Os antgenos HLA e a hemoterapia

Elide Aparecida de Oliveira e Ana Maria Sell*

Departamento de Anlises Clnicas, Universidade Estadual de Maring, Av. Colombo, 5790, 87020-900, Maring, Paran,
Brasil. *Autor para correspondncia. e-mail: amsell@uem.br

RESUMO. As molculas ou antgenos HLA so glicoprotenas de superfcie celular,

expressas pelas clulas nucleadas, envolvidas na regulao da resposta imune. Essas
molculas so altamente polimrficas, diferindo entre indivduos e grupos populacionais.
Como nos ltimos anos ocorreu um grande aumento nas transfuses sangneas, devido ao
uso de quimioterpicos e confiana na segurana do procedimento, a aloimunizao, pelos
antgenos HLA, tornou-se preocupao e objeto de anlise. Neste trabalho, revisamos os
aspectos bsicos do sistema HLA e o seu papel na hemoterapia. Para tanto, os fatores
imunolgicos relacionados alossensibilizao e imunomodulao foram abordados,
enfatizando a refratariedade plaquetria, o desenvolvimento da doena enxerto contra o
hospedeiro, a influncia da alossensibilizao nos transplantes e a importncia da transfuso
alognica na preveno de abortos recorrentes.
Palavras-chave: HLA, transfuso sangnea, aloimunizao, hemoterapia.

ABSTRACT. HLA antigens and transfusion therapy. HLA molecules or antigens are
cellular surface glycoproteins that are involved in the regulation of immune reaction. The
HLA complex includes the most polymorphic genes in human. As in the last years we
observed a large increase in the transfusions therapy, due the use of the chemotherapeutic
agents and the safety of the procedure, the alloimunization has been subject of study. The
aim of this work was to revise basic aspects of the system HLA and its role in the transfusion
therapy. In order to achieve it, immunological factors involved in the alloimunization and
the immunomodulation were approached, emphasizing platelet transfusion therapy in
refractory patient, the development of the graft-versus- host disease, the influence of the
allossensibilization in the transplants and the importance of the allogenic transfusion in the
recurrent miscarriage.
Key words: HLA, blood transfusion, alloimmunization, therapy.

Introduo
As indicaes de transfuses sangneas so
baseadas em parmetros clnicos e laboratoriais que
visam trazer benefcios ao paciente. No entanto,
mltiplas transfuses podem levar sensibilizao
dos pacientes que passam a desenvolver
aloanticorpos contra antgenos de superfcie das
clulas alognicas, principalmente contra as
especificidades HLA. Desse processo, podem advir
srias complicaes com importante significado
clnico, como a refratariedade plaquetria em
pacientes trombocitopnicos e a probabilidade de
desenvolver a doena do enxerto contra o
hospedeiro em pacientes imunodeprimidos.
Paralelamente, a teraputica transfusional pode ser
utilizada com sucesso em algumas condies, como
no aumento da sobrevida de rgos transplantados e
na preveno de abortos recorrentes.
Acta Scientiarum

Assim, o objetivo deste trabalho revisar aspectos

bsicos do sistema HLA e analisar a influncia desses
antgenos na hemoterapia. Para tanto, as
conseqncias da alossensibilizao sobre a
refratariedade plaquetria, no desenvolvimento da
doena enxerto contra o hospedeiro, na sobrevida de
rgos transplantados e na preveno de abortos
recorrentes so abordadas.
Sistema HLA
O complexo de histocompatibilidade principal
(CHP) compreende uma regio de genes altamente
polimrficos, cujos produtos so expressos nas
superfcies de clulas nucleadas. A descoberta do
complexo de histocompatibilidade principal murino
(H2) ocorreu quando George Snell e colaboradores
aplicaram as tcnicas de gentica clssica para a
anlise da rejeio de tumores e de tecidos normais
transplantados (Bender, 1991; Abbas et al., 1998). Na
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espcie humana, Dausset detectou, no incio da

