoras de cncer de endometrio,
presentando una alta sensibilidad para el diagnstico de la recurrencia que llega al 83,3%,
con slo el 12,8% de falsos positivos.
El valor de los marcadores CA19.9 y CA125 en el control evolutivo de la enfermedad queda
confirmado y cabe esperar, tras las observaciones de la literatura, que en el 70-75% de los
casos encontremos niveles sricos elevados en el momento del diagnstico de las recidivas; y
que aproximadamente en el 33% de los casos el primer signo de la recurrencia sea el
marcador elevado.
Si bien para el cncer de endometrio hay publicaciones suficientes para conocer la posible
utilidad de los marcadores tumorales, en lo que respecta a los sarcomas uterinos las
publicaciones al respecto son muy escasas. Pastner y colaboradores (108,109), sealan al
CA125 como posible marcador til , sealando como niveles de este marcador elevados
aparecen en el 75% de tericos estadios I en los que en la laparotomia se demuestra
extensin extrauterina del tumor; cifras que tambin aparecen elevadas en los tumores
inicialmente avanzados y en las recurrencias.
Marcadores tumorales emergentes

Introduccin
El cncer constituye una alteracin esencialmente de la regulacin del crecimiento. Cualquier
proceso biolgico asociado con esta disregulacin del crecimiento tendr un impacto
potencial en tumorognesis. Es ahora cuando empezamos a entender en detalle los
mecanismos biolgicos de esta regulacin, no solamente en la va de la apoptosis sino
tambin en los procesos intrnsecos en relacin con la clula tumoral: oncogenes, genes
supresores tumorales, angiognesis, ciclo celular, adhesin celular (110,111,124,131).
Muchas de las protenas que se generan en estos mecanismos ligados al desarrollo
neoplsico pueden detectarse igualmente a nivel srico y constituir un claro elemento de
diagnstico, seguimiento, pronstico y deteccin de recidiva o metstasis. Muchos de estos
elementos se encuentran actualmente en evaluacin con objeto de comprobar su papel
potencial como marcador tumoral (113,137,150).
Factores de crecimiento como marcadores tumorales
Los factores de crecimiento forman una red de seales entre clulas para la regulacin y
coordinacin de procesos complejos (regeneracin, diferenciacin, vascularizacin, etc.). Sin
embargo, stos no son ms que un primer paso, un primer mensajero, en la cascada de
seales que desencadenan en las clulas diana. La interaccin de los factores de crecimiento
con las clulas sobre las que ejercen su accin (y la transmisin de la seal) depende de que
stas expresen receptores especficos en su superficie. La unin del factor de crecimiento
(ligando) a su receptor provoca la activacin de ste y la de una ruta de sealizacin
intracelular, iniciada por el receptor activado y que transmite la seal al ncleo. Finalmente,
la induccin o la inhibicin de la expresin de genes especficos es la que permite a la clula
responder de manera adecuada al estmulo recibido.
Parece claro que la alteracin de los receptores para factores de crecimiento es uno de los
mecanismos que actan en el desarrollo de los tumores. Se han encontrado variantes
oncognicas de receptores con mutaciones que los mantienen activos an en ausencia del
ligando especfico (122,130,142). Otro de los posibles mecanismos que participan en la
carcinognesis es la coexpresin en la misma clula de los receptores y los ligandos que los
activan, generndose un proceso de estimulacin autocrina que libera a la clula de la
necesidad de seales externas para la proliferacin (119).
Los receptores son protenas de alto peso molecular localizadas en la membrana celular. Se
dividen en distintas familias, no slo por su especificdad para distintos factores de
crecimiento, sino tambin por su estructura; sin embargo, de forma muy simplificada, en un
receptor ideal se pueden distinguir tres zonas o dominios:

