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ACTUALIZACIN

Avances en el tratamiento
antitrombtico. Nuevos
anticoagulantes orales para
reemplazar a acenocumarol
(Sintrom)
J.A. Pramo
Servicio de Hematologa. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Trombosis

Los trastornos vasculares de naturaleza trombtica representan la principal causa de mortalidad en los
pases industrializados y en vas de desarrollo. La activacin de la hemostasia con generacin de fibrina
en el interior del vaso provoca la reduccin del flujo sanguneo, con la consiguiente isquemia y trombosis. La base del tratamiento antitrombtico son los frmacos anticoagulantes, clsicamente representados por las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y fondaparinux o heparina no fraccionada (HNF)
por va parenteral en la fase inicial, y los antivitamina K (acenocumarol -Sintrom o warfarina-) por va
oral, como estrategia a largo plazo. En la ltima dcada, se han desarrollado nuevos inhibidores orales
de la trombina (dabigatran) y del factor Xa (rivaroxaban y apixaban) que presentan las ventajas de no
requerir monitorizacin y escasas interacciones farmacolgicas. Estudios clnicos recientes demuestran su utilidad en la prevencin del tromboembolismo venoso en ciruga ortopdica mayor, as como en
la prevencin del ictus en pacientes con fibrilacin auricular y en el tratamiento del tromboembolismo
venoso. Es probable que a corto plazo estos frmacos sustituyan a los antivitamina K en diversos escenarios clnicos que cursan con trombosis.

- Heparinas
- Inhibidores de la trombina
- Inhibidores del factor Xa

Keywords:

Abstract

- Thrombosis

Advances in antithrombotic treatment. New oral anticoagulants to replace

acenocoumarol (Sintrom)

- Heparins
- Thrombin inhibitors
- Anti-Xa factor inhibitors

Thrombotic vascular disorders represent the main cause of mortality in industrialized and
developing countries. Activation of the hemostasis with generation of fibrin inside the vessel
provokes the reduction of blood flow with the consequent ischemia and thrombosis. The basis of
the antithrombotic treatment is anticoagulant drugs, classically represented by low molecular
weight heparins and fondaparinux or unfractionated heparin parenterally in the initial phase and
the vitamin K antagonists (acenocoumarol [Sintrom or warfarin]) orally, as long-term strategy. In
the last decade, new oral thrombin inhibitors (dabigatran) and of the Xa factor (rivaroxaban and
apixaban) whose advantages are that they do not require monitoring and that they have scarce
pharmacological interactions have been developed. Recent clinical studies demonstrate their
utility in the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery and in the
prevention of stroke in atrial fibrillation patients and those under treatment for venous
thromboembolism. It is likely that in the short term these drugs will replace the vitamin K
antagonists in different clinical scenarios that occur with thrombosis.
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ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

