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SECCIN A
Principios generales
CAPTULO
Absorcin y distribucin
de los frmacos
A. Aleixandre y M. Puerro
Farmacocintica: concepto
Absorcin
Paso de los frmacos a travs de las membranas
biolgicas
Vas de administracin de los frmacos
Cintica de absorcin
FARMACOCINTICA: CONCEPTO
La farmacocintica estudia el movimiento de los frmacos en el organismo y permite conocer su concentracin en la biofase, en funcin de la dosis y del tiempo
transcurrido desde su administracin. Se denomina biofase al medio en el cual el frmaco est en condiciones
de interactuar con sus receptores para ejercer su efecto
biolgico, sea ste teraputico o txico. Para que un frmaco alcance una concentracin crtica en la biofase, es
preciso primero que se libere desde su formulacin
farmacutica, que despus penetre en el organismo, sea
transportado en el plasma y se distribuya por los tejidos.
Tan pronto como el frmaco se incorpora al organismo
sufre, adems, procesos de eliminacin que conducen a
su progresiva desaparicin de l. La eliminacin ocurre
por mecanismos de metabolizacin, que convierten los
frmacos en productos ms fciles de eliminar, y por
Biodisponibilidad
Distribucin
Transporte de los frmacos en la sangre
Acceso de los frmacos a los tejidos
Cintica de distribucin
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FARMACOLOGA BSICA
Biofase receptores
Ligado
Libre
Libre
Ligado
DISTRIBUCIN
Plasma
Frmaco libre
ABSORCIN
Frmaco ligado
EXCRECIN
Metabolitos
BIOTRANSFORMACIN
Figura 1-1. Trnsito de los frmacos a travs del organismo. Una vez que el frmaco se ha absorbido, aparece en el plasma, donde puede encontrarse en forma libre o unido a las protenas y elementos formes de la sangre. Es especialmente importante su unin a las protenas plasmticas, y
existe siempre un equilibrio entre la fraccin del frmaco unido a ellas y la fraccin plasmtica libre. Esta ltima es la nica que podr acceder a
otros espacios corporales. Podr acceder a la biofase y all unirse a los receptores para producir un efecto. Tambin podr alcanzar otros tejidos y
depositarse en ellos. La concentracin de frmaco libre en estos lugares estar en equilibrio dinmico con la concentracin del frmaco libre en el
plasma. Del mismo modo, tanto en la biofase como en los restantes tejidos, el frmaco libre estar tambin en equilibrio con el frmaco unido a los
elementos tisulares, que en la biofase estn representados por los receptores. La concentracin del frmaco en el plasma va disminuyendo tambin
por el paso de la fraccin libre a rganos donde el frmaco se biotransforma para convertirse en metabolitos que retornan al plasma. Asimismo,
tanto el frmaco libre como los metabolitos del plasma son progresivamente depurados del plasma por su paso a los lugares de excrecin.
1
predecir su efecto. Se obtiene as una curva que describe las
variaciones sufridas por la concentracin del frmaco en el
plasma desde su administracin hasta su desaparicin del organismo (fig. 1-2). En esta curva de niveles plasmticos se aprecian varios parmetros importantes que conviene definir:
ABSORCIN
Intensidad del efecto (IE). Para muchos frmacos guarda
relacin con la concentracin mxima que se alcanza en el
plasma. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la concentracin en los tejidos puede variar en funcin de la unin a protenas plasmticas, el flujo sanguneo regional o la afinidad del frmaco por un tejido determinado. Algunos frmacos, adems,
producen efectos del tipo todo o nada.
Duracin de la accin. Tambin denominada tiempo eficaz
(TE), es en principio el tiempo que transcurre entre el momento en
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CMT
Concentracin plasmtica
Cmx
IE
CME
PL
TE
Tiempo
Figura 1-2. Curva de niveles plasmticos despus de la administracin oral de un frmaco. La concentracin en el plasma aumenta inicialmente, alcanza un mximo (Cmx) en un tiempo (Tmx) y despus
desciende. Esta variacin temporal se debe a la distinta participacin
de los diversos procesos farmacocinticos, que actan con intensidad diferente en cada momento. Inicialmente predomina la absorcin
sobre la distribucin y la eliminacin. Por esta razn, la curva sube y
adquiere una forma que depende, sobre todo, de la velocidad de absorcin. Se alcanza el mximo cuando la entrada del frmaco en el
organismo se iguala con la salida, y luego la concentracin en el plasma empieza a descender porque la intensidad de la eliminacin supera a la absorcin. AUC: rea bajo la curva de niveles plasmticos;
CME: concentracin mnima eficaz; CMT: concentracin mnima txica; IE: intensidad del efecto; PL: perodo de latencia; TE: tiempo eficaz
(v. explicacin en el texto).
+
+
Figura 1-3.
Estructura de la membrana celular (modelo de Singer y Nicolson). A) Seccin bidimensional. B) Representacin tridimensional.
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FARMACOLOGA BSICA
::
Difusin pasiva directa. El sistema ms utilizado por los frmacos para atravesar las membranas
biolgicas es la difusin pasiva directa por disolucin
en la bicapa lipdica. Este proceso est condicionado
por la lipofilia de las sustancias, que puede expresarse por su coeficiente de particin lpido/agua. Est
tambin condicionado por el coeficiente de difusin,
que es una medida de la movilidad de las molculas en
los lpidos, pero este factor influye menos.
La velocidad de difusin, que es la cantidad de sustancia
que difunde en la unidad de tiempo, sigue una cintica de primer orden, en los procesos pasivos, que se rige por la primera
ley de Fick. Su ecuacin es la siguiente.
Procesos pasivos
::
dc/dt = K (C C) > K C
El signo negativo indica que la velocidad (variacin de la
concentracin en funcin del tiempo = dc/dt) disminuye con el
tiempo, pues la diferencia de concentraciones (C C) es progresivamente menor a medida que el frmaco pasa del compartimiento donde se encuentra ms concentrado al compartimiento donde est menos concentrado. Puede despreciarse la
concentracin de frmaco en este segundo compartimiento
(C), puesto que es muy pequea en relacin con la concentracin en el compartimiento de partida (C). Se establece as una
relacin lineal entre la velocidad de difusin y la concentracin
del frmaco. La constante K de difusin es una constante de
proporcionalidad que engloba caractersticas de la membrana y
de la molcula, como su tamao y liposolubilidad.
