Modelli Matematici A Compartimenti

G.
Gnudi - Dispense di BIOINGEGNERIA
sede di Cesena 2014/15
MODELLI MATEMATICI A COMPARTIMENTI

Definizione di compartimento
Il concetto di compartimento essenzialmente di tipo intuitivo ed operativo ed il suo sviluppo
costituisce un tentativo di semplificazione e schematizzazione di sistemi biologici anche molto
complessi.
difficile dare una definizione rigorosa di compartimento; qui ci si limita a darne una abbastanza
generica da comprendere tutti i casi possibili:
il compartimento una quantit di sostanza che si comporta in un modo caratteristico ed
omogeneo dal punto di vista dei fenomeni di trasporto e/o delle trasformazioni chimiche; per
omogeneit si intende la impossibilit di distinguere campioni diversi prelevati nello stesso istante
all'interno di uno stesso compartimento.
Non necessariamente il compartimento coincide con una regione di spazio fisiologicamente
identificabile, contornato da membrane o altre barriere; infatti il compartimento pu anche essere
una determinata specie chimica, sia considerata a se stante, sia considerata in una certa regione di
spazio che essa occupa. Appare chiaro come la definizione di compartimento sia legata ad un
approccio macroscopico; in essa non si tiene conto di variazioni locali della quantit di sostanza e/o
di specie chimica, funzioni delle coordinate spaziali. I modelli a compartimenti sono quindi a
parametri concentrati.
Secondo la Teoria dei Sistemi si potrebbe dire che un compartimento d origine ad una sola
variabile di stato, che non d alcuna informazione sulla distribuzione della sostanza stessa
nell'interno del volume considerato.
Modelli a compartimenti
Un modello a compartimenti costituito da un numero finito di compartimenti interagenti
attraverso lo scambio/trasformazione di materiale di cui si tiene conto con relazioni intercompartimentali. Di solito i compartimenti vengono rappresentati con blocchi collegati da frecce.
da sottolineare che la schematizzazione del sistema allo studio con un modello a compartimenti
corrisponde ad una impostazione che congloba tutti i fenomeni fisico-chimici di ciascun
trasferimento e/o di ciascuna trasformazione in una relazione intercompartimentale. Si tratta di un
approccio molto intuitivo, ma semplificato; quindi la utilizzazione dei risultati forniti dal modello a
compartimenti, adottato per la descrizione del sistema biologico, va fatta con cautela.
Nella trattazione che segue, oltre a quelle insite nella definizione di compartimento, vengono fatte le
seguenti ipotesi semplificative:
- costanza del volume di ciascun compartimento, in cui distribuita la sostanza in esame;
- linearit: la quantit di sostanza che, nell'unit di tempo, esce da un compartimento
proporzionale alla concentrazione della sostanza nel medesimo compartimento;
- tempo invarianza (o stazionariet): oltre ai volumi, anche i coefficienti di proporzionalit nelle
relazioni intercompartimentali sono costanti nel tempo.
Esempio di modello con un solo compartimento
Si consideri una sostanza che, una volta immessa nel plasma, viene fissata o semplicemente
eliminata dal circolo ad un ritmo proporzionale alla sua concentrazione plasmatica.
Per studiare come varia nel tempo la concentrazione plasmatica (cio la cosiddetta cinetica della
sostanza) si pu fare riferimento al seguente semplice modello:
u(t)
x(t)
V
plasma
Pagina 1
G. Gnudi - Dispense di BIOINGEGNERIA
in cui si ipotizza che la sostanza si trovi in quantit x(t) nel plasma, distribuita uniformemente nel
volume V di plasma; k (detta anche coefficiente di eliminazione) una costante di proporzionalit
positiva fra portata istantanea (quantit nellunit di tempo) di sostanza eliminata e concentrazione
plasmatica della sostanza, u(t) la portata istantanea di sostanza entrante nel plasma (per es. per
iniezione). Nellipotesi di distribuzione uniforme della sostanza nel volume V di plasma, la
concentrazione y(t) avr lo stesso valore in ogni punto del compartimento plasmatico e sar pari a
y(t) = x(t)/V .
Il principio generale della conservazione della massa rispettato se soddisfatta lequazione del
bilancio di massa (massa entrata massa uscita = massa accumulata), che va scritta con
riferimento al sistema di interesse e ad un determinato intervallo di tempo. Nel caso in esame, con
riferimento al compartimento e ad un intervallo di tempo infinitesimo dt (da t a t+dt), il bilancio di
massa pu essere scritto nella forma seguente
x(t )
u (t ) dt k
dt = dx (= x& (t ) dt ) .
V
Dividendo tutti i termini per dt e riordinando, si ottiene lequazione differenziale:
x (t )
x& (t ) = k
+ u(t ) ,
(1)
V
x (t )
dove k
la portata di sostanza eliminata allistante t e x& (t ) la quantit di sostanza
V
accumulata nel compartimento nellunit di tempo, allistante t. Lequazione (1) rappresenta la
cosiddetta equazione di stato del modello, in forma normale (o canonica).
Risolvendo questa equazione differenziale, si pu calcolare x(t) (e quindi anche y(t)) per prefissati
valori di k, V, x(0) e per ogni andamento temporale di u(t).
Equazione caratteristica
Autovalore
Costante di tempo
k
=0
V
k
=
V
V
=
k
+
Infusione continua di durata infinita
u(t) = U 1(t) = gradino di ampiezza U
u(t)
U
0
0
x(0) 0 , cio presenza di sostanza nel plasma prima dell'infusione.

