Trombosis venoosa

Fibrosis heptica
Lupus
Enfermedad de kawasaki
osteoporosis
Diarreas agudas (tipo y mecanismo)

La osteoporosis es una enfermedad del esqueleto caracterizada por alteraciones cuantitativas

(baja masa sea) y cualitativas (deterioro en la microarquitectura sea) que condicionan una
disminucin en la competencia mecnica del hueso. En este captulo se analizar la
importancia de estos factores, as como los mecanismos que los originan. Para un mejor
entendimiento de la patogenia de la osteoporosis es necesario comenzar con una revisin de
las bases de cmo el hueso se forma, mantiene y pierde a lo largo de la vida.

Composicin y organizacin del hueso

El esqueleto cumple tres funciones principales:
1. Soporte y proteccin de rganos blandos.
2. Reservorio inico para la homeostasis mineral (calcio, fsforo, magnesio).
3. Tercera lnea de defensa en la homeostasis cido-base, despus de la compensacin
pulmonar y renal respectivamente.
Para desempear tales funciones, el hueso posee una organizacin antomo-funcional que lo
hace ser un tejido muy activo, contrariamente a su apariencia.
Existen dos fases principales en la composicin sea:

1. Orgnica, constituida en ms del 90% por fibras de colgeno tipo I, que se agrupan en
forma especializada para originar la "matriz sea" u osteoide. El resto, lo constituyen
protenas no colgenas tales como osteocalcina, osteonectina, sialoprotenas, etc.,
cuyas funciones no se conocen exactamente.
2. Inorgnica, representada por cristales de calcio y fsforo, conocidos como
hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2]. Estos cristales se depositan sobre la matriz
orgnica, la cual adquiere as la dureza tpica del hueso. El 65% del peso seco del
hueso est dado por esta fase mineral.
En la osteoporosis, la masa sea por unidad de volumen disminuye, pero la relacin
entre ambas fases, orgnica y mineral, se mantiene. Esta relacin puede alterarse en
otras enfermedades seas metablicas; por ejemplo, en la osteomalacia el osteoide
est aumentado, pero con una mineralizacin insuficiente.
El ltimo componente propio del hueso son sus clulas, de las cuales existen tres tipos
principales:
1. Osteoblastos, de origen mesenquimtico, encargados de formar hueso a travs de la
sntesis del osteoide y de controlar su mineralizacin.
2. Osteoclastos, derivados de la lnea granuloctica-macrofgica de la hematopoyesis,
encargados de destruir hueso en sitios especficos.
3. Osteocitos, que son osteoblastos inactivos, incorporados en el osteoide mineralizado.
En el hueso de un adulto normal, observado por microscopia de luz polarizada, las fibras de
colgeno se disponen preferencialmente en capas, formando una estructura tpicamente
laminar. Ello permite la mayor densidad de colgeno por unidad de volumen y como
resultado de esta organizacin, el hueso laminar tiene una mejor competencia mecnica,
adaptndose a las fuerzas aplicadas. Cuando esta orientacin se pierde y el colgeno se
dispone en forma aleatoria, tal tipo de hueso se llama "hueso trenzado" (del ingls woven
bone). Este ltimo tipo seo es de menor resistencia al trauma y es tpico de observar en
situaciones de gran actividad metablica del hueso, como en la reparacin de fracturas,
enfermedades seas metablicas (osteognesis imperfecta, hiperparatiroidismo, enfermedad
de Paget) o tumores.
Respecto a su organizacin estructural, se reconocen dos tipos de hueso: cortical y trabecular.
Cada hueso est conformado por uno o ambos tipos de estructura. El hueso cortical es un
hueso denso o compacto, con gruesas capas de osteoide calcificado, que se ubica en la
difisis de huesos largos y en los platillos vertebrales. En contraste, el hueso trabecular est
compuesto de numerosas espculas seas que atraviesan las cavidades medulares de los
huesos planos y metfisis de huesos largos y abunda en los cuerpos vertebrales.
Aunque el 80% del esqueleto est constituido por hueso cortical, es el hueso trabecular el que

determina ms de la mitad de la actividad metablica del esqueleto. Esto ltimo se debe a

que el recambio o actividad metablica del hueso es un evento de superficie (interfaz entre la
matriz y el espacio extracelular) y la razn superficie/volumen del hueso trabecular es mucho
ms alta que la del cortical. Como ser discutido ms adelante, la osteoporosis puede resultar
de la prdida de hueso cortical, trabecular o de ambos.