Necesidad de nuevos
frmacos
antitrombticos

Proceso de
coagulacin
Iniciacin

Cascada de la coagulacin
FT-VIIa

Anticoagulantes

VII

Desde su introduccin en la dcada

de 1950, los antagonistas de la vitamina K (antivitamina K [AVK],
X
IX
Antagonistas de la
warfarina y acenocumarol Sinvitamina K
VIIIa
trom) han constituido la base de
Warfarina
IXa
la profilaxis y el tratamiento de nuVa
Va
Propagacin
merosos procesos trombticos,
Inhibidores del factor X
Xa
como los sndromes coronarios, el
Rivaroxaban
Apixaban
ictus cerebral y el tromboembolisEdoxaban
mo venoso (TEV) que constituyen,
Protrombina
en su conjunto, la principal causa
de mortalidad en los pases indusFormacin de fibrina
Inhibidores directos
trializados.
de la trombina
Trombina
El tratamiento anticoagulante
Dabigatran
Fibringeno
del TEV tiene dos objetivos: a) reFibrina
ducir, en la fase aguda, los sntomas
derivados de la trombosis, previniendo la extensin del trombo y el
Fig. 1. Mecanismo de accin de las antivitaminas K y de los nuevos anticoagulantes orales.
riesgo de embolismo pulmonar
(EP) (tratamiento activo) y b) prevenir, a largo plazo, nuevos episodios de TEV (prevencin secundaria).
Antagonistas de la vitamina K y nuevos
El tratamiento del TEV en la fase aguda ha consistido en
anticoagulantes
la administracin de heparina no fraccionada (HNF), de bajo
peso molecular (HBPM) o fondaparinux, seguido de AVK
durante un perodo aproximado de 3-6 meses1,2.
La vitamina K es esencial para la sntesis de los factores de
Sin embargo, existen numerosas limitaciones para el emcoagulacin II, VII, IX y X, as como de las protenas anticoapleo clnico de estos frmacos, como son su administracin
gulantes C y S. Los ms utilizados son warfarina en EE. UU.
parenteral en el caso de las heparinas y, en el caso de los
y otros pases anglosajones y acenocumarol (Sintrom) en EsAVK, porque su farmacocintica se ve influenciada por nupaa. El tratamiento con estos agentes presenta numerosas
merosas interacciones con frmacos y alimentos. Adems,
limitaciones debido a su rango inespecfico de inhibicin de la
requieren monitorizacin para asegurar que el INR (ndice
coagulacin y a las interacciones farmacolgicas, en particular
normalizado internacional) se encuentre en rango teraputiinductores e inhibidores del citocromo P450, que pueden auco (tabla 1).
mentar o disminuir su efecto anticoagulante4. Adems, varios
La irrupcin en la ltima dcada de los nuevos anticoaalimentos, especialmente vegetales, pueden alterar sus caractegulantes orales hace que a corto plazo esta estrategia pueda
rsticas farmacocinticas y farmacodinmicas (tabla 1). En los
cambiar en los prximos aos y constituir una alternativa al
ltimos aos se han desarrollado 2 nuevos tipos de agentes
tratamiento con AVK, ya que no requieren monitorizacin y
anticoagulantes que, a diferencia de los AVK, bloquean selecpresentan menos interacciones farmacolgicas3.
tivamente un solo factor de la coagulacin (fig. 1, tabla 2).

Inhibidores directos de la trombina

TABLA 1

Problemas asociados con los antivitamina K (Sintrom, warfarina)

Farmacodinmica poco predecible
Gran variabilidad individual
Numerosas interacciones con frmacos y alimentos
Monitorizacin de laboratorio frecuente
Riesgo de complicaciones hemorrgicas
Necesidad de solapar con anticoagulacin parenteral
Necesidad de terapia puente en caso de ciruga
Problemas de adherencia a los frmacos

Se incluye ximelagatran (retirado del mercado por problemas de toxicidad heptica) y dabigatran. Ambos son inhibidores orales directos de la trombina, que es una enzima clave
en la cascada de la coagulacin, al convertir el fibringeno en
fibrina (fig. 1).
Dabigatran etexilato es un profrmaco que es convertido a
dabigatran por esterasas in vivo. No es metabolizado por el
citocromo P450, su biodisponibilidad oral es del 6-7%, y en su
formulacin se incluye cido tartrico para facilitar su absorcin. Se alcanza un pico plasmtico una o dos horas despus

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AVANCES EN EL TRATAMIENTO ANTITROMBTICO. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES PARA REEMPLAZAR

A ACENOCUMAROL (SINTROM)
TABLA 2

Nuevos frmacos anticoagulantes orales en la profilaxis y tratamiento de

la trombosis
Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Nombre comercial

Pradaxa

Xarelto

Eliquis

Diana

Trombina

Factor Xa

Factor Xa

Biodisponibilidad

6,50%

80%

66%

Dosis/da

220/150 mg

10 mg

2,5 mg

(1 dosis)

(1 dosis)

(2 dosis)

Profrmaco

No

No

Vida media, horas

12-14

7-13

8-13

Monitorizacin

No

No

No

Aclaramiento renal

80%

33%

25%

Interacciones

No

Citocromo P450

Citocromo P450

Glucoprotena-P

Glucoprotena-P

RECORD 1-4

ADVANCE 1-3

AMPLIFY

Estudios clnicos de
profilaxis en ciruga
ortopdica

RE-NOVATE

Estudios clnicos en
tratamiento del TEV

RE-COVER

EINSTEIN DVT

RE-SONATE

EINSTEIN-PE

Estudios clnicos en FA

RE-LY

ROCKET-AF

AVERROES
ARISTOTLE

ATLAS-TIMI 51

APPRAISE-2

Estudios clnicos en SCA

RE-MODEL
RE-MOBILIZE

FA: fibrilacin auricular; SCA: sndromes coronarios agudos; TEV: tromboembolismo

venoso.