Risulta:
x(t)
U
Quantit di sostanza x(t ) = U 1 e
+ x ( 0) e
x(0)
0
0
x ( ) = U
Pagina 2
Concentrazione
t
t
U 1 e
+ x(0)e
y (t ) =
V
Nel caso particolare in cui
x(0) = 0 , cio assenza di sostanza nel plasma prima dell'infusione, risulta:

x(t)
U
t
Quantit di sostanza x(t ) = U 1 e
0
0
x ( ) = U
Concentrazione
U
y (t ) =
V
1 e
Infusione continua di durata finita

u(t)
U
u(t) = impulso rettangolare di ampiezza U e durata T
0
0
x(0) = 0 , cio assenza di sostanza nel plasma prima dell'infusione.

Risulta:
Quantit di sostanza
x(t)
0<t<T
t>T
x(t ) = U 1 e
x(t ) = x(T )e
t T
x(T ) = U 1 e
Concentrazione y(t ) =
x (t )
V
Pagina 3
Infusione impulsiva (di un bolo di massa M)

u(t) = M (t) = impulso di Dirac con area sottesa pari a M
x(0) = 0, cio assenza di sostanza nel plasma prima dell'infusione.
L'impulso di Dirac di area M pu essere ottenuto dall'impulso rettangolare considerato nel caso
precedente ponendo U = M/T al limite per T 0. Risulta:
T

M
lim x(T ) = 1 e = M
.
T
T 0
Dunque:
x(t)
M
Quantit di sostanza
x(t ) = Me
k
t
V
0
0
x( ) = 0
k
Concentrazione
M V
y (t ) =
e
V
Le unit di misura delle grandezze e dei parametri utilizzati nel modello possono essere le seguenti.
- x espresso in unit di massa
le portate d'infusione e di eliminazione sono espresse in massa/tempo e M la massa totale iniettata
- x espresso in unit di quantit di materia (moli)
le portate d'ingresso e di eliminazione sono espresse in moli/tempo e M la quantit totale di
materia iniettata (in moli)
in entrambi i casi, la costante k espressa in volume (di soluzione)/tempo
Osservazione: il parametro k ha il significato di clearance, cio volume di soluzione che viene
depurata completamente dalla sostanza nell'unit di tempo.
Modelli con due compartimenti

Esempio n.1 - Reazione chimica reversibile
La cinetica della semplice reazione chimica reversibile fra due sostanze S1 e S2 in soluzione
S1
S2
pu essere interpretata con un modello a due compartimenti: uno relativo alla sostanza S1, l'altro alla
sostanza S2. Poich le due sostanze si trovano nella stessa soluzione di volume V, si dovranno
considerare due compartimenti con lo stesso volume di distribuzione V.
Pagina 4
x1 (t)
k1
x2 (t)
k2
soluzione
soluzione
Indicando con x1 e x2 la massa dei soluti S1 e S2 e con k1 e k2 i coefficienti di scambio fra i due
compartimenti, il bilancio di massa per i due compartimenti porta a scrivere le equazioni:
x1
x
+ k2 2
(2)
V
V
x
x
(3)
x&2 = k1 1 k 2 2 ,
V
V
che rappresentano le equazioni di stato per il modello, in forma normale. Poich non presente
alcuna variabile di ingresso, si dice che il sistema autonomo. In queste condizioni, x1(t) e x2(t)
possono essere non nulle soltanto se almeno una delle due ha valore iniziale diverso da zero.
Si noti che, se le quantit di soluto sono espresse in moli e il volume V espresso in litri, i due
coefficienti k1 e k2 assumono il significato di costanti di velocit della reazione chimica reversibile.
x&1 = k1
Risolvendo, si possono calcolare x1(t) e x2(t) per ogni t > 0, per fissati valori di k1, k2, V, x1(0) e
x2(0).
1 0 1 k1
det

0 1 V k1
Autovalori
1 = 0
Costanti di tempo
1 =
2 =
2 =
k2
=0
k 2
ovvero 2 +
1
( k1 + k2 ) = 0
V
k1 + k2
V
V
k1 + k2
Risulta:
x1 (t)
A
+ B2
C1+C
Quantit di sostanza
x1 (t ) = C1 + C2e
>0
CB2>0
CA1
0
x2 (t ) = C3 + C4e
a regime
x1 () = C1 ,
Landamento analogo a quello di x1(t):

parte da C3+C4 e tende asintoticamente a C3
x 2 ( ) = C3
Le costanti C1, C2, C3 e C4 si determinano imponendo le condizioni iniziali. Devono infatti

soddisfare le condizioni
C1 + C2 = x1(0)
C3 + C4 = x2(0).
(4)
(5)
Pagina 5
Per calcolare le quattro costanti occorrono tuttavia altre due condizioni, che si possono scrivere
imponendo anche i valori di x&1 (0) e x& 2 (0) .
In particolare, si ha
2C2 = x&1 (0)
(6)
2C4 = x& 2 (0) .
(7)
Si conclude quindi che dallequazione (7) si pu ricavare C4, dalla (6) C2, dalla (5) C3 e dalla (4) C1.
Si pu verificare facilmente che all'equilibrio (cio per t ) risulta
x 2 ( ) k1
= ,
x1 ( ) k2
che costituisce la costante di equilibrio della reazione chimica esaminata.

