SEGUIMIENTO

FARMACOTERAPUTICO
EN PVVS
Francisco J. Gutirrez Henao
MD, SSc & MSc.
Grupo de Promocin y Prevencin Farmacutica

PROPSITO:
Dar a conocer los aspectos ms relevantes de
la conceptualizacin del SFT

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE:
Identificar las caractersticas bsicas del SFT.
Incorporar en el anlisis de los resultados
obtenidos de la HAART elementos de SFT.
Comprender la necesidad de articular en torno
del SFT a los profesionales de salud que trabajan
en los equipos integrales de atencin al PVVS.

1. Qu es el SFT?

Tercer Consenso de Granada sobre PRM y RNM. 2007

2. Qu no es SFT?
No es una simple aplicacin de conocimientos
tcnicos. El encargado de SFT tiene que ser capaz
de relacionarlos, utilizarlos y aplicarlos para
evaluar e intervenir cada situacin si fuere
necesario.
No es una actividad terica: Es una actividad
clnica, en la que se detectan cambios en el
estado de salud del paciente atribuibles al uso de
la medicacin. Para hacer este trabajo deber
utilizar y medir variables clnicas, condiciones
metablicas o fisiolgicas.

2. Qu no es SFT?
No es un proceso desintegrado. Es un espacio
para la articulacin de saberes en torno del
paciente y su teraputica en un equipo
interdisciplinario de salud.
No es una actividad puntual: Es proceso
continuo, de colaboracin y apoyo en el tiempo
que integra un plan de actuacin destinado a
mejorar el estado de salud del paciente,
evaluando continuamente los resultados de las
intervenciones realizadas para alcanzar tal fin*
*Cipolle R. Strand L. Morley P. Pharmaceutical Care Practice. The Clinicians Guide.
New York: McGraw-Hill; 2004.

Documentacin en SFT
HISTORIA FARMACOTERAPUTICA

Motivo de la oferta del Programa de SFT

Problemas de salud y resultados del uso de los mtos
Farmacoterapia
Juicio clnico farmacolgico
Planificacin, evolucin y resultado de las
intervenciones
Consentimiento informado, informes, interconsultas,

Datos de contacto

ARCHIVO DE HISTORIA, ENTREVISTAS,

ESTADO DE SITUACIN, FASE DE ESTUDIO,
PLAN DE ACTUACIN, INTERVENCIONES

MARCO
REFERENCIAL:

CONTENIDO
Mtodo
DDER

LEGAL
Dec. 2200
Res 1403

PROFESIONAL
FARMACUTICO

SEGUIMIENTO
FARMACOTERAPUTICO
Objetivo
de salud

PRUM

y
Otras causas

Terapia
Farmacolgica

RNM

SFT A PVVS:
Problemas por: dificultad
de acceso, disponibilidad,
Prescripcin, dispensacin,
Uso inadecuado

Inefectividad
Inseguridad

Uso correcto de
los ARV

Objetivo

Prevenir*,
hacer mas lenta la progresin,
disminuir las patologas asociadas,
aumentar la sobrevida,

Mejorar la calidad de
vida de los PVVS

HAART / TARGA
Efectos adversos
Toxicidad
No se consiguen
objetivos
Resistencia
PS no tratado

Fallo
teraputico

La farmacoterapia falla:
Porque no se
utilizan
medicamentos
que se
necesitan o se
utilizan sin
necesidad

Problemas de
necesidad

Porque no
consigue los
resultados
deseados para
los que fue
prescrita o
indicada

Porque alcanza
resultados no
deseados que
interfieren en la
salud del
paciente

Problemas de
efectividad

Problemas de
seguridad

Farmacoterapia
apropiada

Farmacoterapia
inadecuada

Atencin integral,
efectiva, segura y
econmica

Consecuencias
graves para los
pacientes, la familia
y la sociedad

RESUMEN:
Mejora la
calidad de vida
de los pacientes
Detecta PRM y
trata de resolver
RNM

SFT

Proceso
continuo y
sistemtico
Integra y
compromete al
pte con su TTo

Prctica
Profesional e
interdisciplinaria

PROPSITO:
Dar a conocer los aspectos ms relevantes de
la conceptualizacin del SFT

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE:
Identificar las caractersticas bsicas del SFT.
Incorporar en el anlisis de los resultados
obtenidos de la HAART elementos de SFT.
Comprender la necesidad de articular en torno
del SFT a los profesionales de salud que trabajan
en los equipos integrales de atencin al PVVS.