1- un dominio extracelular en el que reside la capacidad de reconocimiento
y unin del factor especfico al que responde el receptor. Este dominio se ha
comprobado que puede liberarse a sangre perifrica y actuar en algunos casos
de cncer de mama y ovario fundamentalmente como potencial marcador
(120,141).
2- un dominio intracelular orientado hacia el citoplasma en el que reside su
capacidad de activar determinadas vas de sealizacin y
3- un dominio transmembrana hidrofbico que conecta a los dos anteriores,
transmitiendo, en primera instancia, la seal extracelular hacia el interior.
Esta especificidad de funciones localizada en distintas regiones de la protena se pone de
manifiesto en los receptores quimricos (una quimera es una protena "fabricada" por la
fusin de regiones o dominios de varias). Imaginemos una lnea celular que responde a un
factor A activando su proliferacin; podramos conseguir el mismo tipo de respuesta a un
segundo factor B, construyendo y expresando en estas clulas un receptor quimrico
compuesto por el dominio extracelular del receptor de B, en el que reside la capacidad de
reconocimiento del ligando, fusionado al dominio intracelular del receptor para A. Por
ejemplo, un receptor quimrico formado por el dominio extracelular del receptor de insulina y
el intracelular del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGF) responde a la insulina
activando el mismo tipo de seales que activa el EGF en el receptor original (126,127).
El dominio extracelular de los receptores que puede liberarse al medio extracelular y ser
detectado en suero como un marcador tumoral debe cumplir al menos dos funciones. La
primera es ser capaz de reconocer y unir a su ligando especfico con alta afinidad, ya que la
concentracin de los factores de crecimiento in vivo es normalmente muy baja. La segunda
es transmitir al dominio intracelular la seal de que el ligando correspondiente est unido al
receptor; esta seal promueve la activacin del dominio intracelular efector. Esta regin del
receptor transmite la seal hacia el ncleo de la clula activando diversas enzimas
citoslicas; sin embargo, algunos tipos de receptores poseen tambin actividad enzimtica y
sta es necesaria para la transmisin de la seal. En lneas generales, se distinguen dos tipos
fundamentales de receptores segn las caractersticas que presenta su dominio
citoplasmtico. Por esta razn, el significado de su deteccin en sangre perifrica supondra
no slo una evidencia de enfermedad neoplsica sino tambin un punto de referencia sobre
la actividad de algunos mecanismos carcinogenticos (117,135).
Receptores con actividad quinasa de tirosinas
Un primer grupo lo forman los receptores con actividad quinasa de tirosinas. Se trata
realmente de enzimas que catalizan la transferencia de grupos fosfato (fosforilacin) a los
residuos de tirosina presentes en ellos mismos y en otras protenas citoslicas. Es decir,
catalizan su propia fosforilacin (autofosforilacin) y la de otros sustratos (134,138). La
fosforilacin reversible de protenas es uno de los principales mecanismos de sealizacin
implicados en el control de la fisiologa celular. La fosforilacin de determinados residuos de
una protena puede regular su actividad enzimtica, su capacidad de interaccin con otras
protenas (o con el ADN en el caso de los factores de transcripcin) su conformacin
tridimensional, su localizacin subcelular, etc. En su control estn implicadas quinasas
(enzimas que catalizan la transferencia de grupos fosfato a sustratos especficos) y fosfatasas
(enzimas que catalizan la eliminacin de estos fosfatos). Se trata por lo tanto, de un
mecanismo de sealizacin reversible y dinmico (117,125,150). Se estn evaluando
pruebas enzimticas de activacin de estas protenas catalticas con objeto de delimitar su
potencial como marcadores de actividad tumoral as como su posible utilizacin como
radiofrmacos en tcnicas como el PET.
Se ha comprobado la presencia de estas molculas en sangre perifrica en cantidades
directamente proporcionales a la actividad proliferativa y volumen del proceso neoplsico.
Ello hace pensar en su papel como potenciales marcadores tumorales.