Osservazione. La costante di tempo 2 della reazione chimica risulta tanto pi piccola quanto pi
grandi sono i coefficienti di scambio. Questo corrisponde al fatto generale per cui le reazioni
chimiche raggiungono tanto pi rapidamente la condizione finale di equilibrio, quanto pi grandi
sono le costanti di velocit.
Caso particolare. Se la reazione unidirezionale, cio per es. k2 = 0, le equazioni (2) e (3) si
semplificano. In particolare x1(t) diviene indipendente da x2(t), essendo determinata dalla equazione
differenziale
x
x&1 = k1 1 ,
V
in cui non compare x2.
Risolvendo si ottiene:
x1 (t ) = x1 (0)e
k1
x 2 (t ) = x 2 (0) +
t
V
k1
V
x ( )d
0
1
k
e V
A regime risulta
x1 ( ) = 0
e
x 2 ( ) = x2 (0) + 1 x1 (0)
= x2 (0) + x1 (0) ,
k1
V
V 0
cio tutta la sostanza S1 inizialmente presente si trasforma nella sostanza S2.
Esempio n. 2 - Test della Bromosulftaleina (BSF)

La BSF un pigmento usato come indicatore in prove di funzionalit epatica. Queste prove
consistono in una rapida iniezione endovenosa di una piccola quantit di colorante, di solito
proporzionale al peso del paziente e nella successiva misura, ad istanti prefissati, della
concentrazione plasmatica del colorante; in questo modo si ottiene la cosiddetta curva di scomparsa
o di decadimento plasmatico della sostanza. Per l'analisi di questa curva si assume di solito un
modello a due compartimenti (Fig. 1) nel quale si tiene conto soltanto degli scambi di colorante fra
plasma sanguigno e tessuto epatico e della eliminazione dal circolo mediante fissazione nel fegato.
Viene trascurato l'assorbimento del colorante da parte dell'intestino, dei reni e dei tessuti diversi da
quello epatico.
Pagina 6

1
x1 (t)
Fig. 1
u(t)
V1
k1
x2 (t)
k2
V2
plasma
2
k 3
fegato
k1, k2 sono coefficienti di scambio ( 0) e k3 il coefficiente di eliminazione o di fissazione ( 0)

x1(t) la quantit di colorante nel compartimento plasmatico e x2(t) la quantit di colorante nel
compartimento epatico,
V1 il volume di plasma e V2 il volume di distribuzione del compartimento epatico,
u(t) la portata di colorante iniettata nel plasma.
Scrivendo il bilancio di massa del colorante per ciascun compartimento, si ottengono le equazioni di
stato del modello:
x
x1
+ k2 2 + u
V1
V2
x
x
x& 2 = k1 1 (k 2 + k3 ) 2 ,
V1
V2
x&1 = k1
che di solito, per semplicit di notazione, sono scritte come segue:
x&1 = m1 x1 + m2 x2 + u
x&2 = m1 x1 (m2 + m3 ) x2 ,
(8)
(9)
k
k1
k
, m2 = 2 , m3 = 3 .
V1
V2
V2
A queste equazioni si deve aggiungere la cosiddetta equazione di uscita
x
y= 1
V1
per tenere conto del fatto che si misura la concentrazione del colorante nel plasma.
dove m1 =
(10)
Soluzione delle equazioni differenziali (8) e (9) nel caso di iniezione rapida di un bolo di BSF.
Se l'iniezione sufficientemente rapida, u(t) pu essere approssimata con un impulso di Dirac M(t)
di area pari alla massa M di colorante iniettato. Supponendo nulle le condizioni iniziali (cio
assenza di colorante prima dell'iniezione), trasformando secondo Laplace le equazioni (8) e (9) si
ottiene il seguente sistema di due equazioni algebriche lineari nelle incognite X1(s) = [x1(t)] e X2(s)
= [x2(t)]:
(11)
( s + m1 ) X1 ( s ) m2 X2 ( s ) = M
(12)
m1 X1 ( s ) + ( s + m2 + m3 ) X 2 ( s ) = 0 ,
da cui, risolvendo
X1 ( s ) = M
dove
s + m 2 + m3
,
(s)
X2 ( s ) = M
m1
,
(s)
( s ) = ( s + m1 )( s + m2 + m3 ) m1m2 = s 2 + ( m1 + m2 + m3 ) s + m1m3 .
(13)
(14)
Risolvendo l'equazione caratteristica ( s ) = 0 si ottengono gli autovalori del modello