SFT: SEGUIMIENTO A LA
EFECTIVIDAD DE LOS ARV
Francisco J. Gutirrez Henao
MD, SSc & MSc.
Grupo de Promocin y Prevencin Farmacutica

PROPSITO:
Dar a conocer los aspectos ms sobresalientes
implicados en la aparicin de RNM asociados a
Problemas de efectividad con la HAART

OBJETIVO DE APRENDIZAJE:
Estimularme a describir los factores ms
importantes relacionados con la efectividad
de los medicamentos antirretrovirales y
analizarlos a la luz de la experiencia y de la
evidencia disponibles.

Propiedades Farmacolgicas Bsicas

Frmaco

F(%)

T1/2 (Hs) /
trifosfatado

Dosis Adultos
mg/da

Cmax/Cmin M

NRTIs

Abacavir

83

1.5/20

300 (2); 600(1)

5.2/0.03 (7.4)

Didanosina

42(*A)

1.4/24

200(2): 400(1)

2.8/0.03 (5.6)

Emtricitabina

93

10/39

200(1)

7.3/0.04

Lamivudina

86

5/22

150(2):300(1)

6.3/1.6 (10.5/0.5)

Stavudina

86

1.4/7

40(2)

2.4/0.04

Tenofovir

40(*C)

17/60

300(1)

1.04/0.4

Zalcitabina

85

2/3.5

0.75(3)

0.05/0.001

Zidovudina

64

1.1/7

200(3)

20.2

Delavirdina

85

5.8

400(3):600(2)

35/14

Efavirenz

43

48

600(1)

12.9/5.6

Nevirapina

93

25

200(2)

22/14

Etravirina

SD

41

200(2)

NNRTIs

Frmaco

F(%)

T1/2 (Hs)

Dosis Adultos
mg/da

Cmax/Cmin M

Inh. de Proteasa
Amprenavir

Fosamprenavir

Atazanavir

68

Darunavir

1400(2)

9.5/0.7

1400(1)

14.3/2.9

400(1):300(1)

3.5/0.25 (6.2/0.9)

82

15

600(2)

11.9/6.5

Indinavir

60

1.5

800(2-3):400(2-3)

13/0.25

Lopinavir

5.5

400(2)

13.6/7.5

Nelfinavir

2.6

750(3):1250(2)

5.3/1.76 (7/1.2)

Ritonavir

60

3-5

600(2) (boosting ds) 16/5

Saquinavir

1000(2)

3.9/0.55

Tripanavir

500(2)

77.6/35.6
1.1/0.73

Inh. de Entrada e Inh. de Integrasa

Enfuvirtide

84

3.8

90(2)sc

Maraviroc

33

16

300(2)

Raltegravir

SD

400(2)

Control
Clnico

Dispensacin
informada

Seguimiento
Farmacoteraputico

JUICIO
CLNICO
EXPERTO

Control
Virolgico

PVVS, que est en

HAART
INTERVENCIN
TERAPUTICA

Control
Inmunolgico

Control

Uso
Adecuado

Epidemiolgico

MEDICIN DE LOS RESULTADOS DE

UNA INTERVENCIN TERAPUTICA

TRATAMIENTO

INSUMO

Elementos propios
del uso del
tratamiento:
Recomendaciones
Generales
Particulares,
Frecuencia
Tiempo
Cumplimiento,

PROCESO

Signos,
sntomas,
Ev. clnicos
RESULTADOS
DESENLACES:
OUTCOMES
ENDPOINTS
Parmetros
Fisiolgicos,
Bioqumicos
PRODUCTO

MEDICIN DE LOS RESULTADOS DE

UNA INTERVENCIN FARMACOTERAPUTICA

MEDICAMENTO

INSUMO

Elementos del
proceso de uso del
medicamento:
Calidad,
Disponibilidad,
Acceso
Correcta R/ .
Dispensacin ,
Uso,