Remodelamiento seo
La formacin de hueso comienza in utero y contina durante la infancia y adolescencia hasta
la madurez esqueltica, a travs de los procesos de osificacin endocondral,
intramembranosa y subperiosteal. La osificacin endocondral determina el crecimiento
longitudinal del esqueleto, mientras que la amplitud del mismo deriva de los otros dos tipos
de osificacin. Es en estas etapas cuando la forma del hueso puede ser cambiada o modelada
en respuesta a estmulos mecnicos o fisiolgicos, acomodndose a las lneas de estrs a que
son sometidos.
Despus de la madurez esqueltica y durante toda la vida restante, el hueso es renovado a
travs de la destruccin continua de pequeas cantidades del mismo (resorcin sea) y
reemplazo de stas por hueso nuevo (formacin sea). Este proceso se denomina
remodelamiento seo y asegura la mantencin de la masa esqueltica, como tambin la
existencia de hueso mecnica y metablicamente competente, al reparar daos estructurales
(microfracturas) y permitir un flujo de iones con el espacio extracelular. Gracias a este
proceso, considerado como un programa de mantencin preventivo de la salud sea, un 10%
del esqueleto es renovado anualmente.
El remodelamiento seo ocurre en mltiples sitios de las superficies de hueso trabecular y
cortical a lo largo del esqueleto. El grupo de clulas involucradas en estos sitios se denomina
"unidad de remodelamiento seo". En cualquier momento coexisten en el hueso sitios de
remodelamiento en diferentes etapas de desarrollo. Cada ciclo de remodelamiento es iniciado
por la activacin de precursores osteoclsticos, que fusionndose forman osteoclastos
multinucleados maduros. Luego, stos forman un borde plegado en su membrana, se
adhieren a la superficie sea y crean un microambiente aislado del espacio extracelular. En
este espacio, los osteoclastos resorben hueso gracias a la liberacin de enzimas proteolticas,
iones hidrgeno y radicales libres. Esta fase inicial del remodelamiento demora entre 2 a 4
semanas, al cabo las cuales los osteoclastos desaparecen, ya sea por diferenciacin a clulas
mononucleares o por apoptosis. Posteriormente, el rea es invadida por preosteoblastos que
se diferencian a osteoblastos maduros, los cuales sintetizan osteoide y tambin son
responsables de la mineralizacin del mismo. Cuando la cavidad de hueso previamente
resorbido ha sido reemplazada por hueso nuevo, los osteoblastos cesan su actividad,
diferencindose hacia clulas de revestimiento y osteocitos. El ciclo de activacin, resorcin
y formacin sea que involucra el remodelamiento seo, dura en el adulto normal entre 3 a 4
meses.
Normalmente, las fases de resorcin y formacin sea estn acopladas, por lo que al final de
cada ciclo la masa sea se mantiene. Este acoplamiento es fruto de un complejo control del

remodelamiento, en el cual intervienen tanto factores genticos como locales del hueso, as
como sistmicos (hormonales, nutricionales, neurales, mecnicos). A la inversa, el
desacoplamiento del remodelamiento seo, con predominio de la resorcin sobre la
formacin, conducir a una prdida de masa sea. Dependiendo de la intensidad y
prolongacin en el tiempo de este desacoplamiento, entre otros factores, se agregan
alteraciones de la microarquitectura sea, por prdida de la continuidad trabecular y aumento
de la porosidad cortical. Ambos factores, determinan, independiente de la prdida sea
asociada, aumento de la fragilidad sea y del riesgo de fractura.
En las Tablas 1 y 2 se anotan los principales factores fisiolgicos, farmacolgicos y de otro
tipo que pueden afectar directamente la actividad osteoblstica (formacin sea) y
osteoclstica (resorcin sea).
Tabla 1.
FACTORES QUE AFECTAN LA FORMACION OSEA.
Aumentan

Disminuyen

A. Endocrinolgicos
1. Glucocorticoides
1. Calcitriol
2. Esteroides gonadales
(andrgenos y
estrgenos)
3. GH / IGF
4. PTH

B. Farmacolgicos
1. Ciclosporina
1. Flor
C. Paracrinos /
Autocrinos

D. Otros

1. Factores de
crecimiento (TGF ,
FGF, PDGF)
2. Protenas
morfogenticas seas
3. Prostaglandinas
(PGE2)
1. Ejercicio1. Alcohol

2. Inmovilizacin /
Ingravidez
3. Tabaco

Patogena de la osteoporosis
En una perspectiva amplia, este tema requiere referirse a la resultante ltima de la
osteoporosis, la fractura y no atenerse exclusivamente a la definicin operacional de la
misma (baja masa sea). El caracter multifactorial de la osteoporosis es mejor comprendido
al analizar la Figura 1, la cual representa la relacin entre el riesgo de fractura, especfico
para distintas edades, y la masa sea determinada en el antebrazo. Tres conclusiones derivan
de este estudio:

