Hypertension

HTA du diabtique : de nouvelles

proprits pour la nitrendipine

HTA, risque de dmence et nitrendipine

Dr Atul Pathak et Pr Michel Galinier (Toulouse)

Le contrle de lHTA est encore plus important chez le diabtique que chez le non diabtique
pour prvenir les accidents cardiovasculaires. La place des anticalciques a longtemps t discute
sur ce terrain. Les rsultats de nouveaux travaux ont conduit reconsidrer la question.
Cest dailleurs pour tenir compte des rsultats favorables de Syst-Eur
que la nitrendipine vient de voir enrichir son AMM.

a prvalence comme lincidence du diabte de type 2

sont en nette augmentation,
paralllement laugmentation du
nombre de sujets obses. On estime
dj en France la population des diabtiques de type 2 plus dun million et demi de patients (plus cent
mille diabtiques de type 1). La
gravit de cette pathologie dpend
principalement aujourdhui des comorbidits associes (HTA, dyslipidmie) et de leurs complications, notamment cardiovasculaires (infarctus,
AVC, insuffisance cardiaque).
LHTA est dsormais reconnue

comme un facteur de risque de complication de la micro- comme de la

macro-angiopathie du diabte. De
plus, lHTA est beaucoup plus frquente chez le diabtique que chez
le non diabtique. Sa prvalence atteint 71,3 % chez les hommes diabtiques et 58,9 % chez les femmes diabtiques. Elle augmente avec lge,
atteignant 89,3 % chez les hommes
diabtiques aprs 70 ans.
En outre, de manire inexplique,
le risque dapparition dun diabte
est plus lev chez lhypertendu que
chez le normotendu.
Enfin, les diabtiques de type 2
hypertendus prsentent 2 3 fois
plus daccidents cardiovasculaires
que les non diabtiques. Le contrle
de lHTA est donc encore plus important chez le diabtique que chez
le non diabtique pour prvenir les
accidents cardiovasculaires. En 2000,
lANAES prconisait une PA de
140/80 au plus chez le diabtique.

Sources :
1) Tuomilehto JN et al, N Eng
J Med 1999 ; 340 : 677-84.
2) Voyaki SM et al, J Hypertens 2001 ; 19 : 511-9.
3) Forette F et al, Lancet
1998; 352 : 1347-51. Forette F
et al, Arch Intern Med, 2002 ;
162 : 2046-52.

10

Contrle de lHTA
et micro-angiopathie
diabtique

Nombre dvnements
pour 1 000 patients-annes

Groupe nitrendipine

Groupe placebo

-61 %
p = 0,001

Les essais DCCT et UKPDS

montrent que le contrle de la pression artrielle du diabtique permet

de ralentir lapparition et la progression de la rtinopathie diabtique. Dans ltude UKPDS 38
(BMJ 1998), le risque microvasculaire est rduit de 37 % avec un
contrle strict par rapport un
contrle moins strict.
Ce bnfice dpend du contrle
rigoureux de la PAS comme de celui de la PAD. Il sobserve dans le
diabte de type 2 comme dans le
diabte de type 1.
La relation entre nphropathie diabtique et pression artrielle
systolique est bien dmontre. Plusieurs essais dintervention ont montr lintrt de la classe des IEC ou
de celle des AA II (voir AIM 75,
2001) dans la prvention tant de la
survenue dune nphropathie que de
son aggravation. Cet effet est indpendant de leffet des IEC et des
AA II sur la PA et de la prsence ou
non dune HTA.