En el caso de frmacos que no tienen cargas y no son electrlitos, el equilibrio se alcanza cuando la concentracin a ambos
lados de la membrana es la misma. Si el soluto posee cargas elctricas y stas en su desplazamiento no van neutralizadas por un
ion de signo contrario, adems de un gradiente de concentracin
se establece un gradiente de potencial electroqumico, que tambin favorece el paso de las partculas de la regin de mayor concentracin a la de menor concentracin. Es importante, sin
embargo, tener en cuenta que la mayora de los frmacos son cidos o bases dbiles y son, por lo tanto, electrlitos que en solucin acuosa se encuentran en dos formas: ionizada y no ionizada.
La fraccin ionizada es hidrosoluble y, si el tamao del ion es
grande, muy poco difusible. La fraccin no ionizada es, por el
contrario, liposoluble, y es la nica que difunde bien a travs de la
membrana celular. El grado de ionizacin de la molcula a cada
lado condiciona, por lo tanto, su paso.
El grado de ionizacin de una molcula depende de tres factores: su naturaleza cida o bsica, su pK (que se define como el
logaritmo negativo de su constante de disociacin) y el pH del
medio.
El valor del pK y del pH se relacionan, adems, por medio
de las ecuaciones de Henderson-Hasselbach, que permiten
conocer la fraccin de frmaco que se ioniza y la que permanece sin ionizar.
En el caso de un cido (AH), ste se disocia en su forma
ionizada (A) y libera adems protones segn la ecuacin: AH
A + H+, que es bidireccional. Aplicando la ley de accin de
masas puede establecerse la constante de disociacin del cido
(Ka), y operando llegamos a la primera de las ecuaciones.
Ka = [A] [H+]/[AH]
pKa = log [A] [H+]/[AH]
= log [AH]/[A] + log 1/[H+]
= log [AH]/[A] + pH
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Tabla 1-2.
En la tabla 1-2 se muestran los valores del pKa de algunos frmacos que son cidos o bases dbiles
Es posible, adems, deducir que un cido concreto, que
tiene un pKa determinado, estar menos disociado si el pH del
medio es bajo. Esto es lo mismo que decir que en los medios
cidos es menor la probabilidad de que los frmacos cidos se
ionicen. En ellos, los frmacos cidos se mantendrn en la
forma no disociada liposoluble, y tendern a desplazarse a otros
medios que tengan un pH mayor. Del mismo modo, una base
concreta con un pKa determinado estar menos ionizada en los
medios bsicos con pH alto, y cuando se encuentre en ellos
fcilmente atravesar membranas para pasar a otros medios
menos bsicos.
Transporte especializado
::
5-Sulfosaliclico
Rojo fenol
Bromofenol
o-Nitrobenzoico
5-Nitrosaliclico
Tromexano
Saliclico
m-Nitrobenzoico
Acetilsaliclico
Benzoico
Fenilbutazona
Actico
Tiopental
Barbital
p-Hidroxipropafenona
Secobarbital
Fenol
PKa
BASES
PKa
Fuerte
Fuerte
Fuerte
2,2
2,3
2,9
3,0
3,4
3,5
4,2
4,4
4,7
7,6
7,8
7,8
7,9
9,9
Acetanilida
Teofilina
Cafena
p-Nitroanilina
Antipirina
m-Nitroanilina
Anilina
Aminopirina
p-Toluidina
Quinina
Dextrorfano
Efedrina
Tolazolina
Mecamilamina
Procainamida
Tetraetilamonio
0,3
0,7
0,8
1,0
1,4
2,5
4,6
5,0
5,3
8,4
9,2
9,6
10,3
11,2
Fuerte
Fuerte
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FARMACOLOGA BSICA
Membrana
Citosol
Exterior
S+T
T+S
ST
TS
vesar la membrana por ser ms liposoluble que el sustrato original. El complejo se traslada a travs de la
membrana y, cuando alcanza el lado opuesto, se desdobla y libera el sustrato, difundiendo entonces el transportador hacia atrs hasta alcanzar el punto de partida
para unirse de nuevo a otra molcula de sustrato (fig.
1-4). La formacin y descomposicin del complejo portador-sustrato son usualmente catalizadas por enzimas,
por lo que el paso de la sustancia es sumamente rpido.
Este mecanismo permite que atraviesen las membranas
las sustancias que tienen un tamao demasiado grande
para difundir por poros y que, debido a su polaridad,
tampoco son capaces de atravesarlas. Los mecanismos
de transporte especializado regulan el paso a travs de
las membranas biolgicas de muchas molculas fisiolgicamente importantes, como glcidos, aminocidos,
neurotransmisores o iones metlicos.
Los sistemas de transporte especializado pueden
funcionar de manera puramente pasiva en funcin de
un gradiente electroqumico o de un gradiente de concentracin. Cuando esto sucede, se habla propiamente de un proceso de difusin facilitada. La glucosa, por
ejemplo, pasa a travs de las vellosidades intestinales
y del epitelio del tbulo renal por difusin facilitada.
Estos procesos no implican consumo energtico, pero
son especficos y saturables. Pueden producirse, adems, fenmenos de competicin, que se explican por
la presencia de molculas de otras sustancias que, al
igual que el sustrato en cuestin, pueden tambin combinarse con el portador y ocasionar una inhibicin del
transporte del sustrato. En este caso, el transporte no
slo estar condicionado por la concentracin de
cada una de estas sustancias, sino que habr tambin
que tener en cuenta la afinidad de cada una por el portador.
Los procesos saturables, entre ellos los procesos
de difusin facilitada, siguen una cintica de orden
mixto y se rigen por la conocida ecuacin de Michaelis-Menten, que se explica ms adelante (v. Cintica de absorcin).