Figura 1. Patogenia de la fractura osteoportica. La expresin

clnica de la osteoporosis, la fractura, resulta de la interaccin
entre factores que determinan fragilidad sea aumentada
frente al trauma, as como de otros que favorecen la
exposicin a este riesgo.
a. El riesgo de fractura se relaciona inversamente con la masa sea.
b. Independiente de la masa sea, el riesgo de fractura tambin aumenta con la edad.
c. El mismo grado de prdida de masa sea tiene mayor impacto a mayor edad.
De hecho, la figura muestra que la edad tendra mayor significacin que la masa sea en el
riesgo de fractura. La explicacin para ello es que la edad en estudios de este tipo representa
el agregado de factores esquelticos relacionados y no relacionados con la masa sea, as
como tambin factores extraesquelticos, todos los cuales concurren para la ocurrencia de la
fractura osteoportica. En la Figura 2 se representa la interaccin de todos estos factores, los
cuales se analizarn a continuacin.

Figura 2. Modelo unitario de la osteoporosis en la mujer

postmenopusica (A) y en el varn que envejece (B) (adaptado
de la referencia 6). La influencia de estrgenos y testosterona
sobre la formacin sea no est an establecida.

Factores esquelticos
Masa sea disminuida. La masa o densidad sea es el determinante del riesgo de fractura
mejor estudiado y da cuenta de la mayor parte de la resistencia sea al trauma. Es necesario
considerar que en este artculo masa sea y densidad sea son utilizados como sinnimos
desde el punto de vista clnico. En estricto sentido ello no es vlido, ya que masa sea se
refiere a cantidad de hueso por unidad de volumen y la densidad sea se desprende de la
exploracin bidimensional (rea) de un sitio esqueltico especfico. Aunque la importancia
relativa de la masa sea ha disminuido en el ltimo tiempo, estimndose actualmente que
explica alrededor del 50% del riesgo observado de fractura, su determinacin es todava la
principal herramienta para el manejo clnico de la osteoporosis. La disminucin de la masa
sea puede resultar de una menor masa sea mxima alcanzada durante el crecimiento
esqueltico o de una prdida sea aumentada, en etapa adulta.
La masa sea mxima se alcanza en un 90% al final de la pubertad y en un 10% restante en la
dcada siguiente. Su principal determinante es la herencia, la cual explica casi el 70% de la
variabilidad entre los sujetos. Polimorfismos en los genes que codifican para el receptor de
vitamina D y colgeno tipo 1 explican parte de la influencia gentica. En todas las razas, la
masa sea mxima del varn es mayor que la de la mujer, lo que se debe a la edad ms tarda
en que el hombre completa la pubertad y a la existencia en ste de mayor aposicin sea
subperistica, especfica de andrgenos. Estas diferencias condicionan el riesgo tambin
distinto de sufrir osteoporosis entre ambos sexos. Sujetos de raza negra alcanzan mayor masa
sea mxima que asiticos y stos a su vez mayor que los caucsicos.
Los determinantes no genticos de la masa sea mxima son factores relacionados al
crecimiento, necesarios para que se exprese a cabalidad el potencial gentico de la masa sea
mxima e incluyen influencias endocrinolgicas, nutricionales y mecnicas. As, por

ejemplo, una ingesta nutricional adecuada, no slo en nutrientes como calcio y vitamina D,
sino tambin en protenas, caloras, zinc y otros, como tambin el ejercicio regular, son
fundamentales para el objetivo mencionado. Por otro lado, la ocurrencia de enfermedades
crnicas, tales como hipogonadismo, tratamiento esteroidal prolongado, enfermedad celaca,
insuficiencia renal y otras, afectarn la posibilidad de obtencin de la masa sea mxima.
Mientras ms tempranamente en el desarrollo sean corregidos los dficit en estos
determinantes no genticos, mayor ser la posibilidad de contrarrestar su influencia negativa
sobre el esqueleto.
Una vez alcanzado el mximo de masa sea, se asiste a un perodo de estabilidad de la
misma, producto de un remodelamiento seo acoplado, que perdura hasta poco antes de los
40 aos. Posteriormente, las mujeres sufren dos fases de prdida sea, mientras que los
hombres slo una. En mujeres, en la dcada siguiente a la menopausia se asiste a una prdida
acelerada y autolimitada de hueso, que involucra prdida desproporcionada de hueso
trabecular (20-30%) versus el cortical (5-10%). Esta prdida se relaciona directamente con el
hipoestrogenismo de la postmenopausia y fue denominada inicialmente, por el grupo del Dr.
Riggs de la Clnica Mayo, como "osteoporosis involutiva tipo I". El hipoestrogenismo
condiciona prdida de la masa sea por mecanismos directos e indirectos, los cuales se
explican en detalle en el artculo sobre teraputica de este Boletn. Concomitante a esta
prdida acelerada de masa sea, se inicia una fase continua y lenta de prdida de hueso, que
perdura indefinidamente, comn a ambos tipos de hueso e involucra prdida adicional del 2030% de la masa sea, de similar proporcin en hueso trabecular y cortical respectivamente.
Esta fase, lenta y continua, es similar para ambos sexos y se relaciona con falla de la
actividad osteoblstica, hiperparatiroidismo secundario a menor absorcin intestinal de
calcio, deficiencia nutricional de vitamina D, etc. En la mujer, la fase lenta y tarda de
prdida sea se denomin "osteoporosis involutiva tipo II".