La actividad enzimtica de los receptores reside en un dominio cataltico presente en la
regin intracelular, similar al que posee la protena p60c-src. En este caso, para que la
enzima sea activa es necesaria la unin del ligando en el exterior de la clula; estos
receptores funcionan como enzimas alostricas asociadas a la membrana. La activacin
requiere la oligomerizacin de los receptores (asociacin funcional de varias molculas del
receptor) (112,127,132). La unin del factor de crecimiento al dominio extracelular induce un
cambio conformacional en el receptor, que hace que los receptores se asocien formando
dmeros funcionales y estableciendo interacciones estables entre sus regiones
citoplasmticas. En muchos casos, los propios factores son capaces de unirse a dos
molculas del receptor al mismo tiempo, facilitando as la dimerizacin necesaria para que el
receptor se active. Este fenmeno de oligomerizacin es comn a la mayora de los
receptores para factores de crecimiento, incluso para aquellos sin actividad quinasa
intrnseca (115,120,142).
Una de las consecuencias de la dimerizacin de los receptores es su fosforilacin cruzada.
Cada una de las molculas del receptor fosforila determinados residuos de tirosina en la
molcula adyacente y viceversa (135). Este mecanismo cumple dos funciones: por un lado,
mantiene al dominio cataltico de los receptores en una conformacin activa y, por otro, crea
sitios de anclaje para "reclutar" y asociar al receptor protenas citoslicas que reconocen
tirosinas fosforiladas. Ya hemos mencionado que el dominio intracelular del receptor
transmite la seal extracelular hacia el ncleo de la clula activando a otras protenas (135).
Para ello debe asociarse a ellas, al menos de forma transitoria, y esta es una de las funciones
que cumple la fosfosilacin de tirosinas: crear sitios de reconocimiento y asociacin. Algunas
de las protenas que son reclutadas por el receptor activado y fosorilado sern activadas, a
su vez, por un nuevo fenmeno de fosforilacin (142). En otros casos, la asociacin al
receptor sirve para "aproximar" protenas solubles en el citosol de la clula, es decir, para
favorecer la interaccin entre las mismas (143).
Un ejemplo de este mecanismo de tansmisin de la seal por fosforilacin de tirosinas lo
proporciona el receptor para el factor de crecimiento deirvado de plaquetas (platelet-derived
growth factor, PDGF). Este receptor contiene al menos nueve sitios de autofosforilacin
(150). Uno de ellos, la tirosina-857 (142), se encuentra en el dominio cataltico y su
fosforilacin mantiene al receptor en la conformacin activa. Los otros ocho residuos de
tirosina fosforilados no influyen en la actividad enzimtica del receptor (133), sino que sirven
para crear sitios de reconocimiento y unin de protenas efectoras, como la fosfolipasa Cg
(PLCg) o la GT-Pasa activadora de Ras (GAP) (145), o de protenas adaptadoras sin actividad
enzimtica que permiten la asociacin al receptor y la activacin de nuevas molculas
efectoras, como la subunidad reguladora de la fosfatidilinositol-3'-quinasa (PI3K). Estos
marcadores pueden ser potencialmente tiles en la prediccin de metastatizacin en cncer
de mama, ovario y endometrio, al estar en estos tumores estos procesos mediados por el
PDGF y la fosfolipasa Cg.
Receptores desprovistos de actividad enzimtica intrnseca
Los receptores para otros factores de crecimiento, como, por ejemplo, los receptores para
citoquinas, no poseen actividad enzimtica. Su dominio citoplasmtico suele ser de mucho
ms corto que el de los receptores/quinasas, pero desempea tambin una de funciones
fundamentales: asociar el receptor a protenas efectoras a las que activa (148). Algunos
receptores se encuentran, adems, asociados de forma permanente a protenas citoslicas
con actividad tirosina quinasa, de manera, que muchos de los mecanismos activados
inicialmente por la unin del ligando son similares a los descritos para los receptores con
actividad enzimtica.
Tambin en este caso la oligomerizacin de los receptores es necesaria para la transmisin
de la seal. En el caso de los receptores asociados a quinasas, la activacin de stas requiere
la unin del ligando y formacin del homodmero de receptores, de forma anloga a la de la
activacin de receptores/quinasa (151). Este es el caso del receptor de hormona de
crecimiento y el del receptor de prolactina, que funcionan como homodmeros. Ambos se
encuentran asociados en la clula a una molcula de una enzima con actividad quinasa
denominada Jak2. En ausencia de ligando, Jak2 es inactiva y slo tras la unin del factor a su
receptor y la formacin del dmero, ambas molculas de Jak2 (147) as asociadas se activan
y se fosforilan de forma cruzada. Adems, Jak2 fosforila y activa a otras protenas citoslicas,
como a los factores de transcripcin de la familia STAT, y al propio receptor, creando sitios
de anclaje para nuevas molculas efectoras.
Otros receptores forman en cambio asociaciones multimricas formadas por distintas
subunidades, en las que cada una de ellas cumple una funcin especfica (147). As, por
ejemplo los receptores de la subfamilia de la IL-3 estn formados por dos subunidades
distintas, a y b, y ambas son indispensables para la transduccin de la seal (149). La
subunidad a es comn a todos los receptores de la familia y se asocia a distintas protenas
efectoras citoplasmticas a las que activa, entre ellas a quinasas de la familia de Jak2 (139).
Por otro lado, existe una subunidad b para cada uno de los factores (IL-3, GM-CSF o IL-5) y
es sta la que confiere la especificidad al receptor. Sin embargo, la subunidad b tambin
participa en la unin del ligando y para que exista unin de alta afinidad es necesario que
ambas subunidades estn presentes. Estas citoquinas pueden asimismo constituir sobretodo
la subunidad b que confiere la especificidad del receptor un nuevo marcador en la
enfermedad trofoblstica muy asociada a la agresividad del proceso.
En todos los casos, la unin de un factor de crecimiento a su receptor induce la activacin de
ste. Este fenmeno inicia una serie de seales en el interior de la clula (por ejemplo,
fosforilacin de protenas) que pueden partir del propio de receptor y/o de protenas
asociadas a ste y cuya funcin es poner en marcha el patrn de expresin gnica adecuado
para la respuesta celular (142). Muchos receptores distintos para factores de crecimiento
activan seales comunes (activan a las mismas molculas efectoras) e inducen un mismo
patrn de expresin gnica.
Un dato adicional es que, en muchos casos, la activacin de un determinado receptor puede
ser sustituida por la de otro relacionado con el mismo resultado; por ejemplo, en la
diferenciacin de las clulas de la lnea eritriode, el receptor de eritropoyetina puede ser
sustituido por el de prolactina. Estos datos indican que, en muchos casos, las seales
trasmitidas por distintos receptores son genricas y que la respuesta celular depender ms
del estado de diferenciacin de la clula diana y del equlibrio final que se establezca entre las
distintas seales recibidas, que de la identidad de los factores implicados (127,136).
Se ha comprobado la presencia en sangre perifrica a nivel de suero de estas protenas que
se presentan en trazas en los casos de enfermedades no neoplsicas o bien en voluntarios
sanos. Se ha estudiado especialmente en cncer de mama y ovario de forma experimental.
La familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
El factor de crecimiento derivado de plaquetas (platelet-derived growth factor, PDGF) es un
potente estimulador de la proliferacin y de la movilidad de las clulas del tejido conectivo,
como fibroblastos y clulas de msculo liso, pero tambin acta sobre otros tipos celulares,
como las clulas endoteliales y las neuronas. El PDGF fue uno de los primeros factores de
crecimiento aislados. Es un dmero que consta de dos cadenas unidas por puentes diulfuro
(126). Exiten dos cadenas, PDGF-A y PDGF-B, lo que da lugar a tres posibles formas del
factor, los homodmeros (formados por dos subunidades idnticas) AA y BB, y el hetrodmero
AB. Cada una de las subunidades presenta distinta especificidad de unin al receptor, por lo
que es esperable que las tres posibles formas de PDGF no ejerzan los mismos efectos
biolgicos (118).
Adems, la cadena PDGF-A se expresa en dos formas distintas a partir de un nico gen por
un proceso de maduracin diferencial de sus ARNs mensajeros (splicing anternativo del exn
6: supone la inclusin o no de este exn en el ARNm maduro que ser traducido). Estas dos
formas difieren en su mecanismo de accin, ya que el exn 6, que se pierde en una de ellas,
codifica un motivo (un dominio caracterstico de la protena) que retiene al factor asociado a
la clula productora, probablemente por unin a los glucosaminoglicanos de la matriz
extracelular. Este es un ejemplo de control de la capacidad de difusin de un factor de