Contrle de lHTA
et macro-angiopathie
diabtique
Plusieurs essais dintervention
confirment les effets bnfiques
dun bon contrle tensionnel chez
lhypertendu diabtique pour la
prvention des complications cardiovasculaires du diabte et de
lHTA.
Ainsi, lessai UKPDS prconise
un objectif tensionnel au-dessous de
150/85 pour prvenir la morbimortalit cardiovasculaire lie tant au diabte qu lHTA : le risque dAVC est
rduit de 44 % avec un contrle strict
par rapport un contrle moins strict.
Les essais CAPPP et HOPE
confirment respectivement le bn-

57,3
-65 %

-70 %

p = 0,02

p = 0,01

24,9

p = 0,02

30,2

24,2
8,8

-61 %

22,3
11,8

7,3

Mortalit
Tous vnements Tous vnements
cardiovasculaire cardiovasculaires
cardiaques

AVC

Le traitement par nitrendipine rduit la morbimortalit cardiovasculaire chez les

patients diabtiques.
Groupe nitrendipine

Rduction du risque relatif ajust

(%) par rapport au placebo

Diabtiques

Non diabtiques

75 %

69 %

68 %

67 %

38 %
23 %
12 %
p = 0,009
AVC

p = 0,02

p = 0,007

17 %
p = 0,04

Mortalit
Tous vnements Tous vnements
cardiovasculaire cardiovasculaires
cardiaques

Le bnfice du traitement antihypertenseur par nitrendipine est plus marqu chez les
patients diabtiques que chez les patients non diabtiques.

fice du captopril dans un sousgroupe dhypertendus diabtiques

et du ramipril chez des patients diabtiques haut risque cardiovasculaire dans la prvention de la morbimortalit cardiovasculaire.
Plusieurs essais ont t raliss avec des inhibiteurs calciques

dans la population des hypertendus

diabtiques.
Certains ont t relativement dcevants. Ainsi, dans ABCD, la nisoldipine ne montre pas de bnfice
rnal par rapport lnalapril. Lessai INSIGHT na pas retrouv de supriorit de la nifdipine par rapport
aux diurtiques sur la prvention des
A.I.M. 86 - 2003

complications cardiovasculaires
dans une sous-population de 1 302
diabtiques hypertendus.
En revanche, dans lessai HOT,
avec la flodipine, labaissement de
la PAD moins de 80 mm Hg rduit
de 51 % les vnements cardiovasculaires et de 66 % la mortalit cardiovasculaire chez les hypertendus
diabtiques.
Enfin, dans lessai ALLHAT
(voir notre interview du Pr Mourad
dans ce numro), le rsultat de lamlodipine dans la population diabtique de type 2 (35 % de la population initiale) est le mme que dans
lensemble des la population. Leffet sur le critre principal combin
(dcs par maladie coronaire et IDM
non mortels) est statistiquement non
diffrent entre le groupe chlortalidone et le groupe amlodipine.

La nitrendipine :
un effet
cardiovasculaire
trs favorable
chez le diabtique
de type 2
Une analyse secondaire du
sous-groupe des patients diabtiques
de ltude Syst-Eur, utilisant les critres OMS 1998 de diabte, a montr que la nitrendipine possdait
un effet particulirement favorable sur la morbimortalit cardiovasculaire de lhypertendu diabtique g.

Lobjectif principal de Syst-Eur

tait de dmontrer contre placebo le
bnfice de la nitrendipine dans
la prvention des accidents vasculaires crbraux chez le sujet
g de plus de 60 ans prsentant
une HTA systolique isole. Ltude
a t mene chez 4 695 patients traits pendant 5 ans. Une diminution
trs significative de la morbidit
cardio-vasculaire a t observe,
avec une baisse des AVC (42 %) et
des vnements cardiaques (26 %).
2003 - A.I.M. 86