dcada de 50, anticorpos leucoaglutinantes no soro
de pacientes politransfundidos e em 20% a 30% de
mulheres multparas (Abbas et al., 1998; Phelan,
1999). O CHP humano denominado sistema HLA
(human leukocyte antigens).
Estrutura gentica
O sistema HLA contm aproximadamente
quatro milhes de pares de base e seus genes
encontram-se fisicamente agrupados dentro de trs
regies distintas, denominadas classe I, II e III
(Marsh et al., 2000). Esses genes, intimamente
ligados, esto localizados no brao curto do
cromossomo 6 e representam cerca de 0,1% do
genoma (Hokama et al., 1997).
A regio classe I (poro mais telomrica)
contm genes que codificam as molculas clssicas
HLA-A, HLA-B e HLA-C, genes no-clssicos
HLA-E, HLA-F, HLA-G, cujas funes ainda no
esto bem definidas e um grupo de pseudogenes,
cujos produtos no so expressos na membrana. A
regio classe II apresenta cinco loci, denominados
DP, DN, DO, DQ e DR, localizados prximo ao
centrmero. O locus DR composto por 10 genes, 1
gene A e at 9 genes B, que codificam,
respectivamente, as cadeias e . Assim, o que
diferencia um antgeno DR de outro so diferenas
nas seqncias de aminocidos encontrados nas
cadeias . O antgeno DR pode ser codificado por
alelos de DRB1 (especificidades clssicas), DRB3
(molculas DR52), DRB4 (molculas DR53) e
DRB5 (molcula DR51). A regio DR contm os
segmentos xon 1, 2 e 3, separados por longos
ntrons. O segmento xon 2 o responsvel por
codificar o domnio 1 e 1, e, conseqentemente,
pela poro varivel da molcula (Bender, 1991). Os
antgenos de DQ so produtos dos alelos DQA1 e
DQB1. Os antgenos DP so produtos do gene
DPA1 e DPB1. DPA2 e DPB2 so pseudogenes com
mutaes que previnem a ativao ou transcrio
(Phelan, 1999).
A regio classe III telomrica regio classe II,
contm genes que codificam as molculas do sistema
complemento (C2, C4 e fator B), 21-hidroxilase e
fator de necrose tumoral. Dois outros genes,
glioxalase-1 (GLO) e fosfoglucomutase (PGM-3)
esto ligados ao sistema HLA (Roitt, 1999; Phelan,
1999).
Estrutura das molculas HLA
As molculas classe I esto presentes em todas
clulas nucleadas e plaquetas. As molculas classe II
apresentam uma distribuio mais restrita, sendo
Acta Scientiarum

Oliveira & Sell

encontradas apenas em linfcitos B, macrfagos,

moncitos, clulas de Langerhans, clulas
dendrticas, clulas endoteliais e linfcitos T quando
ativados (Phelan, 1999).
As molculas classe I consistem de uma cadeia
pesada , de peso molecular equivalente a 45 KDa,
altamente polimrfica e codificada pela regio CHP,
associada cadeia beta (2-microglobulina). 2microglobulina uma protena no-polimrfica, de
peso molecular igual a 12 KDa e codificada por um
gene presente no cromossomo 15. A interao nocovalente entre ambas as cadeias proporciona
estabilidade e sustentao molcula (Phelan, 1999;
Bender, 1991). A cadeia pesada dobra-se em trs
domnios extracelulares (1, 2 e 3) e inserida na
membrana celular por meio de uma seqncia
hidrofbica, sendo seguida por uma regio
intracitoplasmtica hidroflica. Os domnios 1 e 2
interagem formando uma plataforma de oito alas
beta pregueadas no topo das quais ocorrem duas
hlices, separadas por uma longa fenda, local de
ligao do antgeno processado. O domnio 3 se
insere na membrana plasmtica e se liga cadeia . A
maior parte do polimorfismo dessas molculas est
situada nas -hlices e na poro da plataforma que
forma a base da fenda (Phelan, 1999).
As molculas classe II consistem de duas cadeias
peptdicas, com pesos moleculares de 33 KDa () e
28 KDa (), inseridas na membrana plasmtica por
meio de regies hidrofbicas. As pores
extracelulares dessas cadeias dobram-se em dois
domnios: 1 e 2 ou 1 e 2. Estruturalmente, a
regio de ligao de peptdeo da molcula HLA
classe II possui uma abertura maior tornando
possvel a ligao de peptdeo com 10 a 30
aminocidos, enquanto que essa regio da classe I
consegue acomodar um peptdeo de 9 a 11 resduos
de aminocidos. Os resduos polimrficos da classe
II esto concentrados nos segmentos 1 e 1. As
regies formadas pelos segmentos 2 e 2
apresentam homologia significativa com os
domnios
das
regies
constantes
das
imunoglobulinas. Esses segmentos no so
polimrficos entre os vrios alelos do gene de classe
II, mas mostram diferenas entre os diferentes loci
genticos. Assim, a regio 2 dos alelos DR
semelhante, porm DR2 difere de DQ2 e de
DP2 (Hokama et al., 1997).
Funo do sistema HLA na resposta
imunolgica
A funo bsica das molculas HLA promover
o reconhecimento dos antgenos pelos linfcitos T,
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o que ocorre por duas vias distintas: a via citoslica e