( m1 + m2 + m3 ) Discr
2
Discr = ( m1 + m2 + m3 ) 2 4 m1m3 = ( m1 m2 m3 ) 2 + 4 m1m2 .
1, 2 =
dove
(15)
(16)
Pagina 7
Se i coefficienti di scambio e fissazione sono > 0, dalla (16) appare evidente che Discr > 0. Dunque,
gli autovalori risultano sempre reali e distinti. Inoltre, poich i coefficienti del polinomio
caratteristico (14) hanno tutti lo stesso segno, gli autovalori sono sempre negativi.
Le equazioni differenziali (8) e (9), con u(t) = M(t), ammettono la soluzione seguente per t > 0+:
x1 (t ) = C1e 1t + C2e2t
(17)
1t
2t
x2 (t ) = C3e + C4e
(18)
dove le costanti C1, C2, C3 e C4 possono essere calcolate antitrasformando le (13), oppure
imponendo le condizioni iniziali.
Volendo seguire il secondo procedimento, occorre considerare che, subito dopo l'applicazione
dell'ingresso impulsivo (istante 0+), risulta x1(0+) = x1(0-) + M = M e x2(0+) = x2(0-) = 0.
Tenendo conto delle equazioni (8), (9), (17) e (18), si ottiene:
x1 (0+) = C1 + C2 = M
x&1 (0+) = C11 + C22 = m1M ,
C1 = M
da cui
2 + m1
,
2 1
C2 = M
1 + m1
.
2 1
x2 (0+ ) = C3 + C4 = 0
x&2 (0+) = C31 + C42 = m1M
C3 = M
da cui
m1
,
2 1
C4 = C3 .
Per valutare i segni delle costanti C1, C2, C3 e C4, basta osservare che:
2 1 = Discr < 0
1 + m1 =
2 + m1 =
(m1 m2 m3 ) + (m1 m2 m3 ) 2 + 4m1 m2

2
(m1 m2 m3 ) (m1 m2 m3 ) 2 + 4m1 m2
2
>0
<0 ,
per cui risulta C1 > 0, C2 > 0, C3 > 0, C4 < 0 .

Dunque, x1(t) e x2(t) hanno l'andamento nel tempo del tipo seguente:
x1 (t)
x2 (t)
M
A
0
0
ovvio che y(t) ha un andamento analogo a quello di x1(t).

Osservazione. Il polinomio caratteristico (14) pu essere determinato, come nellesempio
precedente, senza utilizzare le trasformate di Laplace. Risulta infatti:
1 0 m1
det
0 1 m1
= 2 + ( m1 + m2 + m3 ) + m1m3 .
(m2 + m3 )
m2
Pagina 8
Esempio n. 3 - Test della Bilirubina

La bilirubina una sostanza presente normalmente nell'organismo: essa deriva dalla distruzione dei
globuli rossi come prodotto del catabolismo dell'emoglobina e viene eliminata dal fegato con la
bile. Essa viene utilizzata per valutare la funzionalit epatica, con le stesse modalit della BSF.
La curva di scomparsa della bilirubina pu essere interpretata come risposta di un modello a due
compartimenti uguale a quello usato per la BSF. Valgono quindi tutti i risultati ottenuti in
precedenza, con la sola accortezza di considerare x1(t) e x2(t) come le variazioni rispetto ai
corrisponmdenti valori di equilibrio stazionario prima dell'iniezione.
Esempio n.4 - Cinetica del glucosio
Il glucosio attraversa con difficolt la membrana cellulare per diffusione semplice, poich
idrosolubile e molto poco liposolubile.
In presenza di insulina, ormone prodotto dal pancreas in alcune formazioni cellulari specializzate
dette isole di Langherans, il passaggio del glucosio attraverso la membrana cellulare aumenta
decisamente.
Una descrizione a compartimenti deve quindi prevedere un compartimento del glucosio e uno
dell'insulina, distinto dal primo, anche se entrambe le sostanze si trovano nel plasma.
Sia il glucosio che l'insulina possono essere eliminati dal plasma, per es. per via renale, e quindi
occorrer prevedere delle vie di eliminazione, cos come potranno essere iniettate con portate q1(t) e
q2(t), rispettivamente. q1(t) terr conto anche della introduzione di glucosio con l'alimentazione.
Infine, occorre tenere conto dei meccanismi che regolano la produzione di insulina da parte del
pancreas e il trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare. Per far questo, si introducono
dei termini proporzionali, rispettivamente, alla variazione di glucosio nel sangue e alla variazione di
insulina nel sangue. da sottolineare che questi sono termini anomali, che non rappresentano
scambi di sostanza fra i due compartimenti, bens azioni di controllo.
Se indichiamo con X1(t) la quantit di glucosio nel plasma, X2(t) la quantit di insulina nel plasma,
X10 il valore di X1(t) a riposo, X20 il valore di X2(t) a riposo, x1(t) = X1(t) - X10 , x2(t) = X2(t) - X20 , il
modello pu essere rappresentato come segue
- m x2
21
q1 (t)
x1
(t)
V
x2
(t)
V
plasma
plasma
m10
m12 x 1
q
2
(t)
m20
Le equazioni relative al bilancio per i due compartimenti sono
dove m10 =
x&1 = m10 x1 m21 x2 + q1
(35)
x& 2 = m12 x1 m20 x2 + q2 ,
(36)
k10
k
k
k
, m20 = 20 , m12 = 12 , m21 = 21 sono costanti > 0.
V
V
V
V
A queste si deve aggiungere l'equazione di uscita, relativa alla variabile misurata. Per esempio, se si
misura la concentrazione plasmatica di glucosio, si ha:
y (t ) =
x1 (t )
.
V
Pagina 9
Analizzando l'equazione caratteristica, si vede che gli autovalori possono essere complessi
coniugati, anche se sempre a parte reale negativa. Infatti:
1 0 m10
det
0 1 m12
Autovalori
m21
= 0 ovvero 2 + ( m10 + m20 ) + m10 m20 + m12m21 = 0
m20
( m10 + m20 ) Discr