crecimiento en el tejido (126). La existencia de dos receptores distintos para PDGF complica
an mas el panorama de posibles respuestas.
La expresin ectpica de PDGF es uno de los primeros efectos conocidos de mecanismo
autocrino de transformacin oncognica y se detecta en sangre perifrica mediante ELISA en
relacin con pronstico en cncer de ovario, mama y endometrio. Posteriormente se ha
demostrado que la expresin forzada de PDGF slo es capaz de inducir la transformacin de
algunos tipos celulares; en estos casos, la utilizacin de inhibidores de la interaccin de PDGFB con el receptor revierte el fenotipo. Sin embargo, muchos tumores espontneos
(glioblastomas, carcinomas de ovario y endometrio, osteosarcomas y meningiomas)
producen PDGF a la vez que expresan los receptores para este factor, por lo que es posible
que colabore en el proceso de carcinognesis (122).
El PDGF es el prototipo de una familia de factores de crecimiento que incluye otros miembros
tambin muy significativos para la biologa de los tumores, como lo es el factor de
crecimiento de endotelio vascular (vascular endothelial cell growth factor, VEGF). La
actividad biolgica del VEGF est ms delimitada: la nica funcin conocida para este factor
es la estimulacin de la proliferacin de las clulas del endotelio vascular (121). Muchos
tumores producen VEGF y su expresin se correlaciona con el grado de vascularizacin de los
mismos. Es importante destacar que un estmulo fundamental para la produccin de este
factor es la hipoxia y que sta es una circunstancia habitual en el seno de los tumores slidos.
Ambos tipos de subunidades pertenecen al grupo de los receptores con actividad tirosina
quinasa, de manera que la formacin de dmeros conduce a la fosforilacin cruzada de ambas
molculas (129). Como ya se ha mencionado, este mecanismo de autofosforilacin mantiene
activo al receptor y permite su asociacin a otras molculas efectoras. A partir del receptor
se activan distintas de rutas de sealizacin, independientes pero interconectadas, que
permiten las distintas posibles respuestas al factor. Una caracterstica de estos receptores es
que, en muchos casos, envian simultneamente seales positivas y negativas, de manera
que el resultado final depender del equilibrio que se establezca entre ambas y con las
enviadas por los receptores de otros factores de crecimiento presentes en el microambiente
de la clula (114).
La familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)
La familia del factor de crecimiento de fibroblastos (fibroblast growth factor, FGF) est
constituida por nueve miembros, denominados FGF1 a FGF9. Los prototipos de este grupo,
FGF1 (antes FGF cido, aFGF) y FGF2 (o FGF bsico, bFGF), fueron descritos originalmente
como actividades presentes en extractos de cerebro o de hipfisis que inducan la
proliferacin de fibroblastos y de clulas del endotelio vascular. La produccin de FGF1 est
restringida a clulas del sistema nervioso central y perifrico, mientras que FGF2 se expresa
en un gran nmero de tejidos adultos y fetales y tambin se ha detectado en lneas celulares
normales y tumorognicas.
El FGF2 se ha relacionado con el seguimiento de la enfermedad trofoblstica a nivel de
estudios experimentales y en cultivos celulares (130). El aislamiento y purificacin del factor
responsable del crecimiento de algunas lneas de tumor de mama de ratn permiti
identificar un nuevo miembro de la familia, el FGF8, cuya expresin est tambin inucida por
la integracin del MMTV, mientras que el FGF9 ha sido identificado y clonado a partir de una
lnea de glioma humano, aunque se ha comprobado su expresin incrementada en muestras
de cncer de mama y endometrio. Otros miembros de la familia, como el FGF6 y el FGF7, se
han identificado por homologa con los anteriores.
Esta familia de factores se caracteriza por su interaccin con componentes de la matriz
extracelular (glucosaminoglicanos), que determina su capacidad de difusin en el tejido, pero
que tambin es fundamental para la actividad biolgica (124). Es posible que la interaccin
sea necesaria para favorecer la unin del FGF a su receptor de forma directa o al inducir
algn cambio estructural en el ligando, por ejemplo, dimerizacin (formacin de complejos
constituidos por dos molculas del ligando). Esta interaccin, que parece ser muy especfica,
aade un elemento ms de complejidad, pero tambin de capacidad de regulacin, de la
actividad biolgica de esta familia de factores.
Otra propiedad caracterstica de dos miembros de esta familia, el FGF1 y el FGF2, y
relacionada con la regulacin de su actividad biolgica, es el hecho de que ambos factores
carecen de pptido seal para la secrecin. Muchas protenas que deben ser secretadas
contienen una secuencia inicial (pptido seal), que las dirige hacia la va de secrecin y que
posteriormente es eliminada por proteolisis. Al carecer de ella, ni el FGF1 ni el FGF2 pueden
ser liberados al espacio extracelular, por lo que se ha sugerido que estos factores slo seran
activos al liberarse debido a la rotura de la clula que los contiene. De esta manera se
pondran en marcha mecanismos de respuesta al dao celular (123).
Debido a esta caracterstica, la sobreexpresin de FGF2 no provoca por si misma
transformacin celular. Se han realizado experimentos en los que se ha aadido la secuencia
del pptido seal a la del FGF2 y la expresin de este factor modificado s provoca
transformacin oncognica (126). Por lo tanto, sta slo se produce si el factor es secretado,
es decir, si se encuentra en la localizacin adecuada para activar la proliferacin. Estos datos
coinciden con observaciones realizadas en un modelo de fibrosarcoma en ratn. En este
modelo, los tumores evolucionan desde un estado simplemente hiperproliferativo hacia la
malignidad y se ha observado que la neovascularizacin de los mismos coincide con un
cambio en el patrn de expresin de FGF2, que pasa a ser secretado al medio (117).
Los receptores de FGFs pertenecen, como los del PDGF, a la familia de receptores con
actividad tirosina quinasa. Se ha demostrado su sobreexpresin en algunos tipos de tumores
como los melanomas, as como fenmenos de amplificacin de sus genes en el cncer de
mama y endometrio, sobretodo en estos casos de FGF1 y FGF2 donde se han diseado y se
estn evaluando ensayos de ELISA como marcadores de enfermedad.
La familia del factor de crecimiento epidrmico (EGF)
El factor de crecimiento epidrmico (epidermal growth factor, EGF) fue el primero de estos
factores en ser descubierto, en extractos de glandula submaxilar de ratn, debido a sus
efectos sobre la proliferacin de numerosos epitelios. A partir de estos extractos se purific
un pptido, responsable de la actividad mitognica, que se denomin EGF (140). En estos
momentos, la familia consta de numerosos miembros entre los que se incluyen la
anfirregulina, la betacelulina, el factor de crecimiento epidrmico asociado a heparina
(heparin binding epidermal growth factor, HBEGF) y el grupo de las herregulinas o
neurregulinas (120).
HBEGF tambin se expresa como una protena transmembrana y el dominio extracelular se
ha detectado com un marcador tumoral en pacientes con cncer de mama y ovario; sin
embargo, tanto esta forma como una de menor tamao liberada por proteolisis son
biolgicamente activas (120). El HBEGF y la anfirregulina interaccionan, adems, con
componentes de la matriz extracelular, como otros factores de crecimiento (118).
El EGF y el TGFb son potentes mitgenos para gran variedad de clulas epiteliales, mientras
que la anfirregulina tiene efectos activadores o inhibidores, dependiendo del tipo celular
(138,119,123). Este factor fue aislado originalmente de una lnea celular de carcinoma de
mama. Recientemente se ha clonado un nuevo miembro de esta familia de factores, CR-1,
importante para el desarrollo normal de la glndula mamaria y que puede estar implicado en
la induccin del cncer de mama.
El receptor de EGF (ErbB1) es un caso bastante especial, ya que esta nica isoforma sirve
como receptor para distintos ligandos: EGF, TGFb, anfirregulina, HB-EGF y algunas protenas
virales. Pertenece al grupo de los receptores con actividad tirosina quinasa, pero presenta
una caracterstica que lo diferencia de otros receptores de este tipo (118). Posee un extremo
carboxilo-terminal que acta como un inhibidor de la actividad quinasa del receptor. La unin
del ligando provoca la autofosforilacin del receptor en varias tirosinas localizadas en esta
regin y elimina la inhibicin. Puede formar homodmeros o heterodmeros con otros