:: Transporte activo. Se denomina transporte activo el paso de una sustancia a travs de una membrana
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Membrana
Exterior
Citosol
Na+
Na+
ATP
Mg2+
Ouabana
ADP + P
K+
K+
Mg2+, Na+
E1 + ATP
Mg2+
E1 P
E1 P + H20
E2
::
E1 P + ADP
E2 P
K+
gneo: aminas, iones, protenas, etc.), al exterior. Posteriormente, la membrana se cierra y las vesculas son
liberadas al citosol. Para que se lleve a cabo este proceso es indispensable la presencia de calcio extracelular. Existe una protena anloga a la miosina en la
membrana de las vesculas, denominada estenina, y
otra protena semejante a la actina en la membrana
celular, denominada neurina, que permiten explicar el
mecanismo por el cual las vesculas se unen a la membrana. La entrada de calcio en la clula provocara la
unin de la neurina con la estenina, lo que dara origen
a un complejo anlogo al de la actomiosina muscular,
que permite la fusin de la vescula con la membrana.
E2 + P
E1
:: Utilizacin de liposomas. Los liposomas son vesculas sintticas formadas por una o ms bicapas concntricas de fosfolpidos, que pueden albergar en su
interior frmacos hidrosolubles o liposolubles, macromolculas, material gentico y otros agentes. Los liposomas pueden hacer llegar frmacos y compuestos a diversos tipos celulares. Son captados principalmente por
clulas reticuloendoteliales, sobre todo las hepticas.
Las formulaciones con frmacos empaquetados en liposomas se toleran usualmente mejor que otras convencionales, pero suelen ser caras. Esta forma de administracin permite, adems, la posibilidad de conseguir la
liberacin selectiva en un tejido, pues los liposomas
pueden concentrarse en determinadas clulas (p. ej.,
tumores malignos).
::
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FARMACOLOGA BSICA
B
Citosol
K+
K+
X+
Citosol
X+
K+
K+
Membrana
Membrana
K+
Exterior
Exterior
K+
X+
Figura 1-6. Paso de iones a travs de la membrana cuando se utiliza un antibitico ionforo como valinomicina, transportador mvil que forma
un halo o escudo alrededor (A), y cuando se utiliza un antibitico ionforo como gramicidina formador de canal (B).
les encuentran en el jugo gstrico, que es prcticamente una solucin de cido clorhdrico, un medio adecuado para su absorcin. La mucosa gstrica permite
que se absorban los cidos con pKa superior a 3 y las
bases muy dbiles (p. ej., antipirina). En el estmago se
absorben tambin las sustancias muy liposolubles
como el alcohol. Las bases con pKa mayor de 5 (aminopirina, efedrina y quinina) prcticamente no se absorben. La mayora de los frmacos son bases y se absorben mejor en el medio bsico intestinal. En realidad, el
pH no es el determinante principal de la absorcin de
los frmacos en el aparato gastrointestinal. La enorme
superficie de las vellosidades y microvellosidades del
leon, y la gran vascularizacin del epitelio de la
mucosa del intestino delgado son decisivas, y la mayora de los frmacos se absorben all. Slo encuentran
dificultades para absorberse las bases con pKa superior
a 8 y los cidos fuertes con pKa inferior a 2,9 (fig. 1-8).
La presencia de sales biliares favorece la absorcin de
sustancias liposolubles como vitaminas (A, D, E y K) y
carotenos. El ion calcio se absorbe en las porciones
intestinales altas, que tienen pH cido, porque en medio
alcalino forma jabones clcicos con los cidos grasos.
La absorcin intestinal depende en muy pocos casos de
transportadores, pero los monosacridos, las bases
pricas y pirimidnicas, los aminocidos y los iones
Medio
exterior
Penetracin
Absorcin
mediata
Absorcin
inmediata
Epitelio
Medio
intersticial
Reabsorcin
Sangre
Tabla 1-3.
VAS INMEDIATAS
VAS MEDIATAS
O DIRECTAS
O INDIRECTAS
Intradrmica
Subcutnea
Intramuscular
Intravascular
Intravenosa
Intraarterial
Intralinftica
Intracardaca
Intraperitoneal
Intrapleural
Intraarticular
Intrasea
Intrarraqudea
Intraneural
Oral
Bucal o sublingual
Rectal
Respiratoria
Drmica o cutnea
Genitourinaria
Conjuntival
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intestinal (fluracepam, salicilamida, estriol). Hay, adems, que tener en cuenta que las venas que drenan la
mucosa gastrointestinal son afluentes de la vena porta y,
por ello, los frmacos llegan al hgado y sufren un proceso de metabolizacin heptica antes de alcanzar la circulacin sistmica y los tejidos. Este fenmeno se cono
ce como efecto de primer paso. Algunos compuestos se
excretan por la bilis y vuelven a absorberse en el intestino; es decir, sufren recirculacin enteroheptica.
100
Absorcin (%)
50
20
Bases
cidos
10
5
2
0
10
12
En ocasiones se administran frmacos por va oral para conseguir efectos en la luz gastrointestinal. Por ejemplo, antibiticos en infecciones del aparato gastrointestinal (neomicina o
vancomicina), y derivados del cido 5-aminosaliclico en enfermedades intestinales inflamatorias.
pKa
Figura 1-8. Absorcin de los frmacos en el intestino en funcin
del pKa. (Tomado de Schanker y cols. J Pharmacol 1957; 120: 528.)
tivo, e influyen extraordinariamente sobre el proceso de absorcin. Las formas medicamentosas suelen ser slidas (cpsulas, pldoras, comprimidos, grageas, granulados, polvos que se administran en sobres, etc.). El revestimiento y algunos excipientes pueden modificar la absorcin. Existen preparados con recubrimiento
entrico, liberndose entonces el frmaco en el pH intestinal ms
adecuado para su absorcin. Esto evita, adems, la inactivacin
del frmaco en el jugo gstrico y la lesin de la mucosa gstrica si
el compuesto es gastrolesivo.
Existen tambin preparaciones de accin prolongada, con
varias capas de recubrimiento para que el principio activo se libere
de forma gradual. Hay preparados que incluyen una mezcla de partculas de liberacin rpida y lenta. Proporcionan una absorcin
rpida pero sostenida. Los preparados de accin prolongada proporcionan de todos modos resultados irregulares. No deben usarse
si se busca un efecto teraputico breve, o si los frmacos tienen
por s mismos efectos prolongados. Tambin se pueden administrar formas medicamentosas lquidas, que pueden ser soluciones
acuosas (jarabes, suspensiones, emulsiones) o soluciones alcohlicas (tinturas).
Otros factores condicionan la absorcin oral, como: presencia de comida, edad, embarazo, anomalas hereditarias y
trastornos congnitos, utilizacin concomitante de otros frmacos, entre otros.