a via endoltica (Fraga e Neumann, 1998).
Na via citoslica, a molcula HLA classe I
associa-se ao antgeno endgeno. Essa associao
ocorre com o auxilio de trs protenas: a
chaperonina, que mantm o complexo HLA estvel
at a ligao com a 2 microglobulina; a TAP
(Transporter of Associated Peptide, com seus alelos
TAP1 e TAP2), que aproxima o antgeno da
molcula HLA; e a LMP (Large Multipurpose Protease),
cuja funo degradar as protenas sintetizadas na
clula em fragmentos constitudos por nove
aminocidos. As molculas HLA classe I passam,
ento, a expressar, na superfcie das clulas, amostras
de seu metabolismo protico. Se ocorrerem
alteraes nesses produtos do metabolismo, elas
sero reconhecidas pelo sistema imune via linfcito
T citotxico (CD8).
Na via endoltica, o antgeno exgeno, fagocitado
pela clula e digerido por enzimas proteolticas,
origina diversos peptdeos que se associam s
molculas HLA classe II. O complexo formado
migra para a superfcie da clula onde reconhecido
pelo linfcito T auxiliar (CD4).
Mecanismo imunolgico na aloimunizao
Nas transfuses sangneas, as clulas alognicas
do doador, que expressam as diferenas polimrficas
dos alelos HLA, so responsveis pela sensibilizao
do receptor. Os linfcitos T CD4 especficos
recebem o primeiro sinal de ativao (via receptores
de membrana) e outros estmulos complementares
que levam proliferao e produo de citocinas.
As citocinas induzem a expanso de clones de
linfcitos T CD8 alorreativos e/ou a diferenciao de
linfcitos B em plasmcitos. Os plasmcitos
secretam
anticorpos
especficos
para
os
determinantes antignicos das molculas HLA do
doador. Paralelamente, clulas de memria,
responsveis pelas respostas anamnsticas, so
formadas (Trindade e Caetano, 2000).
A aloimunizaco pode ocorrer tanto pelos
antgenos HLA classe I, presentes na superfcie das
plaquetas e leuccitos, quanto pelos antgenos HLA
classe II, presentes na superfcie de alguns leuccitos
(Covas, 1993). Segundo Phelan (1999) os leuccitos
so mais imunognicos que as plaquetas.
Hemoterapia
A medicina transfusional uma atividade
especializada que visa prover ao receptor a melhor
segurana em relao ao procedimento, ao servio e
ao componente sangneo transfundido. Neste
Acta Scientiarum