PROCESO

RPM

RESULTADOS
Asociados a la
medicacin:
EFECTIVIDAD
SEGURIDAD
RNM

PRODUCTO

Evaluacin de la efectividad de un
tratamiento

La experiencia
y el juicio del
profesional

Las
experiencias y
expectativas
de los
pacientes

 Administracin errnea del medicamento

Caractersticas personales

Conservacin inadecuada
Contraindicacin

Dosis, pauta y/o duracin inadecuadas

Duplicidad

Causas
primarias de
inefectividad

Errores en la dispensacin
Errores en la prescripcin
Incumplimiento
Interacciones

Otros PS que afectan al tratamiento

Probabilidad de efectos adversos
PS insuficientemente tratado
Otros

AYUDAS PARA EL ANLISIS DE EFECTIVIDAD

EN EL SFT
VALORACIN
CLNICA
-EXPERIENCIAMejor
decisin
EVIDENCIA
DERIVADA DE
INVESTIGACIN

ENTORNO
DEL
PACIENTE

MBE, Epidemiologa Clnica,

Farmacoepidemiologa y SFT
Pacientes

Intervencin

Anlisis de EFECTIVIDAD
- PICO -

Comparacin

resultadOs

Bsqueda de informacin como apoyo al anlisis de la efectividad-SFT

Estrategia General de Bsqueda

Problema de salud-RNM

Definir pregunta
a buscar

Generar informacin
Evaluar resultados

Seleccionar el recurso
Disear la estrategia
de bsqueda

Aplicar la evidencia
Resumir la evidencia *

Obtener respuestas
* Es aplicable a mi sitio de trabajo-RELEVANCIA, PERTINENCIA

Bsqueda de informacin como apoyo al SFT

Estrategia General de Bsqueda

Bases Primarias:
Data originada de artculos originales
Estudios Observacionales
Estudios de intervencin

Bases Secundarias:
Revisiones sistemticas
Meta-anlisis

Bsqueda de informacin como apoyo al SFT

Niveles de evidencia
Para evaluar resultados teraputicos
1a Meta-anlisis (RCT homogneos)
1b Rev sistemtica (RCT individuales comparados e IC estrechos)
1c Cualquiera RCT aislado
2a RS de estudios de cohortes homogneos
2b Estudio individual de cohortes RCT de baja calidad

3a RS de estudios de Casos y controles homogneos

3b Estudio individual de Casos y Controles
4

Serie de casos, estudios analticos de baja calidad

Opinin de expertos, informacin de textos.

Valoracin de los RCTs de efectividad

1. Son vlidos los resultados?
1. La asignacin de los pacientes fue aleatoria?
2. Los grupos son similares en los Frs Pxs?
3. Fueron enmascaradas: la asignacin, el seguimiento y la
evaluacin de los desenlaces?
4. El seguimiento fue completo y los desenlaces fueron
evaluados en cada grupo original?
2. Cules fueron los resultados: magnitud y precisin?
3. Son los resultados aplicables a mis pacientes?
1. Son los pacientes del estudio, similares a mis pacientes?
2. Los desenlaces clnicos son contemplados?
3. Es probable que los beneficios sean mayores que el dao
y los costos?

Bsqueda de informacin como apoyo al SFT

Fuentes
Para evaluar resultados teraputicos

B. Nal de los E. Unidos: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

Clinical evidence: http://clinicalevidence.bmj.com/ceweb/index.jsp
Evidence Based Medicine: http://ebm.bmj.com/
British Medical Journal: http://group.bmj.com/products/journals
Cochrane: http://www.cochrane.org
Medscape: http://www.medscape.com/
New England Journal of Medicine: http://www.nejm.org
J of American Medicine Association: http://jama.ama-assn.org/
SciELO:
http://www.scielo.org.co/scielo.php/script_sci_home/lng_es/nrm_iso

Bsqueda de informacin como apoyo al SFT

Anlisis de la bsqueda:
Necesitamos evaluar el efecto en el tiempo
de los ESQUEMAS A y B (ARV) en PVVS que
iniciaron tto con CV > 100000 copias/mL y recuento
de CD4+ < 200 cls/mL