dove
2
Il discriminante pu essere sia > 0 che < 0.
1, 2 =
Discr = ( m10 + m20 )2 4( m10 m20 + m12m21 ) . (37)
Discr > 0
Le risposte ad un ingresso impulsivo sono non oscillatorie.
Ad es., per q2 = 0 e q1 = Q (t), cio per una iniezione impulsiva di glucosio, le risposte a partire
da condizioni di riposo sono le seguenti
x1
x2
(t) Q
(t)
0
0
Per q1 = 0 e q2 = Q (t), cio per una iniezione impulsiva di insulina, le risposte a partire da
condizioni di riposo diventano
x2
x1
(t) Q
(t)
0
0
Discr < 0
Le risposte ad un ingresso impulsivo sono analoghe alle precedenti ma oscillatorie.
Per q1 = Q (t) e q2 = 0,
x1
x2
(t) Q
(t)
0
0
t
Per q1 = 0 e q2 = Q (t),
x2
x1
(t) Q
(t)
0
0
0
Pagina 10
IDENTIFICAZIONE DEI PARAMETRI

I modelli a compartimenti vengono impiegati in campo clinico soprattutto allo scopo di stimare i
valori dei coefficienti di scambio e di eliminazione, nonch dei volumi di distribuzione. Infatti,
questi parametri possono essere molto utili nella formulazione della diagnosi, ma, di solito,
difficile (a volte impossibile) misurarli in vivo.
Per determinare (identificare) i suddetti parametri, generalmente si effettua un esperimento ingrssouscita consistente nella infusione di un indicatore (cio una sostanza con caratteristiche fisiche o
chimiche che rendono facile la determinazione della sua concentrazione) e nella misura della
concentrazione dell'indicatore in qualche compartimento dellorganismo in un certo numero di
istanti successivi all'infusione.
Identificazione dei parametri del modello con un solo compartimento
Si consideri il modello monocompartimentale visto in precedenza, nel caso di ingresso impulsivo
u(t) = M (t). L'uscita da misurare sia la concentrazione nel compartimento. Si ricavato che la
risposta all'impulso del modello espressa come
k
M V t
y (t ) =
e
.
V
Il problema da risolvere : determinare i parametri del modello, k e V, note la massa M infusa
rapidamente allistante 0 e la concentrazione yS(ti) misurata in un numero finito N di istanti ti > 0,
con i = 1, 2, .... N. Un possibile procedimento illustrato di seguito.
1. Si riportano i valori misurati yS(ti) su di un piano in cui t la variabile in ascissa, ln[yS] la
variabile in ordinata. In altre parole, si riportano i valori misurati in scala semilogaritmica.
In questo modo, poich la concentrazione y(t) predetta dal modello, nella stessa scala logaritmica,
ln[ y(t )] = ln
M k
t
V V
i punti misurati potranno essere approssimati da una retta con pendenza

(0, ln
(19)
k
e intercette sugli assi
V
M
V M
) e ( ln , 0).
V
k V
2. Dai valori delle due intercette, o di una intercetta e della pendenza, si possono ricavare k e V.
Se N = 2, si potranno facilmente determinare k e V in modo che la retta (19) passi esattamente per i
due punti misurati. Tuttavia, i valori di k e V cos determinati saranno comunque affetti da errori a
causa degli inevitabili errori che si commettono nella misura dei due valori di ys. In pratica, si
preferisce effettuare un numero di misure maggiore del numero dei parametri incogniti, cio, in
questo caso, N > 2. Di conseguenza molto poco probabile che tutti i punti misurati appartengano
alla stessa retta, sempre a causa degli inevitabili errori di misura, ma anche di modello (cio della
non perfetta corrispondenza fra modello e sistema biologico). Un possibile approccio allora quello
di determinare la retta che meglio approssima i punti misurati nel senso dei minimi quadrati.
L'equazione (19) pu essere scritta per gli N istanti di misura, ottenendo N equazioni algebriche
nelle due incognite k e V:
M k
ti ln[ y S (ti )] , con i = 1, 2, .... N.
V V
Le suddette equazioni non sono lineari rispetto a k e V , ma sono facilmente trasformabili in
M
k
e w2 = . Con questo accorgimento
equazioni lineari rispetto alle nuove incognite w1 = ln
V
V
possibile applicare il metodo dei minimi quadrati. Risulta:
ln
Pagina 11
w1
x= ;
w2
1 t1
.
;
A=
.
1 t N
ln[ y S (t1 )]
.
;
b=
.
ln[ y S (t N )]
x = (ATA)-1AT b.
(20)
M
e k = w2V .
e w1
Nel caso di soli due punti misurati (N = 2) le (20) si riducono alle seguenti
Una volta determinate w1 e w2 , si possono calcolare V =
t 2 ln[ y S (t1 )] t1 ln[ y S (t 2 )]

ln[ y S (t2 )] ln[ y S (t1 )]
w2 =
,
t2 t1
t2 t1
che corrispondono ad una risposta all'impulso del modello che passa esattamente per i punti
(t1 , y S (t1 ) ) e (t2 , y S (t2 ) ) .
w1 =
In modo analogo, ci si pu porre il problema di determinare i parametri k e V nel caso di un diverso