::
::
Va rectal. La absorcin es irregular e incompleta, pues el medicamento se mezcla con el contenido rectal y no contacta directamente con la mucosa.
Se utilizan supositorios que llevan como vehculo gelatina, glicerina o manteca de cacao, y los excipientes
ABSORCIN Y VAS DE ADMINISTRACIN
d La absorcin estudia el paso de los frmacos desde el exterior a la circulacin sistmica.
d Los frmacos atraviesan las membranas biolgicas principalmente por difusin pasiva directa, y son sobre todo las
modificaciones del pH las que controlan el paso.
d Las vas de administracin ms utilizadas son las mediatas
o indirectas y, entre ellas, la oral es la ms frecuente.
d La mayora de los frmacos son bases y se absorben en el
medio bsico intestinal. En l encuentran dificultades para
absorberse slo las bases con pKa > 8 y los cidos fuertes
con pKa < 2,9.
d Los medicamentos administrados por va sublingual eluden
el paso por el hgado y tampoco se inactivan por las secreciones gstrica e intestinal.
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FARMACOLOGA BSICA
:: Va respiratoria. Algunos compuestos, sobre todo los anestsicos generales, siguen esta va para penetrar en la circulacin general y producir sus efectos,
pero adems, el parnquima pulmonar a menudo absorbe sustancias aplicadas con finalidad local. La absorcin es rpida por la gran superficie de la mucosa
traqueal y bronquial (80-200 m2) y por la proximidad
entre la mucosa y los vasos pulmonares. Las sustancias se absorben por difusin simple, siguiendo el gradiente de presin entre el aire alveolar y la sangre
capilar. Es importante la liposolubilidad, que est determinada por el coeficiente de particin lpido/agua.
La velocidad de absorcin depende, adems, de la
concentracin de la sustancia en el aire inspirado, de
la frecuencia respiratoria y de la perfusin pulmonar.
Tambin depende de la solubilidad en sangre. Es importante el coeficiente sangre/aire, pues si la sangre lo
capta rpidamente y la circulacin lo aleja del alvolo,
se requerir mucho tiempo para conseguir una presin gaseosa conveniente, y la anestesia ser lenta. El
tamao de las partculas debe estar comprendido entre 1 y 10 mm. Para administrar productos lquidos se
utilizan las nebulizaciones (pulverizadores), y para
productos slidos, los aerosoles (dispersiones finas
en un gas). Se administran as broncodilatadores, antibiticos, corticoides, etc. Como inconvenientes destacan la imposibilidad de regular la dosis y la molestia o
irritacin que puede provocar la administracin.
La absorcin por la mucosa rinofarngea puede considerarse
absorcin respiratoria. Por lo comn, los frmacos se depositan
en esta mucosa con un objetivo exclusivamente local. Sin embargo, los antispticos y antiinflamatorios nasales y, sobre todo,
los vasoconstrictores nasales pueden absorberse con facilidad
en ella. En ocasiones, esta va puede utilizarse para obtener efectos teraputicos sistmicos. Las hormonas de la neurohipfisis,
vasopresina y oxitocina, otras hormonas peptdicas y frmacos
como fentanilo o propranolol pueden absorberse si se administran por va nasal.
Va drmica o cutnea. La absorcin es bastante deficiente,
pues, en principio, la piel es un epitelio poliestratificado de clulas
cornificadas que protege al organismo del exterior. El mayor inters de esta va es la teraputica local dermatolgica. Si el frmaco
es hidrosoluble y la afeccin se localiza en las capas ms profun-
das, puede ser incluso mejor administrarlo por va oral o por inyeccin. Algunos compuestos liposolubles (glucocorticoides y hormonas sexuales) pueden, sin embargo, absorberse por la piel. Para
que los frmacos se absorban por la piel, deben ir, en realidad, incorporados en vehculos grasos, que se clasifican de acuerdo con
su consistencia. Se pueden utilizar tambin depsitos oclusivos
que maceran y retienen la humedad. La inflamacin, la temperatura y el aumento de la circulacin sangunea cutnea favorecen la
absorcin. En la actualidad se utiliza esta va para conseguir absorciones lentas y mantenidas de algunos frmacos suficientemente
liposolubles (nitratos, clonidina y escopolamina). Existen tambin
parches de nicotina para reducir los sntomas de abstinencia
cuando se deja de fumar, y parches de estrgenos para sustitucin
hormonal. En general, los preparados son caros, pero esta va presenta algunas ventajas. Evita el primer paso heptico, consigue que
las concentraciones plasmticas no flucten, permite interrumpir
la absorcin y puede mejorar el cumplimiento.
Va genitourinaria. La mucosa vesical tiene escasa capacidad de absorcin. Las mucosas uretral y vaginal son, sin embargo, idneas para la absorcin, y cuando los frmacos se aplican en ellas tpicamente pueden llegar a producir cuadros de
intoxicacin general.
Va conjuntival. La mucosa conjuntival posee un epitelio
bien irrigado y absorbe diversos frmacos. Las soluciones que
all se apliquen deben ser neutras e isotnicas, y pueden utilizarse soluciones oleosas. La crnea tambin constituye una
superficie absorbente. Las sustancias penetran en el ojo a travs de ella para ejercer efectos en estructuras internas (p. ej.,
atropina para producir midriasis). En ocasiones puede producirse, adems, cierta absorcin sistmica y efectos indeseados
(p. ej., broncospasmo en asmticos que utilizan gotas de timolol
para el glaucoma).
:: Va intradrmica. Se introduce una dosis pequea en el interior de la piel y la absorcin es prcticamente nula. La zona de eleccin es la cara anterior
del antebrazo. Se utiliza bastante con fines diagnsticos. As se administran soluciones de histamina y
tuberculina y extractos antignicos para pruebas de
hipersensiblidad.
:: Va subcutnea. El frmaco se inyecta debajo de
la piel, desde donde difunde a travs del tejido conec-
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La va intraarterial se utiliza mucho menos que la intravenosa. Puede ser til en el tratamiento de neoplasias localizadas y
para la administracin de vasodilatadores en las embolias arteriales o de un medio de contraste para realizar una arteriografa.
La va intralinftica carece prcticamente de inters teraputico. Se usa slo con fines diagnsticos para contrastes yodados o para agentes antimitticos.