2 estudios de
cohortes N=
2345

Resultado de
la bsqueda:
7 referencias

1 RCT de A vs
placebo N=
48

1 RCT de B vs
placebo N=
56

3 RCTS que
comparan A
vs B N= 334

Bsqueda de informacin como apoyo al SFT

Anlisis de la bsqueda:
A vs B (CV<50) A vs B(CV<50) A vs B (CV<50)
N = 180
RR: 0.46
IC: 0.39-0.53
NNT: 2

N = 78
RR: 1.47
IC: 0.98-1.93
NNT = 9
1

N = 56
RR: 3.35
IC: 1.6-5.1
NNT = 23
5

10

Limitaciones para la valoracin de la

efectividad de los agentes ARV en Colombia
La falta de estudios

RAM y fatiga del

Tratamiento

La Interacciones
medicamentosas

Esquemas complejos

La presencia de EA

Dificultad en la toma de
los medicamentos

La inhaderencia

Estigma Social

Ausencia de registros

Abuso activo de
Piscotrpicos

Disponibilidad de
Recursos de laboratorio
Disponibilidad de Grupos
integrales
Disponibilidad de los
agentes ARV

Aspectos Psicosociales
Cambios relacionados con
la edad
Bajo nivel cultural y de
alfabetismo

Bio-Indicadores de efectividad
106

500

103

350

<200

101.6

Carga Viral

vs

tiempo

CD4+

30

21

<13

<0.9

% CD4+

vs

tiempo

vs

Rel CD4 / CD8

tiempo

vs

tiempo

Seoane Elena et al. Immunological predictors of CD4+ T cell decline in antiretroviral

treatment interruptions. BMC Infectious Diseases 2008, 8:20

Staszewski S et al. Reductions in HIV-1 disease progression for zidovudine/ lamivudine relative to
control treatments: a meta-analysis of controlled trials. AIDS 1997, 11:477483

Kitahata M et al for the NA-ACCORD Investigators. Effect of Early versus Deferred

Antiretroviral Therapy for HIV on Survival. N Engl J Med 2009;360.

Indicadores
indirectos:

Rivas P et al. Zidovudine and

Red-Cell Distribution Width.
N Engl J Med, 2005. 352;20

CASTLE: ATV/RTV vs LPV/RTV en el

tratamiento de pacientes naive
Estratificacin por VIH-1 RNA < o 100,000
copias/mL y por regin geogrfica

Pacientes en Tto
Con CV
5000 copias/mL sin
restriccin en el
recuento de cls CD4+
(N = 883)

Desenlace Primario
Semana 48

Semana
96

Atazanavir + Ritonavir 300/100 mg QD +

Tenofovir/Emtricitabine 300/200 mg QD
(n = 440)
Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg BID* +
Tenofovir/Emtricitabine 300/200 mg QD
(n = 443)

*Lopinavir/ritonavir administered as soft-gel capsules through Week 48; tablet formulation administered
after Week 48 where available.
Molina JM, et al. CROI 2008. A-37.

CASTLE: Pacientes con CV< 50 c/mL a la semana 48

(ITT-CVR, NC = F)

ATV + RTV vs LPV/RTV: meta de efectividad virolgica (segn criterio de no

inferioridad)
Incremento promedio de clulas CD4+ con el uso de ATV + RTV vs LPV/RTV
203 cells/mm3 vs 219 cells/mm3; difference: -16.4 (95% CI: -35.9 to 3.1)
ATV + RTV

LPV/RTV

100

78%
76%
Patients (%)

Patients (%)

80
60
40
20

Estimated difference: 1.7 (95% CI, -3.8%, 7.1%)

0
BL

12

24
Weeks

Molina JM, et al. CROI 2008. A-37.

36

48

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

82

n=

80

74

72

217 218

223 225

HIV-1 RNA
< 100,000 c/mL

HIV-1 RNA
100,000 c/mL

HEAT: ABC/3TC vs TDF/FTC, cada esquema

con LPV/RTV en pacientes nave
Estratificacin: < 100,000 copias
de VIH-1 RNA/mL

PVVS con CV 1000

copias/mL
independiente del
recuento de clulas
CD4+
(N = 688)

Anlisis primario
de efectividad:
Semana 48

ABC/3TC 600/300 mg QD* +

LPV/RTV 800/200 mg QD
(n = 343)
TDF/FTC 300/200 mg QD +
LPV/RTV 800/200 mg QD
(n = 345)

*No HLA-B*5701 screening inicial

LPV/RTV intercambiado de las caps de gelatina blanda a las tabletas a la semana 48
Smith K, et al. CROI 2008. Abstract 774.