de su administracin y su semivida es de 9-13 horas. Aproximadamente el 80% del frmaco se elimina por va renal. Dabigatran presenta escasas interacciones farmacolgicas, si bien
inhibidores de glucoprotena-P como amiodarona, verapamilo
o quinidina aumentan su concentracin, mientras que rifampina reduce su efecto anticoagulante5. Dabigatran no tiene un
antdoto especfico, si bien la hemodilisis es efectiva para eliminar el 60% del frmaco en 2-3 horas (tabla 2).

Inhibidores directos del factor Xa

Se incluyen rivaroxaban, apixaban y otros en fases ms iniciales de desarrollo clnico. El factor Xa es tambin una diana
atractiva para la terapia antitrombtica al estar colocado en
la va comn de la coagulacin, en la encrucijada entre las
vas intrnseca y extrnseca, impidiendo la generacin de
trombina (fig. 1).
Rivaroxaban es una pequea molcula que inhibe de forma competitiva el factor Xa de la coagulacin. Se absorbe
rpidamente con una biodisponibilidad del 80%, alcanzando
mximas concentraciones a las 2,5-4 horas. Su vida media es
7-13 horas, y su modo de eliminacin dual un tercio excretado por el rin y dos tercios por el hgado6. No se debe
emplear en combinacin con inhibidores del citocromo
P3450 ni glucoprotena-P, tales como ketoconazol e inhibidores de proteasas (por ejemplo, ritonavir).
Al igual que rivaroxaban, apixaban inhibe selectivamente el
factor Xa, con una biodisponibilidad oral superior al 50%, y alcanza concentraciones mximas a las 3 horas. Su vida media es
de 8-13 horas, y es metabolizado fundamentalmente en el hgado, siendo excretado un 75% por las heces y un 25% por los
riones7. Inhibidores de citocromo P450 y de la glucoprotena-P
pueden incrementar los niveles plasmticos de apixaban (tabla 2).

Ventajas de los nuevos anticoagulantes

orales
Las principales ventajas de estos nuevos anticoagulantes son
que pueden administrarse por va oral sin ajuste de dosis, ya
que su respuesta anticoagulante es predecible y no necesitan
monitorizacin, lo que simplifica en gran medida el tratamiento. No obstante, deben ser utilizados con precaucin en
pacientes ancianos, con insuficiencia renal, que presenten
comorbilidades y polimedicados3.

Profilaxis del tromboembolismo venoso

La incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) en pacientes sometidos a ciruga general sin profilaxis es del 1530%, mientras que se eleva a 40-80% en los intervenidos de
ciruga ortopdica mayor, fundamentalmente prtesis total
de cadera y rodilla y fractura de cadera. La profilaxis antitrombtica reduce significativamente este riesgo a menos del
5%, y se realiza fundamentalmente con dosis bajas de HBPM
(enoxaparina, dalteparina, bemiparina, tinzaparina, etc.) o
fondaparinux iniciadas pre o postoperatoriamente y mantenidas durante varias semanas tras el postoperatorio8. Recientemente se han incorporado los nuevos anticoagulantes orales
(apixaban, dabigatran, rivaroxaban) por va oral, que muestran
eficacia similar o superior a las HBPM y algunas ventajas,
como la administracin exclusivamente postoperatoria, la no
necesidad de monitorizacin y las escasas interacciones frmacolgicas9. Dabigatran ha sido aprobado en Europa y Canad
para la prevencin del TEV en ciruga ortopdica mayor. Diversos estudios en pacientes sometidos a prtesis total de cadera o rodilla han demostrado que en dosis de 150 a 220 mg
administrado por va oral entre 1-4 horas despus del postoperatorio no es inferior a enoxaparina en dosis de 40 mg/da,
comenzando 12 horas preoperatoriamente, y no aumenta las
complicaciones hemorrgicas10. Rivaroxaban tambin se ha
aprobado en Europa y Canad para las mismas indicaciones
en dosis de 10 mg, comenzando entre 6-8 horas despus del
postoperatorio. Se han realizado varios estudios clnicos aleatorizados en ciruga ortopdica mayor (programa RECORD)
en los que se ha comparado rivaroxaban con enoxaparina,
mostrando superioridad en la prevencin del TEV postoperatorio, con incidencia similar de complicaciones hemorrgicas11-14. Finalmente, la eficacia de apixaban en este mismo tipo
de ciruga fue analizada en los estudios ADVANCE, que mostraron que en dosis de 2,5 mg dos veces al da es ms eficaz
que un rgimen con 40 mg de enoxaparina, con similar incidencia de complicaciones hemorrgicas15 (tabla 2).