La va intracardaca se utiliza slo en casos desesperados,
como es la inyeccin de adrenalina en las cavidades cardacas
en el paro cardaco.
Va intraperitoneal. La cavidad intraperitoneal ofrece una
amplia superficie absorbente, desde la cual los frmacos pasan
fcil y rpidamente a la circulacin. El uso de esta va, sin
embargo, es excepcional en el hombre, pues existe posibilidad de
perforar un asa intestinal, y fcilmente se producen infecciones
graves. Hay, adems, riesgo de crear adherencias. Una aplicacin
teraputica es la dilisis peritoneal, en la que grandes masas de
lquido son sometidas a intercambio con la sangre.
Va intrapleural. Esta va se usa excepcionalmente. Presenta caractersticas semejantes a la va intraperitoneal. Se introducen as medicamentos en la pleura, en general enzimas
proteolticas y antibiticos.
Va intraarticular. Prcticamente se usa slo en traumatologa y reumatologa para inyectar frmacos (corticoides,
antiinflamatorios o antibticos) dentro de la articulacin. El frmaco se sita en contacto con las serosas y puede ejercer un
efecto local o absorberse y alcanzar el torrente circulatorio.
Va intrasea o intramedular. Se introduce el frmaco
dentro del tejido seo, en la mdula. Es interesante cuando no
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FARMACOLOGA BSICA
CINTICA DE ABSORCIN
La cintica de absorcin cuantifica la entrada del
frmaco en la circulacin sistmica. Estudia la velocidad de absorcin, que es la cantidad de frmaco que
se absorbe en la unidad de tiempo. Este valor (dc/dt)
representa la variacin de la concentracin en funcin
del tiempo, y usualmente puede calcularse mediante
una ecuacin clsica de orden uno, semejante a la que
rige otros muchos procesos fisicoqumicos. Dicha
ecuacin es la siguiente:
dc/dt = Ka A
[1]
La velocidad de absorcin depende de una constante Ka, que es la constante de velocidad intrnseca
del proceso de absorcin. Ka representa la probabilidad que tiene una molcula de absorberse en la unidad de tiempo. Relaciona la cantidad o concentracin
remanente en un tiempo dado con la que existe en la
unidad de tiempo inmediatamente anterior. Cuanto
mayor es Ka, mayor es la velocidad con la que se absorbe el frmaco. Ka se representa en tiempo recproco. As, si un frmaco tiene una Ka = 0,03 h1,
puede decirse que se absorbe aproximadamente el 3 %
de las molculas disponibles en una hora. La velocidad de absorcin es tambin directamente proporcional al nmero de molculas disponibles que estn en
solucin para absorberse; es decir, la concentracin
remanente de frmaco que an puede absorberse, a la
que llamamos A. As pues, la velocidad de absorcin
es mayor al principio, cuando A es grande, y conforme va absorbindose el frmaco, dicha velocidad disminuye.
Integrando la ecuacin [1], obtenemos la siguiente
ecuacin exponencial:
A = Ao e Kat
[2]
cin grfica de esta ecuacin en un eje de coordenadas cartesianas (concentraciones y tiempos en escala
numrica) sera una curva exponencial. Ahora bien,
en todo proceso de primer orden, la curva que define
los puntos experimentales se convierte en una recta si
se toman en ordenadas los logaritmos de las concentraciones en lugar de sus valores numricos (fig. 1-9).
Aplicando logaritmos naturales o decimales en la
ecuacin [2] obtenemos, de hecho, otras dos ecuaciones que definen la ecuacin de una recta.
ln A = ln Ao Ka t
[3]
[4]
En la ecuacin [3], la pendiente o inclinacin equivale en valor absoluto a la constante de velocidad Ka. En
la ecuacin [4], la pendiente equivale en valor absoluto a
Ka/2,303. Tambin se obtiene una recta, a partir de la
cual puede calcularse fcilmente la constante Ka, si se
representan en papel semilogartmico concentraciones
frente a tiempos. El proceso es, por lo tanto, un proceso
exponencial, que suele expresarse como desaparicin
del frmaco del lugar de administracin, y que se representa mediante una curva cuando la escala es numrica,
y mediante una recta cuando es semilogartmica.
La cintica de absorcin permite tambin conocer
la semivida de absorcin (t1/2a), es decir, el tiempo que
tarda en reducirse a la mitad el nmero de molculas
disponibles para absorberse. Cuanto mayor sea t1/2a,
menor ser la velocidad con que se absorbe el frmaco. La semivida puede relacionarse con la constante
del proceso, pues cuando el tiempo desde que se inicia
ste sea t1/2a, A ser Ao/2. Llegamos a la relacin indicada operando en la ecuacin que define el proceso:
Ao/2 = Ao e Kat1/2a
[5]
ln Ao ln 2 = ln Ao Ka t1/2a
ln 2 = Ka t1/2a
0,693 = Ka t1/2a
t1/2a = 0,693/Ka
La mayor parte de los procesos de absorcin son de primer
orden. Sin embargo, ya sea por causas fortuitas o, con mayor
frecuencia, porque se provoca intencionadamente, determinados procesos de absorcin pueden ajustarse a una cintica de
orden cero, que se caracteriza porque la velocidad del proceso
es constante e independiente de la concentracin. En este caso,
el nmero de molculas disponibles para la absorcin y la cantidad de frmaco que penetra en el organismo por unidad de
tiempo permanecen constantes y son independientes de lo que
quede por absorberse. Esto sucede con los preparados de liberacin retardada que se administran por va oral o parenteral, y
con algunas formas de administracin percutnea. La administracin en infusin continua (gota a gota) y la administracin
inhalatoria de gases anestsicos proporcionan tambin una cantidad fija de frmaco por unidad de tiempo y se rigen, por consiguiente, por una cintica de orden cero. En todos estos casos se
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Logaritmo de cantidad
por absorber (A)
Ka
Ka/2,303
Tiempo
Tiempo
A = Ao e
Kat
ln A = ln Ao Ka t
Figura 1-9. Representacin grfica del proceso de absorcin de primer orden. A) Curva que representa el proceso en un eje de coordenadas cartesianas cuando la escala es numrica. B) Recta que representa el proceso en un eje de coordenadas cartesianas cuando la escala es semilogartmica.