receptores de la familia: ErbB2, ErbB3 y ErbB4 (155).
El gen correspondiente a este receptor (c-erbB) es el homlogo celular del primer oncogn
identificado como un receptor con actividad tirosina quinasa de un factor de crecimiento: verbB, el oncogn del virus de la eritroblastosis aviar (116,121). El producto del oncogn verbB es una forma truncada del receptor de EGF, a la que le falta el dominio extracelular de
unin al ligando y el extremo carboxilo-terminal inhibidor; estas mutaciones resultan en una
protena constitutivamente activa en ausencia de EGF.
Otro de los primeros oncogenes identificados, neu, coresponde al proto-oncogn humano
erbB2, cuya expresin est frecuentemente elevada en tumores humanos de origen epitelial
(sobretodo en cncer de mama, donde adems de en la muestra tumoral se est evaluando
la presencia de la fraccin soluble en sangre perifrica como marcador tumoral), aunque no
se ha detectado ninguna mutacin que altere su actividad. ErbB2 forma heterodmeros con
los otros tres receptores de la familia (146,150).
La familia del factor de crecimiento transformante de tipo b (TGFb)
Esta es una de las familias de factores de crecimiento con mayor nmero de componentes,
ms de cuarenta productos con una amplia gama de actividades biolgicas. El TGFb ha sido
identificado en el medio de cultivo de una gran variedad de clulas normales y transformadas
y, posteriormente, fue purificado y clonado a partir de plaquetas, en las que se expresa
abundantemente (128,135). Se trata de de un homodmero unido por puentes disulfuro, que
se sintetiza como un precursor de mayor peso molecular. Tras el procesamiento que dar
lugar al dmero maduro, ste permanece en una forma latente, unido de forma no covalente
con parte del precusor y asociado a la matriz extracelular; su activacin requiere la liberacin
del dmero por proteolisis.
El TGFb es un potente mitgeno para clulas de origen mesenquimtico, mientras que inhibe
el crecimiento de una gran variedad de clulas epiteliales. La actividad proliferativa es muy
probablemente indirecta, ya que este factor induce la expresin del PDGF y de receptores
para EGF (127,129,138). Adems, induce la sntesis de muchas protenas de matriz
extracelular y de sus receptores. El efecto inhibitorio, en cambio, es debido a un efecto
directo sobre el control del ciclo celular. Las clulas epiteliales se bloquean en fase G1 en
respuesta al TGFb, mientras que en fase S son insensibles al factor. Entre otras acciones, el
TGFb afecta a la actividad de pRB, inhibe la expresin de la ciclina E e induce la de p15INK4B
(153).
Parece claro que el efecto de TGFb depende del tipo celular sobre el que acte. En el
contexto de la proliferacin de clulas malignas, este factor puede considerarse un supresor
del crecimiento tumoral y, de hecho, se han encontrado mutaciones de los receptores de
TGFb en lneas humanas de carcinoma de endometrio. Tambin se han identificado
alteraciones en la va de sealizacin intracelular activada por este factor. Otra de sus
acciones es promover el depsito de matriz extracelular y se encuentra frecuentemente
asociado a procesos de fibrosis y de cicatrizacin (125,138). Aunque es difcil evaluar el
impacto de estos efectos biolgicos sobre la biologa tumoral, es posible que el TGFb pueda
estar implicado tambin en la inhibicin de las metstasis y la invasividad de los tumores. Se
ha correlacionado la presencia de la fraccin soluble de esta protena con la progresin de
cncer de crvix y endometrio, sugiriendo que la deteccin de formas mutadas puede
favorecer un pronstico ms agresivo de estas neoplasias y servir como marcador de
enfermedad en DNA en suero.
La presencia de mutaciones en el receptor tipo II en sangre perifrica en cncer de
endometrio se correlaciona con un peor pronstico y respuesta a radioterapia. El receptor de
tipo III, tambin denominado betaglicano, es el ms abundante de todos. Se expresa en
mltiples tejidos adultos y fetales, en clulas mesenquimticas, epiteliales y neuronales, pero
no en clulas endoteliales ni en algunos tipos de mioblastos y de clulas del sistema
hematopoytico. Se trata de un receptor sin actividad enzimtica, relacionado
estructuralmente con otra protena denominada endoglina. Tanto el betaglicano como la