Tratamiento del tromboembolismo

venoso
La TVP y el EP son manifestaciones de una misma enfermedad, el TEV representa una importante causa de mortalidad
y morbilidad. La TVP puede aparecer en cualquier localizacin, aunque es ms frecuente en las extremidades inferiores.
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ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

El TEV tiene una alta incidencia en la poblacin general

(1-2/1.000/ao) y representa la tercera causa ms frecuente
de muerte por enfermedad cardiovascular tras el infarto agudo de miocardio y los accidentes cerebrovasculares. En cuanto a la morbilidad, las complicaciones a largo plazo ms importantes del TEV son la hipertensin arterial pulmonar
crnica, que aparece en el 2-4% de los pacientes despus de
un EP, y el sndrome postrombtico, que aparece en el 43%
de los casos de TVP16.
El diagnstico clnico es complejo, porque a menudo el
TEV es asintomtico o la clnica inespecfica. Por ello, ante
la sospecha de TEV se debe proceder a realizar exploraciones diagnsticas que permitan confirmar o descartar el proceso, para decidir el inicio de la teraputica ms adecuada17.
Los objetivos principales del tratamiento, a corto plazo,
son la prevencin de la extensin de la trombosis, as como de
la aparicin de episodios recurrentes de TEV. A largo plazo, el
objetivo consiste en intentar evitar las recidivas tardas y las
secuelas del TEV (hipertensin arterial pulmonar y sndrome
postrombtico). Para conseguirlo, disponemos de diferentes
estrategias teraputicas: terapia anticoagulante, tratamiento tromboltico, colocacin de filtro en vena cava o trombectoma quirrgica.
La eleccin de una estrategia u otra se realiza generalmente en
funcin de la gravedad y la forma de presentacin, mientras
que la presencia y tipo de factores de riesgo condiciona la decisin sobre la intensidad y duracin del tratamiento1,18.
El tratamiento estndar del TEV consta de tres fases, inicial, de mantenimiento y profilaxis secundaria (fig. 2).

Fase inicial

embarazadas se recomienda mantener el tratamiento con

HBPM y no utilizar las AVK que pueden ser menos eficaces
en el caso del cncer o provocar complicaciones hemorrgicas en la madre o efectos secundarios al feto en el caso de
gestacin.

Profilaxis secundaria
La duracin del tratamiento anticoagulante debe establecerse teniendo en cuenta el balance entre el riesgo de recurrencia de TEV y el de hemorragia inducida por el tratamiento.
Algunos parmetros como la determinacin del dmero D
un mes despus de terminar el tratamiento anticoagulante o
la presencia o ausencia de trombosis residual en las extremidades inferiores podran guiar la duracin del tratamiento.
Actualmente, todos los pacientes con TEV deben mantener
el tratamiento anticoagulante durante al menos 3 meses.
Posteriormente, en caso de presencia de un factor de riesgo
reversible o transitorio (ciruga, traumatismos, etc.) se podra suspender el tratamiento. En pacientes con TEV idioptica o no provocada el tratamiento se debe mantener hasta
que el balance riesgo-beneficio sea favorable, preferiblemente un mnimo de 6 meses o de manera indefinida. Los pacientes con TEV y cncer deberan recibir tratamiento hasta
la estabilidad de la enfermedad de base o la curacin del
proceso1,18,19.
Diversos estudios en fase III con series amplias indican
que los nuevos anticoagulantes orales son tan eficaces como
los AVK en el tratamiento de mantenimiento del TEV (fig.
2). Estos frmacos tienen como ventajas la administracin
oral, a una o dos dosis diarias fijas, con escasas interacciones
farmacolgicas y sin necesidad de monitorizacin.
El estudio RE-COVER compar dabigatran con warfarina en pacientes que haban recibido previamente anticoa-