Semana 96

HEAT: desenlaces virolgico e immunolgico

a la semana 48
Patients With HIV-1 RNA
< 50 c/mL at Week 48 (%)

100
80

ABC/3TC
TDF/FTC

84 87

68 67

60

64 62

63 61

40
20
0

M = F*

TLOVR

Obs

MD = F

*NRTI switches allowed.

NRTI switches counted as failure.
LPV/RTV could be switched to FPV + RTV.

Numerically greater median CD4+ cell count increases with ABC/3TC vs TDF/FTC

+201 vs +173 cells/mm3 at Week 48, respectively

Smith K, et al. CROI 2008. Abstract 774.

HEAT: Falla virolgica por Mutaciones

emergentes durante el tratamiento
ABC/3TC
(n = 343)

TDF/FTC
(n = 345)

40 (12)

39 (11)

Matched GT data at both BL and VF, n

35

32

Treatment-emergent mutations, n (%)

12 (34)

17 (53)

NRTI-associated mutations, n (%)

7 (20)

14 (44)

M184V, n

M184M/V, n

M184M/I, n

M184A/V, n

M184I, n

M184M/I/V, n

K70K/R, n

1 (3)

6 (17)

6 (19)

DESENLACES SECUNDARIOS
Virologic failure (HIV-1 RNA 200 c/mL), n (%)

NNRTI-associated mutations (Y181Y/C), n (%)

Secondary PI mutations, n (%)
M36M/I, V77V/I, A71A/T, I62I/V, L10L/V, V11V/I, G16E, I13I/V, 10L/F.

Smith K, et al. CROI 2008. Abstract 774.

Subananlisis del estudio MERIT:

Maraviroc vs Efavirenz en el tto de pacientes Nave

Estudio en Fase III en pacientes con CV (VIH1,R5) 2000 copias/mL

MVC 300 mg BID + ZDV/3TC (n = 360)
EFV + ZDV/3TC (n = 361)
En el brazo MVC no se pudo comprobar la Ho
de no inferioridad.

Patients With VL < 50 c/mL at Week 48 (%)

MERIT Subestudio: Supresin Viral a las 48

semanas
100

EFV
MVC

90
80

69.3

70

69.3
65.3

68.0

60

54.6

50
40
30
20
10
0

n=

361
360
Overall

Heera J, et al. CROI 2008. Abstract 40LB.

339
331
Tropism at Baseline
(R5)

7.1
11
14
Tropism at Baseline
(D/M)

ACTG 5202: Terapia de 1a lnea con

ABC/3TC vs TDF/FTC + EFV vs ATV/RTV
Estratificado por CV
< o 100.000 copias/mL

Wk 96

Tenofovir/Emtricitabine* 300/200
mg QD + Efavirenz 600 mg QD
(n = 464)

Pacientes Nave
1000 copias/mL
independiente del
recuento de CD4+
(N = 1857)
*Double blind.
Open label.

Abacavir/Lamivudine* 600/300
mg QD + Efavirenz 600 mg QD
(n = 465)
Tenofovir/Emtricitabine* 300/200
QD + Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg QD
(n = 465)
Abacavir/Lamivudine* 600/300 mg QD
+ Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg QD
(n = 463)

Daar E, et al. CROI 2010. Abstract 59LB.

ACTG 5202: Virologic Failure With

ATV/RTV vs EFV

Con ABC/3TC, HR: 1.13

(95% CI: 0.82-1.56)
Con TDF/FTC, HR: 1.01
(95% CI: 0.70-1.46)
Daar E, et al. CROI 2010. A-59LB.