Figura 3. Patogenia de la fractura osteoportica. La expresin

clnica de la osteoporosis, la fractura, resulta de la interaccin
entre factores que determinan fragilidad sea aumentada frente al
trauma, as como de otros que favorecen la exposicin a este
riesgo.
Este modelo explica la aparicin en el tiempo de las fracturas ms frecuentes de tipo
osteoportico segn avanza la edad y cambia la composicin en hueso trabecular y cortical
de los sitios respectivos: fracturas de Colles y vertebrales, sitios ricos en hueso trabecular, en
la dcada siguiente a la menopausia, versus fractura de cadera, sitio con contenidos
equivalentes de hueso cortical y trabecular, despus de los 65 aos. Adems, segn este
mismo modelo, la terapia de reemplazo estrgenica debe ser la base del tratamiento en la
osteoporosis tipo I, mientras que en la tipo II y en la osteoporosis del varn, adquiere un rol
ms importante la prevencin del hiperparatiroidismo secundario, con suplementacin
clcica y/o vitamina D.

Recientemente, el mismo grupo del Dr. Riggs ha propuesto un modelo unitario para la
fisiopatologa de la osteoporosis involutiva, que identifica al hipoestrogenismo como la causa
de ambas fases de la prdida sea y como causa contribuyente tambin a la prdida sea del
varn (Figura 3). As, se considera que la fase lenta de disminucin de la masa sea resulta
de la prdida de la accin estrognica sobre efectos extraesquelticos de la homeostasis
clcica: disminucin de la absorcin intestinal de calcio, aumento de la excrecin renal de
calcio y quizs tambin disminucin de la sntesis de vitamina D y prdida de un efecto
directo supresor de la secrecin de PTH.
La visin inicial, que la declinacin de la funcin renal con la edad causa elevacin de PTH,
es desestimada en este modelo. Estas alteraciones extraesquelticas llevan a prdida neta de
calcio que requieren de aumento en la ingesta clcica para prevenir el desarrollo de
hiperparatiroidismo secundario e incremento consiguiente del remodelamiento seo. De esta
forma, el hipoestrogenismo, por mecanismos variados, es la causa ms importante para la
prdida de masa sea en la mujer postmenopusica a toda edad. En el varn, observaciones
recientes sugieren que los estrgenos son al menos tan importantes como testosterona en
determinar su masa sea mxima y que en relacin al envejecimiento disminuyen los valores
biodisponibles tanto de testosterona como de estrgenos.

Alteraciones de la microarquitectura y geometra sea

A una densidad sea determinada y con una estructura sea normal, la resistencia del hueso
es proporcional al cuadrado de la densidad sea. Cuando la estructura sea se afecta, esta
relacin se pierde y por consiguiente factores esquelticos, pero no relacionados con la masa
sea, comienzan a influir en el riesgo de fractura. Ejemplos de lo anterior son:
a) Deterioro de la microarquitectura. Normalmente, las vrtebras reciben carga vertical y
distribuyen tal fuerza gracias al sistema trabecular, que la dispersa a travs de sus conexiones
horizontales. El examen necrpsico de cuerpos vertebrales de mujeres postmenopusicas
muestra un nmero muy alto de discontinuidad trabecular en sentido horizontal.
Microfracturas de este tipo pueden repararse, pero tienden a acumularse por errores del
remodelamiento, debilitando al hueso.
b) Geometra sea. Este factor est bien estudiado en relacin al eje de la cadera, el cual
explica la diferencia de tasas de fractura de cadera, ajustadas por densidad sea, entre sujetos
de origen caucsico y japoneses (la mitad que en los primeros). As, la distancia entre la
superficie lateral del trcanter e interna de la pelvis en el cuello femoral, determina la
longitud del eje de la cadera. A similar densidad sea, el riesgo de fractura se duplica por
cada aumento en 1 desviacin estndar en la longitud de este eje. A su vez, el impacto sobre
la cadera debido a una cada es funcin tambin de la talla corporal, por lo que a mayor altura
crece el riesgo de fractura.
c) Fatiga de material. Se refiere a fisuras ultramicroscpicas en la estructura sea bsica,
producto de la carga mecnica diaria, que debilitan las propiedades elsticas del hueso.
Normalmente estas fisuras son reparadas por el proceso de remodelamiento seo. Sin

embargo, cuando estas fisuras se originan ms rpidamente que el remodelamiento normal o

si ste es defectuoso, ocurren fracturas como es el caso de las fracturas de marcha y las por
dao actnico, respectivamente. Otras situaciones en las cuales este mecanismo podra
participar son la fractura de cadera por falla local del remodelamiento y en trastornos de la
sntesis del colgeno.