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ltimo sculo, incorporou os avanos das cincias

mdicas e sociais constituindo-se em uma cincia da
transfuso.
Depois da descoberta dos grupos sangneos por
Karl Landsteiner, no incio do sculo passado, e da
utilizao da compatibilidade entre doador e
receptor, pela identificao desses grupos, atribuda a
Ottemberg (1911), a prtica da transfuso
desenvolveu-se rapidamente (Trindade e Caetano,
2000). Na dcada de 50, com o surgimento da
imunohematologia,
os
diversos
antgenos
eritrocitrios, plaquetrios e leucocitrios foram
descobertos, dando novas diretrizes a essa prtica
(Souza, 2000). Atualmente, a cincia transfusional
procura esclarecer os mecanismos imunolgicos
envolvidos em reaes adversas de elevada
mortalidade, assim como nos possveis efeitos
imunossupressores decorrentes dessa prtica
(Vasconcelos et al., 2000).
Um grande aumento no nmero de transfuses
sangneas ocorreu na ltima dcada, decorrente da
confiana na segurana do procedimento e devido ao
uso da quimioterapia no tratamento de diversas
doenas, assim como do crescimento da prtica dos
transplantes de medula ssea (Phelan, 1999). As
indicaes de transfuses sangneas so baseadas
em parmetros que visam trazer benefcio ao
paciente, porm mltiplas transfuses podem levar
sensibilizao, alvo de preocupao e avaliao
clnica, laboratorial e de investigao cientfica.
Transfuso plaquetria
A transfuso plaquetria realizada em duas
circunstncias: nos tratamentos dos episdios
hemorrgicos
secundrios,
ou
seja,
a
trombocitopenia e trombocitopatias, e com fins
preventivos, particularmente nos casos de leucemias
e linfomas.
Diversos fatores podem influenciar no
rendimento transfusional. Dentre eles, incluem-se a
presena
de
coagulao
intravascular,
o
desenvolvimento de infeces spticas, da lise por
administrao de citotsticos, de hemorragia ativa e
de fatores imunolgicos, o que habitualmente define
o paciente como refratrio (Moreira Barrios, 1990).
A manifestao da refratariedade plaquetria
observada pela falha em atingir uma elevao na
contagem das plaquetas circulantes, uma hora aps a
infuso de quantidades adequadas de concentrado de
plaquetas,
podendo
levar
a
complicaes
hemorrgicas fatais em doentes trombocitopnicos
(Phelan, 1999).
Definir com segurana se um paciente
verdadeiramente refratrio um problema clnico
Maring, v. 24, n. 3, p. 731-736, 2002

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comum e trabalhoso. Uma das formas de

determinao da refratariedade transfuso
plaquetria o estudo do incremento corrigido da
contagem de plaquetas ps-transfusional, que dado
por: IC = (A-B/C x 1011 ) x SC, onde: IC o
incremento corrigido; A, a contagem de plaquetas
ps-transfusional de uma hora; B a contagem de
plaquetas pr-transfusional; C o numero de
plaquetas transfundidas e SC a superfcie corporal.
O paciente considerado refratrio quando o IC for
menor que 7.500, durante uma hora em duas
transfuses subseqentes, ou IC menor que 4.500,
em 24 horas (Martins e Rego, 1993).
Quando o receptor possui aloanticorpos contra
os antgenos HLA-A e HLA-B presentes na
superfcie das plaquetas transfundidas, essas deixam
de exercer sua funo de adeso e agregao, levando
a uma refratariedade imune. Em contraste, os
antgenos HLA-C e HLA-DR no esto presentes
ou so fracamente expressos na superfcie
plaquetria
(Petz,
2000).
Em
pacientes
politransfundidos, a incidncia de anticorpos
linfocitotxicos da ordem de 50 a 70% (Moreira
Barrios, 1990). A sobrevida plaquetria no
dependente da compatibilidade total aos antgenos
HLA, uma vez que os anticorpos anti-ABO e os
anti-plaquetrios especficos (HPA) tambm
induzem refratariedade, embora em menor
intensidade (Santos, 2000). Surpreendentemente,
bons resultados podem ser obtidos em transfuses
em que a incompatibilidade HLA completa. Esse
fato pode estar relacionado expresso varivel dos
antgenos HLA na superfcie das plaquetas (Phelan,
1999).
Considerando o polimorfismo dos antgenos
HLA, impossvel obter doadores HLA tipificados
para todos os pacientes aloimunizados. Para
amenizar
a
refratariedade
em
pacientes
aloimunizados, alguns procedimentos podem ser
realizados, como a radiao por raios ultravioletas, a
leucodepleo por filtrao dos hemocomponentes,
para a reteno dos leuccitos, e a coleta de plaquetas
por afrese em doadores tipificados para os antgenos
HLA (Paton, 1993; Novotny, 1999). A afrese a
separao de um nico hemocomponente desejado.
A separao realizada por equipamentos
automatizados que separam os elementos
constituintes do sangue por filtrao, por
centrifugao ou pela associao de ambos os
mtodos. Nesse procedimento, o sangue venoso
citratado aspirado para o interior de uma mquina
na qual os elementos desejados so retidos e os
demais retornam ao doador (De Santis et al., 1993).
A afrese o mtodo mais seguro, uma vez que
Acta Scientiarum