Pacientes libres de FV a las 96 semanas

ATV/RTV
EFV

Patients Without Virologic

Failure (%)

Falla virolgica similar

con ATV/RTV vs EFV
combinados con
ABC/3TC or TDF/FTC en
toda la poblacin
Anlisis

100

83.4 85.3

89.0 89.8

80
60
40

20
0

ABC/3TC

TDF/FTC

ACTG 5202: Virologic Failure With

ABC/3TC vs TDF/FTC
In pts with screening VL < 100,000 c/mL

With ATV/RTV, HR: 1.26 (0.762.05)

With EFV, HR: 1.23; (0.77-1.96)
In pts with screening VL 100,000 c/mL

Shorter time to VF with ABC/3TC

vs. TDF/FTC with either EFV or
ATV/RTV
With EFV, HR: 2.22 (1.19-4.14)
With ATV/RTV, HR: 2.46 (1.205.05)
Daar E, et al. CROI 2010. A-59LB.

Virologic Failure Free at 96 Wks for Pts With

Screening VL < 100,000 copies/mL

ABC/3TC
TDF/FTC

100

Patients Without Virologic

Failure (%)

Similar time to virologic failure

with ABC/3TC vs TDF/FTC
regardless of ATV/RTV or EFV

88.3 90.3

87.4 89.2

ATV/RTV

EFV

80

60
40
20
0

ACTG 5202: Falla virolgica:

Efecto grfico
Virologic Failure Free at 96 Wks for Pts With Virologic Failure Free at 96 Wks for Pts With
Screening VL < 100,000 copies/mL
Screening VL < 100,000 copies/mL
ABC/3TC
TDF/FTC

ABC/3TC
TDF/FTC
88.3 90.3

80

60
40
20
0

Daar E, et al. CROI 2010. A-59LB.

87.4 89.2

100

Patients Without Virologic

Failure (%)

Patients Without Virologic

Failure (%)

100

90.3

90

89.2

88.3

87.4

80
0

ATV/RTV

EFV

Otros desenlaces en los cuales se puede

medir la efectividad a travs del SFT:
1. Disminucin de la incidencia de nuevos casos
2. Disminucin de la incidencia de la infeccin
por VIH en parejas serodicordantes
3. Disminucin de las tasas de reinfeccin y de
la resistencia primaria y secundaria
4. Aumento de los niveles de adherencia

CONSTRUYENDO LA EVIDENCIA
EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DEL
ESQUEMA LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA +
EFAVIRENZ GENRICOS EN EL
TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR
VIH/SIDA DE LOS PACIENTES DE LA
CORPORACIN DE LUCHA CONTRA EL
SIDA, SANTIAGO DE CALI

PROYECTO EN CURSO

2008

Tabla 11. Seguimiento a la Efectividad de los esquemas con

Lamivudina/Zidovudina
xito Inmunolgico
(CD4+cls/mm3)

Frecuencia
relativa (%)

xito virolgico
(%) de CV<40
copias/mm3

> 200 (%)

> 350 (%)

3TC+AZT+EFV

62,3

82,8

82,1

58,0

3TC+AZT+NVP

15,9

82,5

90,0

67,5

3TC+AZT+IDV*

10,7

81,5

92,6

66,7

3TC+AZT+LPV/r

5,5

85,7

78,6

42,9

3TC+AZT+NFV

4,0

80,0

90,0

90,0

Otros esquemas
asociados a 3TC+AZT

1,6

75,0

83,3

50,0

100,0

82,3%

85,3%

63,5%

Esquema Asociado a
3TC+AZT, n=252

Promedio

*IDV(21) slo o combinado con RTV(6)

SEGUIMIENTO
FARMACOTERAPUTICO
Objetivo
de salud

PRUM
Terapia
Farmacolgica

RNM

CLS
SOS
COMFANDI

SISCO
SA

SURA
EPS

INSTITUCIONES
EN CONVENIO
CON SFT

MEDERI

H.U.V

COMFENALCO
QUINDO

Impacto del Seguimiento Farmacoteraputico en un Programa de VIH/SIDAde la Ciudad de Medelln, 20052007

Resultados
Grfico N 4. Evolucin de las cargas virales con y sin SFT

Real

Estimado

SFT

PROPSITO:
Dar a conocer los aspectos ms sobresalientes
implicados en la aparicin de RNM asociados a
Problemas de efectividad con la HAART

OBJETIVO DE APRENDIZAJE:
Estimularme a describir los factores ms
importantes relacionados con la efectividad
de los medicamentos antirretrovirales y
analizarlos a la luz de la experiencia y de la
evidencia disponibles.