endoglina actan como homodmeros, pero, en estos casos, la dimerizacin no depende de la
unin del ligando.
Los receptores de tipo I y II son protenas con actividad quinasa de serina y de treonina.
Ambos median la transmisin de seales iniciada por el TGFb al interior de la clula. El
receptor de tipo I slo une al factor con alta afinidad cuando se expresa junto con receptores
de tipo II, probablemente por formacin de hetero-oligmeros. Por el contrario, los
homodmeros del receptor de tipo II no requieren otra interaccin para unir TGFb (152).
Estos homodmeros son constitutivos y no dependen de la interaccin con el factor de
crecimiento, por lo que tambin estn constitutivamente autofosforilados (120,121). En los
complejos heteromricos de receptores tipo I/tipo II, en cambio, la unin del ligando induce
la fosforilacin del receptor de tipo I por parte del receptor tipo II e induce la actividad
quinasa del receptor de tipo I. Ambos tipos de receptores interaccionan con protenas
citoslicas que transmiten la seal (119).
Como se ha mencionado, el TGFb despliega una gran variedad de acciones sobre las clulas
dianas. Los receptores tipo I y III se han descrito fundamentalmente asociados a cncer de
mama y ovario mientras que el receptor tipo II a cncer de endometrio. La deteccin de la
fraccin extracitoplasmtica se ha comunicado a nivel de DNA circulante en suero de
pacientes afectas de estas patologas en relacin con pronstico. La complejidad de sus
mecanismos de accin y de las respuestas que desencadena puede explicarse por la
existencia de un alto nmero de receptores, pertenecientes a cada uno de estos tres tipos,
pero, adems, por la existencia de diversos tipos de TGFb con distinta afinidad por cada tipo
de receptor (117,130).
La familia de los factores de crecimiento relacionados con la insulina (IGF)
La familia del factor de crecimiento relacionado con la insulina (insulin-like growth factor,
IGF) consta de dos miembros, IGF-I e IGF-II, que se expresan en mltiples tejidos adultos y
fetales (114,126). Estos factores constituyen un ejemplo de molcula con una doble funcin,
ya que actan de modo endocrino, transportados en el torrente circulatorio hasta rganos
alejados del lugar de sntesis, y tambin paracrino, sobre el mismo tejido en el que se
sintetizan. Sin embargo, tanto los IGFs encontrados en la sangre como los aislados de otros
fluidos extracelulares se encuentran asociados a protenas transportadoras (IGF binding
proteins, IGF-BP), que probablemente modulan la actividad de estos factores al asociarlos a
componentes de la matriz extracelular (122,26).
El IGF-I se descubri como una hormona endocrina clsica, sintetizada en el hgado en
respuesta a la hormona de crecimiento y que mediaba los efectos de sta sobre el cartlago
esqueltico120. La sobreexpresin de estos factores no parece provocar transformacin de
forma directa, pero la inhibicin de sus receptores inhibe el crecimiento de las clulas
cancerosas que los producen. Los datos disponibles apuntan a que el principal efecto de los
IGFs en la carcinognesis es colaborar al crecimiento tumoral mediante la inhibicin de la
apoptosis (131).
El receptor de IGF-I se sobreexpresa en muchos tumores de mama primarios, en los que
tambin se ha observado amplificacin del gen que lo codifica, y tambin se ha implicado en
el cncer de pulmn, ovario y en el de crvix. Tanto la protena como la fraccin soluble del
receptor del IGF-I se correlacionan con pronstico en cncer de endometrio. Existe un
segundo tipo de receptor que reconoce preferentemente al IGFII y que no posee actividad
enzimtica (139).
La familia Wnt
La familia Wnt consta de 12 miembros. Como en el caso de varios FGFs, el prototipo de esta
familia, Wnt1 (anteriormente int1), fue descubierto por encontrarse hiperexpresado en
tumores mamarios inducidos por el MMTV (117). Adems, la expresin forzada de este factor
en la glndula mamaria de animales transgnicos provoca la formacin de adenocarcinomas
y podra colaborar con miembros de la familia del FGF en el desarrollo de los tumores en
modelos de carcinognesis experimental. Existen numerosos datos acerca de la expresin de
distintos miembros de esta familia en tumores; sin embargo, no est probada su implicacin
directa en el desarrollo de los mismos. Recientemente se ha demostrado la sobreexpresin
de Wnt10B en tumores mamarios y la expresin de otro miembro de la familia, FzE3, en
tumores de ovario, pero no en el tejido normal, evalundose su posibilidad como marcador
de enfermedad detectado en RNA srico (127,132).
Se ha comprobado su expresin a nivel srico a nivel de ARNm relacionndose con el
pronstico de procesos neoplsicos como el cncer de mama. En lneas generales, los
miembros de la familia estn muy conservados a lo largo de la evolucin y se expresan
tambin en invertebrados: su funcin parece estar ligada a la sealizacin intercelular
durante el desarrollo embrionario (128). Regulan la expresin de b-catenina, un oncogn
citoslico que participa en la adhesin entre clulas y en la sealizacin durante el desarrollo
y que podra estar implicado en la promocin tumoral (116,147). La activacin de la bcatenina puede estar provocada por la inactivacin del gen supresor de tumores APC, por
mutaciones en el gen de la b-catenina (ambas alteraciones resultan en la estabilizacin de
esta protena) o por su sobreexpresin inducida por Wnt. Se ha propuesto que la
sobreexpresin de b-catenina conducira a detener la diferenciacin terminal del epitelio del
colon, manteniendo la proliferacin y promoviendo la expansin clonal de las clulas
mutadas; aunque no supondra una transformacin completa, ste sera un primer paso para
la malignizacin posterior (129). Algunos autores sugieren que en mama podra constituir un