Remodelamiento seo anormal

La importancia del remodelamiento seo para la mantencin de la masa sea y reparacin de
daos estructurales seos ya ha sido destacada. Considerando ello, se concluye claramente
que los errores o anormalidades del remodelamiento seo sean las causas subyacentes de las
alteraciones que conducen a la osteoporosis. El desacoplamiento del remodelamiento seo
con predominio de la resorcin sobre la formacin sea, en cada unidad de remodelacin, es
el principal tipo de error del remodelamiento. Este desbalance es consecuencia ya sea de
actividad osteoclstica exagerada o disminucin de la actividad osteoblstica. No es claro por
qu se produce este desacoplamiento y podra representar un fenmeno asociado al
envejecimiento, que condiciona la prdida lenta y obligada de hueso que se inicia antes de los
40 aos. Pueden observarse tres tipos de desacoplamiento:
a. Aumento de la formacin y resorcin sea, con predominio de esta ltima. En estos
casos aumenta tanto el nmero como la frecuencia con que los sitios de remodelacin
sea son activados, amplificando el desacoplamiento de cada sitio. Este tipo de
desacoplamiento es propio de la prdida sea que puede observarse en situaciones de
hipogonadismo, hiperparatiroidismo y tirotoxicosis entre otras. En estos casos se
habla de recambio seo elevado, estado que habitualmente se asociar a prdida sea
acelerada. Estudios prospectivos utilizando mediciones seriadas de densitometra sea
y distintos marcadores bioqumicos del remodelamiento seo (vase artculo
respectivo en este nmero del Boletn) durante los aos posteriores a la menopausia,
han identificado dos grupos de mujeres segn la velocidad de su prdida sea: las
perdedoras rpidas (>3% de prdida anual) y las perdedoras lentas o normales (<1%
de prdida anual). Las primeras, que representan alrededor de un tercio de las
mujeres, son aquellas que tienen mayor riesgo de desarrollar osteoporosis.
Nuevamente, mltiples factores, de tipo hormonal (hipoestrogenismo en la
menopausia temprana por ejemplo), genticos, nutricionales influencian tambin la
velocidad del recambio seo.
b. Disminucin tanto de la resorcin como de la formacin sea, pero con mayor grado
de esta ltima. En estas circunstancias, como ocurre por ejemplo en edades avanzadas
y hepatopatas crnicas, la velocidad de recambio seo es lenta.
c. Finalmente puede existir aumento de la actividad osteoclstica acompaada de
disminucin de la actividad osteoblstica, combinacin muy deletrea para el hueso,
que puede llevar a prdidas seas muy rpidas. Estados de este tipo se observan en la
osteoporosis inducida por glucocorticoides, uso de ciclosporina (osteoprosis posttrasplante) y osteoporosis idioptica.

En cualquier situacin, pero en particular al inicio de la menopausia, ser la

interaccin entre el nivel de masa sea y la velocidad de recambio seo existentes al
inicio de la misma los que determinarn mayormente el riesgo futuro de osteoporosis.
Otro tipo de error del remodelamiento es el llamado "error aleatorio", en el cual el
osteoclasto no se inactiva y contina destruyendo hueso, interrumpiendo
completamente conexiones entre trbeculas u originando largas excavaciones en el
hueso cortical. En tales casos, incluso una actividad osteoblstica normal no logra
reparar el dao producido. Este error tambin tiende a aumentar con el
envejecimiento.