Lallongement de lesprance de vie fait de la prvention

des dmences un vritable objectif de sant publique. Or,
lHTA est associe une augmentation du risque de dmence vasculaire, augmentation qui parat comprhensible
du point de vue physiopathologique. Mais elle est aussi associe, de manire plus surprenante, une augmentation
du risque de dmence non vasculaire de type Alzheimer.
Quel est linfluence dun traitement antihypertenseur sur ces
risques ?
Ltude Syst-Eur (voir AIM 43, 1997) avait montr que
le traitement de lHTA systolique du sujet g par nitrendipine
diminuait le risque daccident cardiovasculaire. Une tude ancillaire dirige par le Pr Franoise Forette (Paris) a ensuite
montr dans le groupe nitrendipine une diminution significative de lincidence des dmences, et en particulier des
dmences de type Alzheimer ; mais le faible nombre de dmences (22 en tout sur plus de mille sujets traits pendant 5
ans) rendait ce bnfice discutable (voir AIM 53, 1998). Cest
pourquoi les investigateurs ont dcid de suivre les patients
pendant 5 ans de plus pour comparer lincidence des dmences entre le groupe contrle (qui a bien sr t trait par
antihypertenseurs pendant cette priode) et les patients du
groupe nitrendipine.
Au terme de ce suivi (cf. Source 3), on observe en tout 43
cas de dmences dans le groupe contrle et 21 dans le
groupe nitrendipine, soit une diminution de la survenue de
dmences de 55 % (IC 95 : 16/76 %, p = 0,02). Autrement dit,
il faut traiter 1 000 patients pendant 5 ans pour prvenir 20
cas de dmence, confirmant les premiers rsultats. La survenue dune dmence tait associe un ge avanc et une
pression artrielle diastolique leve.
Cette nouvelle analyse confirme le bnfice de la nitrendipine sur la prvention des dmences : la dure de
suivi a doubl et le nombre de cas incidents a presque tripl
par rapport la publication princeps (Lancet 1998). Ce bnfice porte tant sur les dmences vasculaires, le plus
souvent relies lHTA, que sur les dmences de type Alzheimer. Ces rsultats vont lencontre de ceux dautres essais o les btabloquants, les thiazidiques ou le prindopril
en monothrapie nont pas diminu la survenue de dmences.
A ct de leurs proprits antihypertensives, on attribue
aux inhibiteurs calciques et notamment aux dihydropyridines
(DHP) des effets neuroprotecteurs. Ainsi la nicardipine soppose aux effets neurodgnratifs de lHTA sur un modle de
rats spontanment hypertendus, et lamplitude de cet effet neuroprotecteur est largement suprieure au seul effet sur la PA.
Comment expliquer cette action ? Le cerveau du sujet g
perd peu peu sa capacit de rguler les concentrations de
calcium intracellulaire. Cette anomalie semble tre responsable dune sensibilisation accrue des neurones aux toxines
circulantes (substances pro-oxydantes, pro-inflammatoires),
concourant une neurotoxicit et une neurodgnrescence.
De plus, un excs de calcium intracellulaire peut dclencher
un phnomne dapoptose. Les DHP comme la nitrendipine
peuvent traverser la barrire hmato-encphalique, se
fixer des rcepteurs de la membrane des neurones et
rguler lhomostasie calcique intracellulaire. Ces capacits permettraient de freiner lvolution vers la dmence.
La prescription dune DHP comme la nitrendipine chez le
sujet g hypertendu pourrait ainsi jouer un rle dans la prvention des dmences.

Dans la population de ltude, le

traitement pendant 2 ans de 1 000
sujets gs atteints dHTA systolique
prvient en moyenne, par rapport
une population non traite, 12 AVC
et 21 vnements cardiovasculaires
majeurs.
Dautres analyses statistiques ont
port sur les 547 diabtiques faisant
partie de la population tudie par
Syst-Eur (cf. Source 1). Ces analyses

SYST-EUR/DEMENCES :
LINTERPRETATION DES RESULTATS
1 Dans la dmence (de type Alzheimer notamment),
la mort neuronale est en gnral lie une hausse
incontrlable du taux de calcium intracellulaire.