Oliveira & Sell

somente selecionado o doador cuja prova cruzada

com o receptor foi negativa (Paton, 1993; Novotny,
1999). Como todos esses procedimentos so
onerosos, somente so realizados nos casos em que
h grande probabilidade de aloimunizao, como na
aplasia medular e na leucemia aguda (Pereira et al.,
1997).
As transfuses de sangue na evoluo dos
transplantes
Diferente das transfuses sangneas em que a
compatibilidade entre doador e receptor avaliada
em relao ao sistema ABO, nos transplantes de
rgos, tecidos ou clulas, a seleo do doador
baseada, tambm, na compatibilidade das molculas
dos sistemas HLA (Paton, 1993). A escolha de um
doador geneticamente mais prximo do receptor,
em relao ao CHP, retarda ou minimiza a
intensidade de futuros processos de rejeio (Kalil e
Neumann, 1989).
As transfuses sangneas que precedem os
transplantes so responsveis pela alossensibilizao
do receptor e por efeitos clnicos que variam desde a
produo de anticorpos, responsveis pela rejeio
vascular humoral, agressiva e de pssimo
prognstico, at o prolongamento da sobrevida do
rgo.
Os anticorpos pr-formados contra os
aloantgenos HLA do doador e presentes no soro do
receptor so detectados por provas cruzadas e pela
reatividade contra painel. A sua deteco nos exames
pr-transplantes impede a rejeio hiperaguda (Kalil
e Neumann, 1998).
Embora a alossensibilizao seja responsvel pela
rejeio dos enxertos, estudos nos anos 70
mostraram uma maior sobrevida de pacientes
politransfundidos que teriam sido submetidos a
transplantes renais e cardacos (Phelan, 1999). A
teraputica transfusional teria papel benfico na
sobrevida dos rgos transplantados, resultando na
imunossupresso e proporcionando uma maior
sobrevida ao enxerto (Novotny, 1999).
A partir da, transfuses sangneas de doadores
especficos (DST) foram introduzidas na clnica
visando melhora na sobrevida dos enxertos.
Embora seu papel benfico tenha sido bem
documentado, esse procedimento tem sido
questionado e resultados controversos tm sido
obtidos. Galvo et al. (1997) relataram que
transfuses realizadas com sangue armazenado
induzem imunossupresso em receptores de
aloenxertos renais de doadores no relacionados,
tendo como vantagem adicional a reduo do uso de
drogas imunossupressoras. Miura et al. (2001)
Maring, v. 24, n. 3, p. 731-736, 2002