Factores extraesquelticos
Para la ocurrencia de fracturas de tipo osteoportico, como las de cadera y de Colles,
la presencia de alteraciones intrnsecas al hueso ya comentadas son necesarias, pero
insuficientes. La mayora de las veces deben acontecer tambin otros eventos
desfavorables y ajenos al hueso, para que ste se fracture. Entre stos se cuentan una
propensin aumentada a las cadas y la disminucin en los mecanismos de defensa
respecto de stas.
Si bien slo 2 a 5% de las cadas en el adulto mayor terminan en fracturas, ms del
90% de las fracturas no vertebrales se deben a cadas. Adems, mientras a los 60 aos
slo el 20% de las mujeres habr tenido una cada/ao, a los 85 aos dicha cifra
aumenta al 30% y la mitad de stas se caer dos o ms veces por ao. El deterioro en
la estabilidad postural, marcha, fuerza muscular y capacidades sensoriales como
consecuencia de enfermedades asociadas, frmacos (especialmente hipotensores y
psicofrmacos) explica esta mayor incidencia de cadas (Ver artculo al respecto en
este nmero del Boletn).
Tanto o ms importante que lo anterior es la forma como el paciente osteoportico
cae y como absorbe la energa de esta cada. A diferencia de lo que ocurre en el joven,
en que al caerse responde cayndose hacia adelante y apoyando primero las manos,
en el adulto mayor la cada ms frecuente es hacia lateral, contactando primero la
cadera antes que las manos. Estimaciones de biomecnica muestran que este tipo de
cada puede resultar en fractura incluso con masa sea normal. Tambin se ha
demostrado que mientras mayor sea el espesor de los tejidos blandos sobre la cadera,
mejor ser distribuida la energa de la cada y menor la probabilidad de fractura. Esta
es en parte, la causa de la relacin inversa entre peso corporal y riesgo de fractura de
cadera, incluso despus de ajustar por la talla.
Las estrategias dirigidas al control de estos factores son de igual importancia que
aquellas intervenciones farmacolgicas dirigidas a mejorar la masa o el
remodelamiento seo. As, el procurar que el ambiente cotidiano no presente riesgo
aumentado de cadas (pisos seguros, barras de sostn en bao), evitar frmacos como
los mencionados y otras medidas en este mismo sentido, han sido exitosas en algunos

estudios para disminuir el riesgo de fractura. Muy promisorios son algunos estudios
en los cuales la cadera es cubierta con protectores blandos, que frente a cadas
disminuyen la absorcin de la fuerza de impacto sobre el hueso.
En suma, la osteoporosis es en s una enfermedad heterognea y cuya consecuencia
final es la fractura. El nivel de masa sea y la eficiencia de su remodelamiento
continan siendo, desde el punto de vista clnico, los principales determinantes del
riesgo de fractura, as como el blanco de las estrategias de tratamiento. Sin embargo, a
medida que avanza el conocimiento de esta enfermedad, factores no relacionados con
la masa sea e incluso otros ajenos al hueso mismo, emergen como factores
significativos para su manejo.

Apuntes de Fisiopatologa de Sistemas

FISIOPATOLOGA DE LA FIBROSIS HEPATICA

Dr. Juan Carlos Glasinovic R.

TEMARIO:
1. Definiciones.
2. Manifestacin clnica y deteccin de la fibrosis.
3. Bases celulares y moleculares de la fibrosis.
4. Consecuencias fisiopatolgicas de la fibrosis.
5. La fibrosis en el dao heptico crnico: situacin actual.
6. Fundamentos para los ensayos teraputicos de la fibrosis.

DEFINICIONES.
FIBROSIS: Como consecuencia de variadas noxas, aumenta en el hgado la
produccin y el depsito de fibras de colgeno. Este depsito exagerado de
colgeno distorsiona la arquitectura y con ello la funcin del rgano. La fibrosis

es uno de los componentes fundamentales del dao heptico crnico, cuya fase
final es la cirrosis.
FIBROGENESIS: Proceso que produce la acumulacin anormal de colgeno y
que resulta de la alteracin del mecanismo homeostsico entre las distintas
estirpes celulares del hgado y de ellas con la matriz extracelular.
CIRROSIS: Es la etapa final de las enfermedades crnicas del hgado, en la cual
existe una distorsin generalizada del rgano:
ndulos de regeneracin, con hepatocitos agrupados en
forma anormal.
gran aumento del colgeno que forma bandas fibrosas que
rodean los ndulos de regeneracin.
distorsin de la estructura vascular.
EXPRESION DE LA FIBROSIS
Semiolgica: La fibrosis marcada del hgado es la causa del
endurecimiento del rgano en el dao heptico crnico
avanzado (cirrosis), lo cual puede ser percibido por la
palpacin de su borde bajo el reborde costal.
Clnica: La distorsin de la arquitectura heptica que
produce la fibrosis se traduce en la clnica por las
manifestaciones de insuficiencia heptica y de la
hipertensin portal.
Imgenes: La fibrosis avanzada se traduce en cambios de
densidad del tejido heptico y en la distorsin de la
configuracin del hgado, que puede ser apreciados por
ultrasonido (ecotomografa), rayos X (tomografa axial
computada) o resonancia nuclear magntica. Estos medios
no son sin embargo tiles para determinar las etapas
iniciales de la fibrosis.