[6]
Integrando se obtiene:
A = Koa t + Ao
[7]
[8]
vale a la mitad de la mxima, o, lo que es lo mismo, la concentracin para la que el proceso se encuentra saturado en un 50 %.
A representa la concentracin del frmaco que debe absorberse. Integrando la ecuacin [8] obtenemos:
1
t =
Vmx
Ao
Ao A + Km ln
A
[9]
[10]
Si A es muy superior a Km, de modo que el sistema enzimtico trabaja prcticamente en saturacin desde que se inicia el
proceso, puede considerarse que la contribucin de la constante Km a la suma del denominador resulta mnima, y que la
velocidad del proceso es constante y es la velocidad mxima.
CINTICA DE ABSORCIN
d La constante de absorcin representa la probabilidad que
tiene una molcula de absorberse en la unidad de tiempo.
d La semivida de absorcin es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el nmero de molculas disponibles para
absorberse.
d La mayora de los procesos de absorcin son de primer
orden. La velocidad del proceso es entonces proporcional
al nmero de molculas disponibles para absorberse.
d En los procesos de orden, cero la velocidad del proceso es
constante e independiente de la concentracin.
d Los procesos de absorcin activa tienen usualmente una
cintica de orden mixto y se rigen por la ecuacin de
Michaelis-Menten.
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Koa
Logaritmo de cantidad
por absorber (A)
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Tiempo
A
A = Koa t + Ao
Tiempo
B
Figura 1-10. Representacin grfica del proceso de absorcin de orden cero. Recta que representa el proceso en un eje de coordenadas cartesianas cuando la escala es numrica (A). Curva que representa el proceso en un eje de coordenadas cartesianas cuando la escala es semilogartmica (B).
BIODISPONIBILIDAD
Cuando se administra un frmaco, la cantidad de
principio activo y la velocidad con la que ste llega al
organismo y desaparece de l estn condicionadas por
diversos factores, fundamentalmente la forma farmacutica, la va de administracin y las condiciones fisiopatolgicas del paciente. La biodisponibilidad es un
concepto que permite expresar estas diferencias y que
indica la cantidad y la forma en que un frmaco llega a
la circulacin sistmica y, por lo tanto, est disponible
para acceder a los tejidos y producir un efecto. Este
parmetro depende no slo de la absorcin, sino tambin de la distribucin y la eliminacin, pero cuando
estos dos ltimos procesos se mantienen constantes, la
biodisponibilidad refleja diferencias en la absorcin, y
expresa ms concretamente la cantidad y la velocidad
con la que se produce la absorcin del principio activo.
Desde el punto de vista cuantitativo, se mide por la cantidad absorbida, y como sta es, en principio, la que
llega a la sangre, la biodisponibilidad se valora mediante el rea bajo la curva de las concentraciones plasmticas (AUC). Como se observa en la figura 1-11, el AUC
est condicionado por la va de administracin y por la
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Intravenosa
Concentracin
Concentracin
Intravenosa
Intramuscular
Oral
Solucin oral
Cpsulas
Comprimidos
Rectal
Tiempo
Tiempo
A
Figura 1-11.
frmaco.
Influencia de la va de administracin (A) y de la preparacin farmacutica (B) sobre la curva de concentraciones plasmticas de un
Desde el punto de vista teraputico, la biodisponibilidad mxima no es siempre lo ms apropiado. Una absorcin mayor puede asociarse con un incremento en la
aparicin de efectos adversos. Lo que realmente se pretende es conseguir niveles adecuados durante ms tiempo, es decir, una biodisponibilidad optimizada o programada. Esto significa disear el medicamento vehiculi-
10
C
Dt
Dt
Cx (mg/l)
4
Ke o b (h1)
2
Dt
10
12
14
Tiempo (horas)
Figura 1-12. Determinacin del rea total bajo una curva de niveles plasmticos (AUCtotal) despus de una administracin extravascular. Para calcular el valor del rea en la fase no exponencial de la
curva puede utilizarse el mtodo trapezoidal. Se descompone el rea
en trapezoides y se calcula el rea de cada uno de ellos segn el
mtodo clsico; es decir, hallando el producto de la semisuma de las
bases por la altura: AUCparcial = (C + C)/2 3 Dt. La suma del rea de
cada uno de los trapezoides proporciona una buena medida del rea
en esta fase de la curva. Si se suma, adems, el rea del tramo final
monoexponencial, equivalente a Cx/Ke o Cx/b, segn se trate de un
frmaco que se distribuye segn un modelo monocompartimental o
bicompartimental, puede tenerse una estimacin del AUCtotal en el
supuesto de que el nmero de puntos experimentales sea suficiente.
Los valores Cx y Ke (o, en su caso, b) se calculan mediante regresin
lineal de los puntos en fase exponencial (log C frente a t). Ke y b representan, respectivamente, la constante de eliminacin y la constante
de disposicin que rige la fase lenta posdistributiva (v. Cintica de eliminacin en el cap. 2).
zndolo de la mejor manera, de acuerdo con las caractersticas del frmaco y con las necesidades para su uso
clnico.
La morfologa de la curva de niveles plasmticos
ser decisiva, pues en ningn caso interesar que las
concentraciones superen los valores de la toxicidad y,
adems, en ocasiones interesar que el frmaco comience a actuar pronto, y en otros casos que dure el nivel
efectivo en sangre (fig. 1-13).
Las clulas Caco-2 son clulas epiteliales, originalmente aisladas de carcinoma de colon humano, que en cultivo forman
monocapas y que presentan caractersticas morfolgicas y bioqumicas similares a las de los enterocitos diferenciados. Estas
clulas expresan muchas enzimas intestinales y sistemas de
transporte intestinal. Los resultados de los estudios en ellas presentan una buena correlacin con los resultados de los estudios
de absorcin in vivo, por lo que la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos acept oficialmente este modelo
celular para determinar la permeabilidad de un frmaco, y el
modelo aparece en la gua para solicitar excepcin de los estudios de bioequivalencia.
Para los estudios de biodisponibilidad tambin pueden utilizarse las curvas de las concentraciones urinarias del frmaco o
de sus metabolitos (fig. 1-14), pero las consideraciones que se
desprenden de las determinaciones urinarias tienen menos valor. Para estudiar la biodisponibilidad mediante la concentracin en orina, la excrecin urinaria no debe ser inferior al 30 %
de la eliminacin total.