Las HBPM y el fondaparinux son la base del tratamiento en

la fase inicial. Se administran por va subcutnea en una dosis
fija ajustada por peso (aproximadamente 150-200 UI/kg para
HBPM y 7,5 mg para fondaparinux) y no requieren monitorizacin. Son de eliminacin renal, por
lo que hay que tener especial cuidado en casos de aclaramiento de
Aguda
creatinina menor de 30 ml/minuto,
donde deberamos reducir la dosis,
monitorizar la actividad anti-Xa o
utilizar HNF por va intravenosa.
Este tratamiento debe mantenerse
al menos durante 5 das, al mismo
1) Tratamiento estndar
tiempo que se inicia la administraInicial
cin oral de antagonistas de AVK.

Fase de mantenimiento
Se realizan con AVK por va oral
que precisa monitorizacin mediante el INR, y el objetivo es mantener un INR de 2,5 (2,0-3,0) durante un mnimo de 3 meses (se
recomiendan 6 meses en caso de
EP). En pacientes con cncer o en

HNF va IV
HBPM va SC
Fondaparinux
5 das

Intermedia

Crnica

Mantenimiento
AVK (INR = 2-3)

Prevencin secundaria
a largo plazo

3-6 meses

> 6 meses, aos o indefinida

AVK (INR = 2-3)

2) Tratamiento con los nuevos anticoagulantes orales

Frmaco en dosis nica por va oral

Fig. 2. Esquema del tratamiento estndar con los nuevos anticoagulantes orales del tromboembolismo venoso.

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AVANCES EN EL TRATAMIENTO ANTITROMBTICO. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES PARA REEMPLAZAR

A ACENOCUMAROL (SINTROM)

gulacin por va parenteral; la incidencia del TEV recurrente fue de un 2,4% en el grupo dabigatran frente al 2,1% en
el grupo de warfarina, cumpliendo el requisito de no inferioridad20. No hubo diferencias entre grupos con respecto a la
aparicin de complicaciones hemorrgicas (1,6 frente a
1,9%). En el estudio EINSTEIN-DVT se compar rivaroxaban por va oral (dosis inicial de 15 mg dos veces al da,
seguido de 20 mg/da) con warfarina, con una incidencia de
eventos cardiovasculares del 2,1% frente al 3% y de hemorragia mayor y no clnicamente relevante del 8,1% en cada
grupo de tratamiento. Cuando el tratamiento se extendi
ms all de 6 meses y se compar con placebo, la tasa de recurrencia fue del 1,3% frente al 7,1%, por lo que existieron
diferencias muy significativas21. Recientemente se ha evaluado este rgimen en pacientes con EP (EINSTEIN-PE), demostrando que es una alternativa tan beneficiosa como la
warfarina, con la ventaja de poder ser administrado en dosis
nica (15 mg cada 12 horas las 3 primeras semanas y 20 mg
al da a continuacin) sin necesidad de monitorizacin y sin
que se precise administracin inicial de anticoagulantes por
va parenteral, lo que puede simplificar el tratamiento22 (fig.
2).