marcador muy precoz del desarrollo neoplsico.
Los receptores de la familia de factores de crecimiento Wnt pertenecen a un grupo que no se
ha mencionado hasta ahora. Su estructura es completamente distinta: son receptores que
atraviesan la membrana varias veces y que no poseen actividad enzimtica intrnseca (148).
Quimoquinas
Esta familia de factores est compuesta por ms de cincuenta pptidos de pequeos tamao
(entre 6 y 10 kDa), que se identificaron inicialmente como mediadores de la respuesta
inflamatoria y por su capacidad de inducir la migracin y la activacin de macrfagos y de
neutrfilos. Participan en los mecanismos de la inflamacin, la alergia y la respuesta inmune
a las infecciones, pero tambin estn implicadas en el dao tisular, en enfermedades
cardiovasculares y en el desarrollo de los tumores. Se dividen en cuatro grupos denominados
C, CC, CXC y CX3C segn la secuencia de los primeros residuos de cistena154.
Los genes de los factores pertenecientes a cada grupo presentan una localizacin
cromosmica cercana, lo que sugiere que esta familia ha surgido recientemente en la
evolucin, gracias a un fenmeno de duplicacin gnica y posterior divergencia. Adems,
cada una de estas subfamilias acta preferentemente sobre un tipo de diana: mientras que
las quimoquinas del grupo CC son potentes activadores de neutrfilos, las del grupo CXC
actan mayoritariamente sobre los macrfagos (122,127,140). La mayora de las
quimioquinas se han identificado como genes cuya expresin est inducida por la accin de
factores de crecimiento o de citoquinas y su papel en la biologa tumoral es complejo. Se
expresan activamente en numerosos tumores slidos, como mama, ovario y endometrio que
estn asociados a respuesta inflamatoria e invasin por parte de neutrfilos o de macrfagos
(155,159,63).
Tambin existen datos que muestran una posible accin directa de estos factores sobre el
crecimiento tumoral. Un subgrupo de las quimioquinas CXC, las que poseen el motivo de
secuencia ELR, inducen las angiognsis, un efecto antagonizado por las CXC que no
presentan este motivo (116,127,159,161). Algunos autores explican tambin que la
resistencia demostrada en lneas celulares de carcinoma de endometrio a radiaciones
ionizantes podra explicarse por este mecanismo pudiendo ser un marcador de
radioresistencia.
En conjunto, estos factores, producidos por las propias clulas tumorales o bien sintetizados
por las clulas del estroma al ser inducidas por factores de crecimiento derivados del tumor,
pueden influir sobre el crecimiento tumoral modulando la angiognesis (125,136). Esta
familia de factores es un excelente ejemplo de cmo un determinado microambiente qumico
(una combinacin local especfica de quimioquinas, citoquinas y factores de crecimiento)
puede influir en el desarrollo del tumor en uno u otro sentido y de cmo algunas molculas
sealizadoras ejercen sus efectos de forma indirecta, modulando la produccin de otros
factores de crecimiento in vivo (148,157,160). La valoracin a nivel de expresin de RNA en
suero circulante en pacientes afectas de cncer de mama ha mostrado que los niveles de ELR/
CXC pueden predecir de forma precoz la afectacin microscpica a distancia.
Citoquinas
Durante mucho tiempo, el trmino citoquina se aplic de forma genrica a quellos factores de
crecimiento con actividad sobre las clulas del sistema inmune; actualmente, designa a una
familia de factores con mltiples funciones. El prototipo de esta familia es la hormona de
crecimiento (growth hormone, GH), pero en ella se incluyen otros factores como la mayora
de las interleuquinas, la prolactina, la eritropoyetina o los interferones. Se distinguen tres
subgrupos: citoquinas de cadena larga, como la GH, de cadena corta, como la IL-2, y
citoquinas dimricas, como el interfern gamma o la IL-5 (153,161).
La mayora de los miembros de la familia se identificaron inicialmente por sus efectos sobre
las clulas del sistema hematopoytico, sin embargo, ejercen tambin mltiples funciones
sobre otros tejidos y pueden colaborar al crecimiento de los tumores activando vas de
estimulacin autocrina. Por ejemplo, la IL-12 acta como un mitgeno para linfocitos T y
puede regular la diferenciacin de los precursores de linfocitos B, pero tambin tiene
importantes efectos sobre el hgado, la glndula mamaria y las gnadas, especialmente a
nivel de ovario. La IL-6 es otro ejemplo de citoquina con amplias funciones fuera del sistema
hematopoytico que incluyen induccin de la proliferacin y supresin de la apoptosis, pero
tambin induccin de la diferenciacin y de la muerte celular (128,136,148).
Se ha comprobado que niveles de IL-6 en sangre perifrica determinados mediante ELISA se
correlacionan con la progresin de la enfermedad y la respuesta a quimioterapia en cncer
localmente avanzado de mama. La familia de las citoquinas es un grupo muy complejo de
factores de crecimiento y tambin lo es la familia de sus receptores. Se han descrito cuatro
tipos distintos de subunidades. Algunos de estos receptores actan como homodmeros
inducidos por la unin del ligando, como el receptor de TNF, el de Fas-L o el de TRADD
(121,129,138,164). Otros forman complejos multimricos por interaccin de distintas
sununidades. La sealizacin a partir de los receptores de citoquinas depende de su
interaccin con protenas citoslicas, especialmente con enzimas con actividad tirosina
quinasa de las familias Jak y Src. En la misma lnea, la deteccin de niveles de la forma
truncada del receptor de TNF a nivel de ensayos de ELISA-spot en muestras de sangre
perifrica se ha correlacionado de forma precoz con la aparicin de recidiva en cncer de
endometrio.
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Marcadores tumorales