BIODISPONIBILIDAD
d La biodisponibilidad indica la cantidad y la forma en que un
frmaco llega a la circulacin sistmica. Habitualmente
refleja diferencias en la absorcin.
d La biodisponibilidad suele valorarse mediante el rea bajo
la curva de los niveles plasmticos.
d Desde el punto de vista teraputico interesa la biodisponibilidad optimizada o programada, no la biodisponibilidad
mxima.
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FARMACOLOGA BSICA
4,0
2,0
Concentracin efectiva
mnima
Concentracin
sangunea
6,0
10
Tiempo
Concentracin
urinaria
Concentracin
sangunea
Tiempo
Tiempo
Concentracin
urinaria
Figura 1-14. Curvas de niveles plasmticos (A) y de excrecin urinaria acumulativa (B) obtenidas despus de la administracin de una dosis
nica de un frmaco por va oral.
B
DISTRIBUCIN
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b
c
SITIO II
Acenocumarol
cido nalidxico
cido saliclicoa
Bilirrubina
Bumetanida
Clorotiacida
Clorpropamida
Dicumarolb
Diflunisala
Fenilbutazona
Fenitona
Flucloxacilinab
Flurbiprofenoc
Furosemida
Glibenclamidaa
Indometacinaa
Ketoprofenoc
Naproxenoa
Sulfamidas
Sulfinpirazona
Tolbutamidaa
Valproato
Warfarina
cido clofbrico
cido etacrnico
cido flufenmico
cido saliclicoa
Benzodiacepinas (diacepam)
Cloxacilina
Dicloxacilina
Dicumarolc
Diflunisala
Flucloxacilinac
Flurbiprofenob
Glibenclamidaa
Ibuprofenob
Indometacinaa
Ketoprofenoa
Naproxenoa
Probenecida
Sulfobromoftalena
Tamoxifenoc
Tolazamida
Tolbutamidaa
800
100
600
75
400
50
200
25
SITIO I
0
200
400
600
800
Concentracin total
de fenilbutazona (mmol/l)
un intervalo de niveles plasmticos amplio, pero el proceso es saturable y, si se satura, el porcentaje de frmaco
libre ser mayor (fig. 1-15).
Los frmacos no producen efectos biolgicos
como consecuencia de su unin a las protenas plasmticas, pero esta unin permite el transporte y almacenamiento del frmaco y constituye uno de los mecanismos ms importantes del organismo para el mantenimiento de los niveles plasmticos y de las acciones
farmacolgicas. Slo el frmaco libre difunde a los tejidos diana y a los rganos de metabolismo y excrecin, ya que la fraccin unida no atraviesa el endotelio
capilar con facilidad. El frmaco unido se va liberando
paulatinamente para alcanzar un equilibrio con la fraccin libre a medida que sta va teniendo acceso a los
distintos rganos. En ocasiones, la propiedad de unirse a las protenas del plasma favorece, adems, la solubilidad de los frmacos en l.
El grado de unin de los frmacos a las protenas plasmticas es muy variable. Algunos se unen muy poco y otros mucho
(tabla 1-5). Diversos factores pueden, adems, alterar dicha
unin. sta puede disminuir si se reduce la concentracin de
protenas (tabla 1-6). Los frmacos que se unen en alta proporcin pueden ocasionar problemas de sobredosificacin en situaciones de hipoalbuminemia.
La unin de los frmacos a las protenas plasmticas es, adems, poco especfica. Las sustancias endgenas (cido rico, bilirrubina, cidos grasos libres) o los frmacos con caractersticas
fisicoqumicas semejantes son, a veces, capaces de competir con
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Tabla 1-5.
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FARMACOLOGA BSICA
ESCASO (0-50 %)
INTERMEDIO (50-90 %)
ALTO (90-98 %)
Atenolol
Digoxina
Litio
Procainamida
Quinidina
Teofilina
Verapamilo
Alfentanilo
Carbamacepina
Clorpromacina
Diazxido
Dicloxacilina
Digitoxina
Fenitona
Fenobarbital
Heparina
Imipramina
Indometacina
Loracepam
Nifedipino
Nortriptilina
Oxacepam
Penicilina G
Prazosina
Propranolol
Sulfisoxazol
Tolbutamida
Amiodarona
Anfotericina B
Clindamicina
Clorotiacida
Fenilbutazona
Flurbiprofeno
Furosemida
Glibenclamida
Ibuprofeno
Ketoprofeno
Naproxeno
Warfarina
Diacepam
Dicumarol
Diflunisal
Doxiciclina
Tabla 1-6.
Abscesos hepticos
Cirrosis heptica
Ciruga
Edad (recin nacido o anciano)
Embarazo
Enfermedad gastrointestinal
Fibrosis qustica
Histoplasmosis
Insuficiencia renal
AUMENTAN
Lepra
Malnutricin grave
Mieloma mltiple
Neoplasias malignas
Neumona bacteriana
Pancreatitis aguda
Quemaduras
Sndrome nefrtico
Traumatismos
Ejercicio
Esquizofrenia
Hipotiroidismo
Neurosis
Paranoia
Psicosis
Tumores benignos
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Sangre
LCR
3
Gla
Desde el punto de vista farmacocintico, las barreras son dispositivos limitantes de los compartimientos
(v. Cintica de distribucin, ms adelante).
Gla
Neurona
Barreras
Barrera hematoenceflica
Sangre
circulacin, sufriendo un proceso conocido como redistribucin. En este caso, las concentraciones plasmticas se mantienen ms de lo previsto por la biotransformacin y la excrecin.
Algunos frmacos se depositan en otros tejidos
distintos del tejido graso (amiodarona en hgado y pulmn, tetraciclinas en hueso y dientes, griseofulvina en
la piel, etc.).
El principal reservorio transcelular es el aparato
gastrointestinal, donde se acumulan algunos frmacos
que se absorben lentamente.
Seno venoso
Ambas barreras, la hematoenceflica y la hematocefalorraqudea, se engloban en el concepto de barrera hematoenceflica. Esta barrera confiere cierta impermeabilidad al SNC y constituye para ste un factor de
proteccin frente a los efectos nocivos de las sustancias que ingresan en el organismo.