Libration
de Ca++

Ca

++

Activation
enzymatique
Entre de Ca

++

Destruction
membranaire

Mort neuronale

2 Un inhibiteur calcique franchissant la barrire mninge pourrait apporter une protection neuronale
expliquant la baisse de lincidence des dmences.

ont mis en vidence un bnfice du

traitement actif dans ce groupe dhypertendus diabtiques. Le traitement
par nitrendipine (nitrendipine seule
ou associe lnalapril, voire lhydrochlorothiazide) rduit de 65 %
lensemble des AVC (fatals ou non)
(IC 95 : -86/10, p = 0,02). Il rduit
aussi la mortalit cardiovasculaire
de 70 % (IC 95 : -89/-18, p = 0,01),
les vnements cardiovasculaires
de 61 % (IC 95 : -79/-29, p = 0,001)

Fermeture du
canal calcique
Inhibiteur
calcique

Protection
neuronale

et les vnements cardiaques de

61 % (IC 95 : -83/-11, p = 0,02) chez
ces diabtiques hypertendus. Il ny a
cependant pas de diminution significative de la mortalit globale.
Les rsultats de cette analyse
montrent le bnfice de la nitrendipine dans la population diabtique.
Ce bnfice est beaucoup plus
marqu que chez les non diabtiques. Dans ce sous-groupe de 4148

11

A suivre

HTA, diabte, atteinte rnale et nitrendipine

Les rsultats de Syst-Eur ont confirm que la nitrendipine possde une
action nphroprotectrice (cf. Source 2).
On observe dans le groupe nitrendipine une diminution de lincidence
de linsuffisance rnale lgre de 64 % (p = 0,04) et une diminution de lincidence de la protinurie de 33 % (p = 0,03).
La rduction du risque de protinurie atteint 70 % chez les hypertendus diabtiques de type 2 (IC 95 : 33/87 %, p = 0,04). Cette rduction nest
que de 18 % chez les non diabtiques.
Le traitement antihypertenseur par un inhibiteur calcique de longue dure
daction pourrait donc prserver la fonction rnale chez les patients hypertendus, en particulier chez les diabtiques.

Protinurie pour 100 patients

p = 0,04

Groupe placebo
Groupe nitrendipine

Dlai (annes) depuis la randomisation

Evolution de la protinurie chez les patients diabtiques
(daprs J.N. Tuomilehto, N Eng J Med, 1999).

patients, en effet, la baisse des AVC

nest que de 37 % (p = 0,02), celle
de la mortalit cardiovasculaire de
15 % (p = 0,37, NS), celle des vnements cardiovasculaires de 23 %
(p = 0,02) et celle des vnements
cardiaques de 19 % (p = 0,16, NS).
En terme de bnfice absolu, cette
tude dmontre quun traitement antihypertenseur par la nitrendipine
est particulirement bnfique chez
lhypertendu diabtique de plus de
60 ans avec une HTA systolique isole : par rapport au risque observ
dans le groupe placebo, le traitement
de 1 000 patients pendant 5 ans
pourrait prvenir 178 vnements
majeurs chez les patients diabtiques
et 39 chez les patients non diabtiques (J.A. Staessen, N Eng J Med,
1999). Ce bnfice repose certainement sur leffet antihypertenseur,
mais aussi sur labsence deffets dltres sur le mtabolisme glucidolipidique (auxquels les patients diabtiques sont particulirement
vulnrables) et peut-tre sur un effet
spcifique de la molcule.
Ces rsultats soulignent lim-

portance de lessai Syst-Eur pour

lutilisation des inhibiteurs calciques

12

dans la population des hypertendus

diabtiques.
Cette efficacit de la nitrendipine
nest pas retrouve avec toutes les
autres dihydropyridines. Les rsultats
de Syst-Eur ont dailleurs t inclus
dans lAMM de la nitrendipine (section Pharmacodynamie). Cette modification dAMM comporte la mention
Une rduction significative de la
morbimortalit () a notamment t
confirme dans le sous-groupe de 547
patients diabtiques de type 2.
Au total, selon le Pr M. Safar
(Paris) *, la nitrendipine doit tre
considre comme un antihypertenseur de choix, isolment ou en
association, chez les patients diabtiques de type 2.
Dr Atul Pathak
Pr Michel Galinier
(Toulouse)
* Symposium organis par Schwarz
Pharma lors du 14me Congrs du Collge
National des Cardiologues Franais (2002).
Les produits cits dans cet article peuvent
ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM.
Se reporter au Vidal.