Os antgenos HLA e a hemoterapia

acreditam que o aumento da sobrevida dos enxertos

pode ser obtido combinando DST ao uso de agentes
farmacolgicos. Otsuka et al. (2001), no entanto,
relataram que as DST induzem a um pequeno
beneficio, em termos de severidade das rejeies
agudas ou crnicas, o qual desaparece em oito anos
aps o transplante. Nomoto et al. (2001)
demonstraram que DST, na ausncia de outros
tratamentos, no contribuem tolerncia dos
aloenxertos e Hiesse et al. (2001) no recomendam
essa prtica nos transplantes renais de doadores
cadveres, considerando no haver efeitos
significativos que justifiquem os custos e os esforos
requeridos para a selecionar e tipar os doadores de
sangue.
Doena enxerto contra o hospedeiro associada
transfuso
A doena enxerto contra o hospedeiro associada
transfuso uma sndrome mediada por linfcitos
imunocompetentes transfundidos que reagem
contra o hospedeiro. Pacientes imunodeprimidos so
os mais suscetveis, assim como os prematuros,
portadores de doenas auto-imunes, pacientes
oncolgicos e receptores de medula ssea.
Complicaes tambm foram observadas em
pacientes sem comprometimento imunolgico
aparente.
Essa complicao depende do nmero e da
viabilidade dos linfcitos T presentes no
componente a transfundir, da susceptibilidade do
sistema imunitrio do doente e do grau de
disparidade existente entre os antgenos HLA do
receptor e do doador. O quadro apresenta-se, na
maioria das vezes, na forma aguda. As manifestaes
surgem entre 2 e 30 dias aps a transfuso, na pele,
no trato gastrointestinal, no fgado, nas clulas do
sistema fagoctico-monocitrio e na medula ssea
(Martins e Rego, 1993).
A irradiao gama , at o momento, o mtodo
mais eficaz e fcil para inativar os linfcitos T dos
hemocomponentes transfundidos. A dose mnima
recomendada para a irradiao sangnea de 1500
rads (Martins e Rego, 1993). Nesse procedimento, a
irradiao inibe a expresso de IL1, CD80 e CD86
(indutores da sntese de IL2) impedindo a coestimulao dos linfcitos T (Trindade e Caetano,
2000). A funcionabilidade dos granulcitos,
eritrcitos e plaquetas preservada, desde que esses
componentes no sejam armazenados por perodos
prolongados no estado irradiado. Os filtros de
desleucotizao, correntemente utilizados no
permitem um nvel de remoo que garanta a
preveno efetiva da doena (Rodrigues et al., 2001).
Acta Scientiarum

735

A hemoterapia e a preveno de abortos

recorrentes
O aborto espontneo recorrente (AER)
definido como a perda de 3 ou mais gestaes
consecutivas antes da 20 semana da gravidez (Junior
et al., 1997). Na etiologia do AER incluem-se as
alteraes do sistema endcrino, anomalias e
patologias uterinas e fatores genticos. Quando
nenhuma dessas causas evidenciada a hiptese
imunolgica considerada e as causas so autoimunes e alo-imunes.
A gestao pode ser considerada um aloenxerto
bem sucedido no qual, paradoxalmente, a
disparidade gentica entre os antgenos HLA
materno e paterno relevante na implantao e no
desenvolvimento do embrio. A induo de uma
resposta imune ativa, porm protetora parece
importante. Casais que compartilham antgenos
HLA apresentam maior probabilidade de sofrerem
AER (Carp et al., 1997).
Em pacientes com AER, em que todas as causas
no-imunes foram avaliadas e descartadas e que no
apresentam anticorpos citotxicos anti-paternos, a
terapia imunizante, ou seja, a transfuso de
leuccitos alognicos, indicada. O mecanismo de
ao dessa terapia no est claro, porm parece
relacionado formao de anticorpos com
propriedade imunossupressora, sntese de
bloqueadores do fragmento C3 do complemento, ao
aumento das clulas T supressoras e inibio de
receptores Fc mediadores da fagocitose (Junior et al.,
1997; Orgad et al., 1999). Sucesso tem sido relatado
entre 58% e 100% dos tratamentos (Junior et al.,
1997).
Concluso
As conseqncias da alossensibilizao pelas
molculas HLA foram abordadas nesta reviso. Uma
das grandes preocupaes da hemoterapia
minimizar ou evitar essa sensibilizao. Alguns dos
procedimentos
indicados
pela
medicina
transfusional foram apresentados com o propsito
de diminuir a alossensibilizao e garantir uma
maior segurana para os pacientes politransfundidos.
Dentre esses procedimentos, a afrese realizada em
grandes centros hemoterpicos a mais indicada
quando possvel, porm os mtodos mais acessveis
incluem a filtrao e a radiao. A terapia imunizante
tem uso limitado, mas apresenta-se como uma
importante
ferramenta,
merecendo
maiores
investigaes.

Maring, v. 24, n. 3, p. 731-736, 2002

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Received on March 22, 2002.
Accepted on May 17, 2002.

Maring, v. 24, n. 3, p. 731-736, 2002