 Histolgica: Mediante una puncin bipsica transcostal es

posible la obtencin de una muestra de tejido heptico.
Existen tinciones especficas que permiten poner en
evidencia las fibres de tejido colgeno, ya en etapas muy
precoces de la fibrosis. La ubicacin y cantidad de estas
fibras es un elemento importante para apreciar el grado de
alteracin del hgado y por consiguiente del pronstico.
Humoral: Existe una gran necesidad de disponer de tests
en sangre perifrica que permitan apreciar la magnitud de
la fibrognesis. Existen para ello diversos candidatos
(colgeno IV y VI, hialuronano, etc.). La utilidad clnica de
estas determinaciones en la sangre no est an
establecida.
BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FIBROSIS.
ESTRUCTURA HEPATICA NORMAL:
MATRIZ EXTRACELULAR.
Se encuentra en tractos portales, estroma pericelular
y en la membrana basal de las clulas.
Est constituda por conjunto de macromolculas
(protenas, glicoconjugados y glicosaminoglicanos)
Es una resina bioactiva con interaccin de
componentes especficos y receptores celulares, que
determinan una indispensable informacin posicional
para las clulas.
Sus constituyentes estn distribudos en una
gradiente que controla la expresin gentica de las
clulas y mantiene la heterogeneidad funcional de los
hepatocitos.

 Secuestra mediadores que a su vez modulan la

formacin de sus componentes por parte de las
clulas.
INTERACCIONES CELULAS/MEDIADORES/MATRIZ.
La estirpes celulares residentes en el hgado
(hepatocitos, clulas de Kpfer, clulas estrelladas y
celulas endoteliales) interactan entre s y con la
matriz extracelular. Esta interaccin es indispensable
para la mantencin de la estructura heptica normal y
el funcionamiento armnicos de las clulas.
La coordinacin se efecta a travs de mediadores de
variada naturaleza: citoquinas, quimoquinas,
eicosanoides, hormonas, factores de crecimiento, NO,
etc.
EFECTOS DE LOS AGENTES PATOGENOS SOBRE EL EQUILIBRIO
DE CELULAS/MEDIADORES/MATRIZ.
Un concepto bsico para entender la patogenia del
dao heptico y dentro de l la fibrosis, es que la
noxa externa (virus, toxina, etc.) acta no slo a
travs de sus propios mecanismos patognicos, sino
que tambin como agente iniciador de un trastorno
de las relaciones clulas/mediadores/matriz, que
amplifica y perpeta el dao.
El efecto combinado del agente iniciador y el
trastorno homeosttico del hgado puede derivar
segn el caso en una combinacin variable de
distintos tipos de injuria: necrosis, apoptosis,
inflamacin, fibrosis, isquemia y alteracin de la
expresin gnica.

 En el caso de la fibrosis, la alteracin de las

relaciones clulas/mediadores/matriz conduce a una
prdida irreversible de la informacin posicional de la
matriz. La regeneracin distorsionada de la matriz

produce entonces una alteracin de las gradientes

circulatoria, metablica y biosinttica.

PARTICIPACION DE LAS DISTINTAS ESTIRPES CELULARES

EN LA PATOGENIA DE LA FIBROSIS.
PAPEL DE LA CELULA DE KUPFFER
La activacin de la clula de Kpffer es un evento
fundamental en la iniciacin de la enfermedad
heptica.
Esta activacin es producida por la cadena de seales
intracelulares que genera la unin de
la endotoxina a receptores de membrana.
El dao de los hepatocitos, la inflamacin y las
alteraciones microvasculares son consecuencias de la
produccin exagerada y desequilibrada de los
mediadores por la clula de Kpffer.
Esta cascada de eventos genera un molde de seales
lesivas que se autorefuerzan y cuyos efectos se
acumulan en el tiempo.
ENDOTELIO SINUSOIDAL
Hay fenestraciones, que son estructuras dinmicas y
ocupan 6-8% del rea del sinusoide.
Las clulas endoteliales posen receptores que son
responsables de la endocitosis de sustancias tales
como el LDL y cido hialurnico y contiene
mediadores vasoactivos (endotelina-1) y citoquinas.
En la enfermedad hepatica hay lesin endotelial, una
de cuyas manifestaciones es la desaparicin de las
fenestraciones, fenmeno que colabora a la
"capilarizacin" de los sinusoides.