Algunos ncleos cerebrales carecen de barrera hematoenceflica, pues sus capilares presentan una estructura parecida a
la de los capilares musculares. Entre ellos figuran la eminencia
media, el rea postrema en el suelo del IV ventrculo (donde
Astrocito perivascular
Membrana
basal
Neurona
Clula
endotelial
Figura 1-17.
Unin
estrecha
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FARMACOLOGA BSICA
Gla
Membrana basal
Endotelio
Sangre
Epitelio
Estroma
Endotelio
Sangre
Vena fetal
Arteria fetal
Barrera placentaria
La placenta es una barrera celular muy compleja,
derivada embriolgicamente de tejidos fetales y maternos. La mayora de los frmacos administrados a la
madre son tambin capaces de atravesar esta barrera
y entrar en la circulacin fetal. Se alcanza un equilibrio muy rpido entre ambas circulaciones, y la concentracin de los frmacos y de sus metabolitos en la
circulacin fetal es equiparable a la concentracin en
la sangre materna.
Los frmacos pueden, de hecho, afectar al feto
cuando se utilizan a lo largo de la gestacin, y tambin cuando se emplean en el momento del parto. Su
administracin, sobre todo durante el primer trimestre de la gestacin, puede originar efectos teratgenos de tipo morfolgico; es decir, los frmacos pueden afectar negativamente la organognesis de acuer-
Arteria materna
Vena materna
Capa muscular
Figura 1-19.
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Otras barreras
En el ojo existe una situacin muy semejante a la que acontece en el cerebro, pues el epitelio de los procesos ciliares es una
barrera que dificulta el paso de los frmacos. Se ha descrito tambin una barrera entre la sangre y el testculo. En este caso, la
impermeabilidad se debe a la unin entre las clulas de Sertoli.
CINTICA DE DISTRIBUCIN
Compartimientos
En el organismo, los frmacos se encuentran en una
situacin dinmica permanente. Van alcanzando un
equilibrio tisular y, al mismo tiempo, se van metabolizando y excretando. A veces, sin embargo, es necesario
considerar estticamente el proceso de distribucin.
Para ello, se realizan estudios en modelos compartimentales ms o menos complejos, que se adaptan al comportamiento cintico de los frmacos. Desde el punto de
vista cintico, el trmino compartimiento se define
como un conjunto de estructuras o territorios a los que
un frmaco accede de modo similar y en los cuales, por
lo tanto, se considera que se distribuye uniformemente.
En la prctica clnica, el nmero de compartimientos
del organismo puede reducirse a tres: central, perifrico
superficial y perifrico profundo. El compartimiento
central est constituido por el agua plasmtica intersticial e intracelular fcilmente accesible (es decir, la de
tejidos bien irrigados como corazn, pulmn, hgado,
rin, glndulas endocrinas y, si el frmaco pasa bien la
barrera hematoenceflica, SNC). El compartimiento
perifrico superficial est constituido por el agua intracelular poco accesible (es decir, la de tejidos menos irrigados como piel, grasa, msculo, mdula sea, etc.), as
como por los depsitos tisulares (protenas y lpidos) a
los que los frmacos se unen laxamente. Por ltimo, el
compartimiento perifrico profundo est constituido
por los depsitos tisulares a los que el frmaco se une
ms fuertemente y, por lo tanto, de los que se libera con
mayor lentitud.
Se dice que un frmaco se adapta a un modelo monocompartimental cuando se distribuye rpida y uniformemente por todo
el organismo, y ste se comporta como un nico compartimiento
central. Se observa entonces un paralelismo entre las concentraciones plasmticas y los efectos farmacolgicos. En el modelo
bicompartimental, el frmaco difunde con rapidez al compartimiento central, pero el equilibrio con el compartimiento perifrico (resto del organismo) se alcanza ms lentamente. En este
caso, si el efecto es consecuencia de la accin en el compartimiento central, se observa tambin un paralelismo entre las concentraciones plasmticas y los efectos producidos, pero si el
efecto farmacolgico se lleva a cabo en el compartimiento perifrico, se produce una disociacin entre las altas concentraciones
plasmticas iniciales durante la fase de distribucin rpida y los
escasos efectos observados durante esa fase. Cuando se alcanza el equilibrio entre los dos compartimientos (es decir, en la
fase posdistributiva), vuelve a observarse el paralelismo entre
concentraciones plasmticas y efectos.
En el modelo tricompartimental se observan tambin concentraciones iniciales altas en el compartimiento central, seguidas de una fase de equilibrio con el compartimiento perifrico
superficial. Sin embargo, en este caso, existe una fase de distribucin an ms lenta, y el frmaco contina acumulndose despus en algunos tejidos especficos que poseen mayor capacidad de retencin y que constituyen el compartimiento perifrico profundo. Si el efecto farmacolgico se produce en este
compartimiento, el efecto mximo tardar ms en aparecer y desaparecer tambin ms tarde de lo que indican las concentraciones plasmticas.
Cuantos ms compartimientos se definan, mayor ser la aproximacin a la distribucin real de un frmaco. Sin embargo, los
modelos que consideran la existencia de mltiples compartimientos pueden resultar complicados, y la distribucin de la mayora
de los frmacos se adapta bien al modelo bicompartimental. En
algunos casos, sin embargo, la distribucin a los tejidos es tan
escasa que slo se aprecia cuando se administra el frmaco por
va intravenosa. La distribucin se adapta entonces a un modelo
monocompartimental, que es el ms simple.
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FARMACOLOGA BSICA
CINTICA DE DISTRIBUCIN
d Un compartimiento es un conjunto de estructuras o territorios a los que un frmaco accede de modo similar.
d La distribucin de la mayora de los frmacos se adapta
bien al modelo bicompartimental, que considera la existencia de un compartimiento central y otro perifrico.
d El volumen aparente de distribucin relaciona la cantidad
total de frmaco en el organismo con su concentracin
plasmtica. Este parmetro permite calcular la dosis inicial
para conseguir con rapidez niveles teraputicos en situaciones de urgencia.
En la frmula anterior, puede considerarse el numerador como producto de la dosis administrada (D)
por la fraccin de absorcin (f), que representa la biodisponibilidad del frmaco. Tenemos entonces la expresin siguiente:
D3f
Vd =
CP
Bibliografa
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