Introduccin a los marcadores tumorales

Marcadores tumorales en cncer de mama

Marcadores tumorales en el carcinoma de ovario

Marcadores tumorales en cncer de cuerpo uterino

Marcadores tumorales emergentes

Introduccin a los marcadores tumorales

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Verdaderos positivos + Falsos negativos

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La sensibilidad es una medida de la positividad verdadera. Las muestras usadas para

Falsos positivos + Verdaderos negativos

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mantenido del marcador.

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emplearse ms de un marcador, incluyendo el CA125, CEA y CA19.9, ya que a diferencia de

Marcadores tumorales en cncer de mama

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A pesar de que los reactivos de fase aguda (protena c reactiva, velocidad de

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Marcadores tumorales en el carcinoma de ovario

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2.Cmo se define la progresin?

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de la determinacin de la subunidad beta de hormona coriogonadotropa que este epitelio

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coriocarcinoma y que se instauren tratamientos agresivos (93). La manera de evitar esta

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administrar profilcticamente metotrexato (12,5 mg) al efectuar la puncin lumbar.

Marcadores tumorales en cncer de cuerpo uterino

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1983 Bast y colaboradores (101) comunicaron un antgeno relacionado con el epitelio

cncer de endometrio; y otras comunicaciones vinieron a demostrar su utilidad en los casos

1993, Takeshima y colaboradores (104), en el Instituto del Cncer de Tokyo, publican un

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Marcadores tumorales emergentes

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receptor ideal se pueden distinguir tres zonas o dominios:

Ello hace pensar en su papel como potenciales marcadores tumorales.

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extracelular. Este es un ejemplo de control de la capacidad de difusin de un factor de

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regin y elimina la inhibicin. Puede formar homodmeros o heterodmeros con otros

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estructuralmente con otra protena denominada endoglina. Tanto el betaglicano como la

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55. Marth C, Zeimet AG, Widschwendter M, Daxenbichler G. Regulation of CA125 expression

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122. Jonkers J, Berns A. Retroviral insertional mutagenesis as a strategy to identify cancer

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Documentos de Consenso S.E.G.O.

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