 Tambin se expresan molculas intracelulares de

adhesin, que juegan un papel importante en la
inflamacin.
CELULAS ESTRELLADAS o de ITO.
Son perisinusoidales y constituyen un tercio de
clulas no parenquimatosas del hgado. Almacenan la
Vitamina A. No son proliferativas en el hgado normal.
No se tien con las tinciones histolgicas de uso
habiitual, como la HE, por lo cual para ponerlas en
evidencia es necesario utilizar tinciones especiales,
como oro, plata, Sudn.
Bajo el efecto de estmulos, como el TGF- que es
secretado por la clula de Kpffer activada o de
radicales del oxgeno producidos por los hepatocitos
daados, estas clulas experimentan notables
cambios anatmicos y funcionales: crecen y cambian
de forma, pierden los depsitos de retinoide,
adquieren capacidad migratoria y proliferan.
Desde el punto de vista funcional, las clulas
activadas adquieren la capacidad de generar
quimiotxicos y citoquinas, a la vez que desarrollan
receptores para diversos mediadores secretados por
las otras estirpes celulares del hgado.
Una consecuencia de esta transformacin que tiene
particular importancia patognica es el cambio de
fenotipo que determina que la capacidad de generar
los componentes de la matriz extracelular se desve
hacia la formacin del tipo de colgeno formador de
fibras.
En las etapas iniciales, dada la ubicacin
perisinusoidal de las clulas estrelladas, la fibrosis se
desarrolla en en el espacio de Disse, fenmeno que
colabora a la "capilarizacin" de los sinusoides. Con la
progresin de la enfermedad heptica, se desarrollan

progresivamente gruesos tractos fibrosos que se

evidencian macroscpicamente y colaboran a la
distorsin del rgano, la cual culmina en la cirrosis.
Otra consecuencia de la activacin de estas clulas es
el desarrollo de miofibrillas en su interior las que le
confieren contractibilidad (aspecto este ltimo
atingente a la patogenia de la hipertensin portal).

CONSECUENCIAS FISIOPATOLOGICAS DE LA FIBROSIS.

La fibrosis perisinusoidal, a la que se agrega la disminucin
de las fenestraciones de las clulas sinusoidales,
determinan lo que se llama "capilarizacin" de los
sinusoides. Esto se traduce funcionalmente en una barrera
a la difusin o transporte entre hepatocitos y sangre y en la
estrechez y rigidez de los sinusoides, lo que repercute en la
regulacin de la presin portal.
La barrera difusional disminuye la perfusin del hgado y
dificulta tanto la depuracin de macromolculas desde la

sangre como el transporte de susbtancias desde el

hepatocito.
La rigidez del rbol sinusoidal es un factor fundamental en
la patogenia de la hipertensin portal.
PARTICIPACION DE LA FIBROSIS EN LAS ENFERMEDADES
HEPATICAS CRONICAS.
La fibrosis masiva del rgano forma parte de la cirrosis,
etapa final del dao heptico crnico, cualquiera sea su
etiologa. Sin embargo, en etapas ms temprana de la
enfermedad, la aparicin y progresin de la fibrosis es un
elemento de pronstico, que se busca en el estudio
histolgico de la biopsia heptica.
De hecho, se ha convenido en la descripcin de las
biopsias separar el fenmeno necro-inflamatorio (grados 1
a 4) de la fibrosis (estados 1 a 4).
Las causas ms frecuentes de dao heptico crnico son
por alcohol, por virus C y por esteatohepatitis. En los tres
casos la deteccin de fibrosis en etapas tempranas es un
elemento til para el pronstico.
Con la ingesta exagerada de alcohol se produce una
esteatosis que es potencialmente reversible. Sin embargo,
la existencia en estos casos de fibrosis perivenular central
indica una alta probabilidad de progresin hacia la cirrosis.
En la hepatitis alcohlica, junto con las lesiones necroinflamatorias hay un grado variable de fibrosis, tambin de
valor pronstico.
En la infeccin por el virus C un porcentaje importante de
los afectados progresa en forma lenta a la cirrosis. La
fibrosis es ms prominente que el fenmeno necroinflamatorio.
En la infiltracin grasa del hgado de origen no alcohlico
(diabetes, obesidad, etc.), la existencia de fibrosis indica
riesgo de progresin a la cirrosis.

FUNDAMENTOS PARA LOS ENSAYOS TERAPEUTICOS DE LA

FIBROSIS.
Salvo excepciones, la fibrosis es irreversible. Este hecho
pesa mucho en el pronstico desfavorable del dao
heptico crnico. Sin embargo, el mejor conocimiento de la
fibrognesis permite avizorar intervenciones teraputicas
efectivas no slo para detener el proceso, sino tambin
para revertirlo.
Puesto que el TGF- juega un papel fundamental en la
fibrognesis, la inhibicin de su accin bloqueando su
receptor es una estrategia posible. Otra estrategia consiste
en bloquear la sntesis de colgeno por la clula estrellada.
Diversas terapias anti-fibrtica estn cercanas a su
aplicacin, pero an se necesita conocer su utilidad clnica
y seguridad (ausencia de efectos txicos).

El proceso patolgico est compuesto de cuatro aspectos

principales: etiologa, patogenia, cambios morfolgicos(alteraciones morfolgicas) y
manifestaciones clnicas (alteraciones funcionales).1 La base de este razonamiento fue
introducida por Rudolf Virchow, el padre de la patologa moderna, en el siglo XIX quien
afirmaba que Todas las formas de la enfermedad son el resultado final de las alteraciones
moleculares o estructurales de la clula.