Prevencin del ictus en pacientes

con fibrilacin auricular

TABLA 3

Escalas de riesgo CHADS2 y CHA2DS2-VASC en pacientes con fibrilacin

auricular
Escala de riesgo CHADS2
Insuficiencia cardiaca congestiva

Hipertensin

Edad 75 aos (age )

Diabetes

Ictus/AIT/embolismo perifrico previo (Stroke)

Escala de riesgo CHA2DS2-VASC

Insuficiencia cardiaca congestiva

Hipertensin

Edad 75 aos (age )

Diabetes

Ictus/AIT/embolismo perifrico previo (stroke)

Enfermedad vascular (arteriopata perifrica, cardiopata isqumica, placa

artica)

Edad entre 65 y 74 aos (age)

Sexo femenino

Puntuacin mxima

Bajo riesgo:0; riesgo moderado:1; riesgo alto 2

mg/12 horas) han demostrado que consiguen una reduccin significativa de eventos cardiovasculares, con una marcada disminucin del ictus hemorrgico en comparacin
con warfarina. En el caso de dabigatran (un 85% se excreta
a nivel renal) se aconseja una reduccin de la dosis en pacientes con insuficiencia renal o heptica, as como en sujetos de edad avanzada (tabla 4).
El estudio RE-LY incluy ms de 18.000 pacientes que
recibieron dabigatran 110 mg o 150 mg dos veces al da, o
dosis ajustadas de AVK. Tras un seguimiento de 2 aos, ambas dosis no fueron inferiores a warfarina al considerar el
objetivo primario de eficacia: reduccin de ictus o embolismo sistmico (1,69% con warfarina frente a 1,53% con 110
mg y 1,11% con 150 mg de dabigatran), sin aumento de
complicaciones hemorrgicas24. Los resultados fueron satisfactorios en pacientes con diferentes ndices CHADS2, distintos rangos de anticoagulacin e historia previa de ictus25.
El estudio ROCKET-AF compar rivaroxaban 20 mg una
vez al da (15 mg si el aclaramiento de creatinina era de 30-

La fibrilacin auricular (FA) es la arritmia ms frecuente,

afectando a un 9% de los sujetos con edad superior a 80 aos,
y su presencia multiplica por 5 la incidencia de eventos cerebrovasculares isqumicos. La anticoagulacin oral con AVK
ha constituido tradicionalmente la base del tratamiento, con
una reduccin del riesgo de ictus del 64%; sin embargo, el
tratamiento crnico se asocia con una incidencia no despreciable de complicaciones hemorrgicas, siendo la ms grave
la hemorragia intracraneal, por lo que para minimizar el
efecto del tratamiento es necesaria una monitorizacin rigurosa con la finalidad de obtener un INR en rango de 2-3. El
tratamiento estara indicado en aquellos pacientes con factores de riesgo tales como edad superior a 75 aos, insuficiencia cardiaca, hipertensin, diabetes o historia previa de ictus
recogidos en los ndices de riesgo
CHADS223 y CHA2DS2 (tabla 3).
En los ltimos aos, se han
TABLA 4
realizado diversos ensayos clnicos
Ensayos clnicos aleatorizados con los nuevos anticoagulantes orales en fibrilacin auricular en
con los nuevos anticoagulantes
comparacin con warfarina
orales en esta patologa, represenCaractersticas
RE-LY
ROCKET-AF
ARISTOTLE
tando una alternativa a la warfariN
de
pacientes
18.113
14.000
18.201
na para prevenir el ictus en paEdad media (aos)
71,5
73
70
cientes con FA (tabla 4). La
CHADS2
2,1
3,5
2,1
ventaja de estos frmacos deriva
Seguimiento
(aos)
2
1,9
1,8
de la administracin en forma de
Objetivo
primario:
ictus
o
embolismo
Dab
110
frente
a
warf;
Dab
150
frente
a
warf
dosis nica, o dos dosis al da, sin
sistmico (%)
1,53 frente a 1,69; 1,11 frente a 1,69
2,12 frente a 2,42 1,27 frente a 1,60
necesidad de monitorizacin de
Ictus hemorrgico (%)
0,12 frente a 0,38; 0,10 frente a 0,38
0,26 frente a 0,44 0,24 frente a 0,47
laboratorio. Los estudios RE-LY
Hemorragia intracraneal (%)
0,23 frente a 0,74; 0,30 frente a 0,74
0,49 frente a 0,74 0,33 frente a 0,80
(dabigatran, 150/12 horas o 110
Hemorragia gastrointestinal (%)
1,12 frente a 1,02; 1,51 frente a 1,02
3,15 frente a 2,16 0,76 frente a 0,86
mg/12 horas), ROCKET (rivaMortalidad (%)
3,75 frente a 4,13; 3,64 frente a 4,13
1,87 frente a 2,21 3,52 frente a 3,94
roxaban, 20 mg/da), AVERROES
FA: fibrilacin auricular; CHADS2: acrnimo en FA para insuficiencia cardiaca, hipertensin, edad superior a 75 aos, diabetes
y ARISTOTLE (apixaban, 5
mellitus e ictus/TIA.
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ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