andamento temporale della variabile d'ingresso u(t).
Per esempio, si pu considerare la risposta ad un ingresso a gradino di ampiezza U, cio alla
infusione continua di una sostanza. Come si visto, partendo da condizione iniziale nulla, la
concentrazione y(t) data dallespressione
t
1 e , dove = V/k la costante di tempo.
In questo caso, anche passando ai logaritmi, non possibile ricondursi allapplicazione del metodo
dei minimi quadrati. Occorre perci utilizzare un algoritmo diverso per trovare i valori di V e che
rendono minima la somma degli scarti al quadrato fra i valori misurati di concentrazione e i valori
calcolati come uscita del modello.
U
y (t ) =
V
U
.
V
evidente che, noto U, dalla misura di yS() si pu ottenere soltanto il rapporto /V = 1/k . In altre
parole, non possibile determinare separatamente e V. possibile determinare solo il coefficiente
di eliminazione k, mentre non possibile determinare il volume V. In conclusione, non possibile
identificare due parametri incogniti utilizzando una sola equazione: sar dunque necessario
misurare il valore di yS almeno in un istante finito ti oltre che a regime.
Osservazione. Se si considera soltanto la risposta a regime, si pu imporre che y S () = y ( ) =
Identificazione dei parametri del modello per la BSF/Bilirubina

Analoghe considerazioni possono essere ripetute nel caso di cinetica di una sostanza, come la
BSF/Bilirubina, descrivibile con un modello a due compartimenti.
L'obiettivo di determinare i cinque parametri del modello, che sono k1, k2, k3, V1 e V2 , a partire da
un esperimento ingresso-uscita. L'esperimento generalmente adottato la prova ad impulso.
Anche in questo caso, l'andamento nel tempo della concentrazione nel plasma effettivamente
misurata non segue esattamente l'espressione analitica ricavata per la risposta all'impulso del
modello a due compartimenti
1
C1e 1t + C2e 2t = C1 Ae1t + C2e2t .
(21)
V1
Infatti, il modello matematico solo un'approssimazione della cinetica del colorante ed inoltre i
y (t ) =
Pagina 12
valori misurati sono inevitabilmente affetti da errori. Si tratta allora di approssimare nel modo
migliore l'insieme dei valori misurati (curva sperimentale) con la relazione (21).
Per comodit di trattazione, possiamo pensare di pervenire all'identificazione dei cinque parametri
del modello in due passi:
1) si determinano i valori dei coefficienti C1 , 1 , C2 , 2 per cui l'uscita del modello si adatta meglio
alla curva sperimentale (best-fitting);
2) si calcolano i coefficienti di scambio e i volumi di distribuzione che possibile determinare
utilizzando le espressioni che legano C1 , 1 , C2 , 2 a k1, k2, k3, V1 e V2 .
Passo 1)
Questo problema pu essere affrontato usando un metodo approssimato detto del "peeling", oppure
uno dei tanti algoritmi numerici di ottimizzazione.
Metodo del peeling
Questo metodo si pu applicare se i due autovalori sono molto diversi, cio se 2 << 1 < 0 . Si
ha:
per t molto piccolo
y (t ) C1 + C2e 2t ,
ovvero
ln[ y (t ) C1 ] ln C2 + 2t
(22)
per t molto grande
y (t ) C1e1t ,
ovvero
ln[ y (t )] ln C1 + 1t
(23)
Le equazioni (22) e (23) suggeriscono la seguente procedura per la determinazione approssimata dei
coefficienti ottimi:
1. si traccia, in scala semilogaritmica, la curva di scomparsa del colorante, quindi si individua
l'asintoto, per t della curva;
2. il coefficiente angolare dell'asintoto fornisce il valore di 1 e la sua intercetta sull'asse delle
ordinate il valore di C1 ;
3. si sottrae alla curva di scomparsa il valore C1 calcolato al punto 2 e si traccia, in scala
semilogaritmica, la curva risultante; si individua l'asintoto per t 0 ;
4. il coefficiente angolare di questo asintoto fornisce il valore di 2 e la sua intercetta sull'asse delle
ordinate il valore di C2 .
Esempio
Nella tabella sono forniti i valori misurati su un paziente per il test della BSF.
t (min)
y (mg/L)
4
96,0
8
75,0
12
69,8
16
61,0
45
41,8
75
37,5
120
31,3
La procedura descritta porta a scrivere:

1
ln y7 ln y6
0, 004 min 1
t7 t6
C1 y7 e 1t7 51 mg/L
2
ln( y2 A ) ln( y1 A )
0, 155 min 1
t 2 t1
Pagina 13
C2 ( y1 A )e 2t1 84 mg/L
Metodo numerico
Lo stesso problema pu essere affrontato in modo pi generale riconducendolo al problema di
trovare il minimo di una funzione criterio (o costo) che misura la "distanza" fra curva sperimentale
e curva fornita dal modello. Di solito, analogamente al caso dei minimi quadrati, si adotta come
funzione criterio la somma dei quadrati degli scarti fra la risposta del modello y (t ) = C1e 1t + C2e 2t
(funzione dei parametri) e la risposta sperimentale yS(t) in un numero finito N di istanti ti, ovvero
N
E (C1 , 1 , C 2 , 2 ) = [ y S (ti ) y (ti )] .

2
(24)
i =1
Dunque, si tratta di determinare i quattro parametri C1 , 1 , C 2 , 2 in modo da rendere minima E .