Psychiatrie

Un antipsychotique atypique
contre les accs maniaques

es troubles bipolaires, maniacodpressifs, sont trop souvent de diagnostic tardif : en moyenne, estime le Dr Christian Gay (Sainte-Anne,
Paris), le retard au diagnostic est de 5 8 ans. Si la facette dpressive de la maladie est assez bien reconnue, son ct maniaque, souvent masqu sous la prise de toxiques (alcool, drogues), les conduites risque et
leurs incidences mdicolgales, prte beaucoup plus lerreur de diagnostic.
Devant un accs maniaque, le mdecin se trouve souvent face un
patient qui ne rclame aucun soin alors que ses proches ont hte que
laccs se termine. Il faut donc agir vite, mais sans provoquer de virage de lhumeur vers la dpression. Le lithium est surtout utilis en
prvention, car son effet est progressif et lent (de plus, on compte 30 % de
sujets non rpondeurs, et des accs sous lithium sont possibles). Laction
des neuroleptiques classiques est greve de nombreux effets secondaires.
Lolanzapine (Zyprexa) est ce jour le seul neuroleptique atypique
possder une AMM dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres. Plus efficace que le placebo et le divalproate sur lintensit des symptmes et la dure de lpisode, lolanzapine peut tre associe au lithium et au divalproate. Elle est au moins aussi active sur les
manies avec symptmes psychotiques que sur les formes sans signes psychotiques. Lolanzapine ninduit pas de syndrome dpressif et amliore
dventuels signes de dpression. Son administration ne ncessite pas de
bilan biologique pralable, de surveillance biologique systmatique ni de
contrle de son taux plasmatique. Le risque de syndrome extrapyramidal
sous olanzapine (impatiences, ralentissement) est moindre que sous placebo, halopridol ou lithium. Une prise de poids dun 3 kg peut se voir,
mais disparat long terme.
Le trouble reconnu et trait, il faut encore, pour parvenir une prise
en charge efficace, personnaliser le traitement mdicamenteux selon les
vnements de vie, connatre les facteurs de virage de lhumeur, prvenir
celui-ci par des prcautions dhygine de vie, mettre en place une psychothrapie (familiale, de groupe), informer lentourage social du patient Le plus dlicat est peut-tre dobtenir lacceptation du trouble
par le patient lui-mme. Mais cest la condition ncessaire pour esprer
un succs terme.
Dr F. S.
Daprs une confrence de presse des laboratoires Lilly, avec le Pr Marie-Christine Hardy-Bayl (Versailles), le Pr Jean-Michel Azorin (Marseille) et le Dr Christian Gay (Paris).

Chirurgie

Des plaques silicones

pour effacer les chlodes

ne revue de plus de 300 publications a permis un groupe dexperts internationaux de formuler des recommandations pour la
prise en charge et la prvention des cicatrices hypertrophiques
tendues (brlures) ou linaires (chirurgicales ou traumatiques) (1).
Selon ces spcialistes, lapplication dune plaque silicone donne
de bons rsultats en curatif. Ceux-ci sont dautant meilleurs que la cicatrice est rcente.
En prventif, lapplication dune plaque silicone peu aprs la
fermeture de la plaie (ds que lincision est pithlialise) et durant au
moins un mois, apparat comme la thrapeutique de premire intention la plus fiable. Ladhsif silicon doit tre port au moins 12 heures
par jour, et de prfrence continuellement (il faut alors le changer toutes
les 12 heures).
En pratique, un tel traitement peut utiliser des pansements auto-adhsifs dcoupables comme Mepiform (Lab. Mlnlycke).
Dr F.T.
(1) Plast Reconst Surg 2002 ; 110 : 560-71.