Essi dovranno soddisfare le condizioni necessarie per avere un estremo di E
E
E
E
E
= 0;
= 0;
= 0;
= 0.
C1
1
C2
2
(25)
Poich y(t) una funzione non lineare dei parametri, arduo risolvere il sistema (25) procedendo
per via analitica. Per questo, in pratica si ricorre ad algoritmi di aggiustamento dei parametri (o di
minimizzazione, o di ottimizzazione), che sono generalmente disponibili nelle pi diffuse librerie di
programmi matematici, incluso MATLAB.
La determinazione dei parametri avviene mediante un processo iterativo secondo lo schema
illustrato in Fig. 2.
Sistema
y (t )
S i
biologico
u(t)
Calcolo della
funzione criterio
SI
minima ?
STOP
E
Modello
NO
y(t )
i
Algoritmo di
Parametri
modificati
aggiustamento dei
parametri
Fig. 2
Passo 2)
Noti C1 , 1 , C2 , 2 relativi al minimo di E, per trovare i parametri del modello occorre considerare le
espressioni ricavate in precedenza, che costituiscono il seguente sistema di equazioni algebriche
non lineari, nelle incognite V1, m1, m2, m3 .
C1 =
2 + m1 M
2 1 V1
(26)
Pagina 14
C2 =
1 + m1 M
2 1 V1
(27)
1 = 1 (m1 , m2 , m3 ) 1 + 2 = (m1 + m2 + m3 )
o
2 = 2 (m1 , m2 , m3 ) 12 = m1 m3
(28)
Dividendo la prima per la seconda equazione si elimina V1 e si ricava m1.
+ m1
C1
C + C 2 2
= 2
; m1 = 1 1
.
C2
1 + m1
C1 + C2
Sommando la prima e la seconda si elimina m1 e si ricava V1 .
C1 + C2 =
M
;
V1
V1 =
M
.
C1 + C2
m3 =
Dalla quarta equazione si ottiene
1 2
.
m1
Dalla terza equazione si ottiene m2 = (1 + 2 + m1 + m3 ) .

Dunque, si pu concludere che con l'esperimento ingresso-uscita adottato, cio misurando la curva
di scomparsa del colorante nel plasma conseguente ad una infusione impulsiva, possibile
determinare V1 e i rapporti k1/V1, k2/V2, k3/V2 , ma non possibile determinare V2.
Si supponga di effettuare un esperimento diverso, consistente nel misurare la curva di
concentrazione del colorante nel tessuto epatico in risposta ad una infusione impulsiva nel plasma.
In questo caso l'uscita del modello a due compartimenti risulta cos espressa:
C3 1t 2t
e e = C3 e 1t e 2t .
V2
Procedendo in due passi come in precedenza, ci si riduce a dover risolvere il sistema di tre
equazioni algebriche non lineari seguente:
y (t ) =
C3 =
m1 M
2 1 V2
(29)
1 = 1 (m1 , m2 , m3 ) 1 + 2 = (m1 + m2 + m3 )
.
o
2 = 2 (m1 , m2 , m3 ) 12 = m1 m3
(30)
evidente che questa volta possibile calcolare soltanto tre parametri in funzione degli altri. Ad
esempio, possibile ricavare V2, m2 ed m3 in funzione di m1 :
dalla (29)
V2 =
m1 M
,
2 1 C
1 2
e
m2 = (1 + 2 + m1 + m3 ) .
m1
Si pu dunque concludere che con questo esperimento non possibile determinare univocamente n
il volume V1, n il volume V2, n i tre coefficienti m1, m2 ed m3.
dalle (30)
m3 =
Per riuscire a determinare tutti i parametri del modello necessario ricorrere ad eventuali altre
tecniche in grado di fornire direttamente il valore di alcuni dei parametri incogniti, oppure ad altri
esperimenti ingresso-uscita. Per esempio, nel caso della BSF/Bilirubina, si potrebbero misurare
Pagina 15
contemporaneamente la concentrazione plasmatica ed epatica del colorante a seguito di una

infusione impulsiva. Cos facendo, infatti, prima si potrebbero determinare V1, m1(e quindi k1), m2
ed m3 dalla curva di scomparsa plasmatica, poi V2, k2 e k3, dalla curva di concentrazione epatica.
Occorre tuttavia sottolineare che la misura di concentrazione epatica non viene effettuata in pratica
sia per il disagio procurato al paziente, sia per la scarsa affidabilit delle misure.
Identificabilit a priori
Definizione: per identificabilit a priori di un modello matematico (anche non a compartimenti) si
intende la possibilit teorica di determinare univocamente tutti i parametri incogniti del modello per
mezzo di un esperimento ingresso-uscita.
Alla luce degli esempi presentati, evidente che in generale sar opportuno cercare di verificare
l'identificabilit del modello gi nella fase di progetto degli esperimenti, prima di effettuare
concretamente gli esperimenti stessi.
Nel seguito mostreremo che possibile procedere alla verifica di identificabilit di un modello con
un prefissato esperimento ingresso-uscita, senza necessariamente risolvere le equazioni
differenziali. Questo particolarmente utile nel caso di ordine elevato del modello o di esperimenti
che richiedano forme d'onda d'ingresso diverse da quelle canoniche.
Nel caso di sistemi lineari e tempo-invarianti si pu considerare la funzione di trasferimento, che,
come noto, descrive in modo completo il legame ingresso-uscita.
Per meglio chiarire il procedimento da seguire, si faccia riferimento al modello della BSF di Fig. 1 e
relative equazioni. La funzione di trasferimento risulta espressa da:
G( s ) =
X1 ( s ) 1
s + m2 + m 3
s+b
=
=a 2
.
2
MV1 V1 s + ( m1 + m2 + m3 )s + m1m3
s + cs + d
(31)
La (31) rappresenta il legame ingresso-uscita per qualunque andamento del segnale di ingresso ed
univocamente determinata dai valori dei coefficienti a, b, c, d.
Come in precedenza, si pu procedere in due passi per determinare i parametri del modello. Nel
primo passo si determinano i coefficienti a, b, c, d che corrispondono al segnale di ingresso
applicato e alla risposta misurata. Nel secondo passo si calcolano i parametri del modello tenendo
conto delle relazioni che li legano ad a, b, c, d, ovvero:
1
=a
V1
m2 + m3 = b
m1 + m2 + m3 = c
(32)
m1 m3 = d
Il sistema (32) costituito da 4 equazioni e ammette una soluzione univoca per le 4 incognite V1,
m1, m2 e m3 . Dunque, si pu dire che, rispetto a questi parametri, il modello identificabile con
l'esperimento ingresso-uscita considerato. Ovviamente, anche il sistema (32) conferma il fatto che
non possibile identificare il volume V2.
Considerando la concentrazione nel fegato come uscita si ottiene:
G( s ) =
X2 ( s ) 1
m1
1
=
=a 2
.
2
MV2 V2 s + ( m1 + m2 + m3 )s + m1m3
s + bs + c
(33)
Pagina 16
La (33) univocamente determinata dai valori dei coefficienti a, b, c, che sono legati ai parametri
del modello come segue.
m1
=a
V2
m1 + m2 + m3 = b
(34)
m1 m3 = c
In questo caso si hanno solo tre equazioni, che non consentono di determinare univocamente
nemmeno le 4 incognite V2, m1, m2 e m3. Con questo esperimento ingresso-uscita il modello non
identificabile.
In generale, quando un modello non risulta identificabile, si possono tentare tre strade:
- scegliere un esperimento ingresso-uscita diverso;
- modificare il modello in modo che risulti identificabile con lo stesso esperimento ingressouscita;
- cercare relazioni, non dipendenti dal modello adottato, fra alcuni dei parametri da determinare.
Pagina 17
Esempio
Verificare l'identificabilit a priori del modello a compartimenti illustrato in figura, considerando
l'ingresso u(t) indicato e come uscita la concentrazione nel compartimento n. 1.
1
x1
(t)
V1
u(t
)
k
y=x /V
1
x2
(t)
V2
Le equazioni differenziali del modello sono:

x
x
x&1 = k 2 1 + k1 2 + u
V1
V2
x
x&2 = k1 2 ,
V2
k
k
che, ponendo m1 = 2 , m2 = 1 , possono essere scritte come segue:
V1
V2
x&1 = m1 x1 + m2 x2 + u
x& 2 = m2 x2 .
Trasformando secondo Laplace, con condizioni iniziali nulle, si ottiene
( s + m1 ) X1 ( s ) m2 X2 ( s ) = U ( s )
( s + m2 ) X2 ( s ) = 0 ,
da cui, risolvendo
X1 ( s ) = U ( s )
1
,
s + m1
X2 ( s ) = 0 .
La funzione di trasferimento relativa all'esperimento ingresso-uscita considerato risulta quindi

G( s ) =
1 1
.
V1 s + m1
Dunque, si pu concludere che possibile determinare univocamente soltanto V1 e m1. Gli altri
parametri V2 e m2 non sono identificabili a priori.
Pagina 18
Esempio
Si consideri un farmaco, la cui cinetica descrivibile con il modello a due compartimenti illustrato
in figura,
q(t)
m3
x1 (t)
m1
x2 (t)
V1
m2
V2
plasma
tessuti
dove x1 e x2 indicano la massa di farmaco contenuta, rispettivamente, nel plasma e nei tessuti, V1 e
V2 sono i volumi del plasma e dei tessuti, q(t) la portata in massa di infusione nel plasma del
farmaco stesso, i coefficienti m sono definiti al solito modo. In particolare, m3 tiene conto della
escrezione renale.
Le equazioni differenziali che descrivono la cinetica del farmaco sono:
x&1 = (m1 + m3 ) x1 + m2 x2 + q;
x& 2 = m1 x1 m2 x2
Si supponga di misurare la concentrazione del farmaco nel plasma: y(t) = x1/V1.

La funzione di trasferimento risulta:
G( s ) =
1
s + m2
.
2
V1 s + ( m1 + m2 + m3 )s + m2m3
Essa caratterizzata da una costante moltiplicativa e tre coefficienti; dunque, possibile

determinare univocamente V1, m1, m2 e m3 .
Si supponga di misurare la concentrazione del farmaco nei tessuti: y(t) = x2/V2.
La funzione di trasferimento risulta:
G( s ) =
m1
1
,
2
V2 s + ( m1 + m2 + m3 ) s + m2m3
dunque, poich la funzione di trasferimento caratterizzata da una costante moltiplicativa e da due

coefficienti, non possibile determinare tutti e quattro i parametri V2 , m1, m2 e m3 ; possibile
soltanto calcolare tre di loro in funzione del quarto.
Pagina 19

Modelli Matematici A Compartimenti

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