45 ml/minuto) con warfarina. Los resultados mostraron la no

inferioridad de rivaroxaban comparado con warfarina (2,12
frente a 2,426%) sin diferencia en hemorragia mayor o clnicamente relevante26. Finalmente, el estudio ARISTOTLE
explor el efecto de apixaban en dosis de 5 mg dos veces al
da (2,5 mg dos veces al da en pacientes de edad avanzada,
bajo peso o insuficiencia renal) frente a warfarina, observando una reduccin del 21% en el objetivo primario (1,27 frente a 1/60%), con una disminucin del 31% de hemorragia
mayor y del 11% en la mortalidad global27 (tabla 4).
Las guas europeas y americanas ms recientes han incorporado los nuevos anticoagulantes orales como alternativa a
warfarina en pacientes con FA28,29.

Sin embargo, existen algunos aspectos pendientes de resolver como la falta de antdoto, que puede ser un problema
en situaciones de hemorragia, y la posible falta de adherencia, lo que conllevara un riesgo elevado por ser frmacos de
vida media corta. Los nuevos anticoagulantes orales estn
contraindicados en pacientes con insuficiencia renal avanzada. Finalmente, debern contemplarse aspectos econmicos,
ya que son considerablemente ms caros que los AVK, que
siguen siendo una opcin vlida en pacientes portadores de
vlvulas cardiacas mecnicas.

Consideraciones prcticas con los

nuevos anticoagulantes orales

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Tres nuevos anticoagulantes orales han demostrado eficacia

y seguridad en la prevencin del ictus en pacientes con FA,
as como en la prevencin y tratamiento del TEV. No obstante, su aplicacin generalizada requiere conocer estudios
en curso y experiencia clnica, evaluando su efecto en pacientes con comorbilidades, polifarmacia y especialmente en
aquellos que experimentan cambios en la funcin renal. Por
otra parte, ninguno de ellos posee un antdoto especfico, lo que
puede representar un problema en situaciones en que se requiere una reversin rpida del efecto anticoagulante, si bien
su corta vida media hace que este no represente un serio
problema30,31. El cese de su administracin, la infusin de
concentrado del complejo protrombnico y la hemodilisis
en el caso de dabigatran son las medidas de eleccin en situaciones de hemorragia, recomendndose la monitorizacin
frecuente de la funcin renal en los pacientes que toman este
frmaco.

Conflicto de intereses

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa
1. Schulman S. Advances in the management of venous thromboembolism.

Best Practice Research Clinical Hematology. 2012;25:361-77.

2. Garca DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM; American College of

Chest Physicians. Parenteral anticoagulants: antithrombotic therapy and

prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians
Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141Suppl2:
e24S-43.
Weitz JI, Eikelboom JW, Samama MM; American College of
Chest Physicians. New antithrombotic drugs: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of
Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.
Chest. 2012;141Suppl2:e120S-51.
Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G; American College of Chest Physicians. Oral anticoagulant
therapy: Antithrombotic therapy and prevention of Tthrombosis,
9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141Suppl2:e44S-88S.
Eisert WG, Hauel N, Stangier J, Wienen W, Clemens A, van Ryn J. Dabigatran: an oral novel potent reversible nonpeptide inhibitor of thrombin. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:1885-9.
Pinto DJ, Orwat MJ, Koch S, Rossi KA, Alexander RS, Smallwood A, et
al. The discovery and development of rivaroxaban, an oral direct factor
Xa inhibitor. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:61-75.
Raghavan N, Frost CE, Yu Z, He K, Zhang H, Humphreys WG, et al.
Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to
humans. Drug Metab Dispos. 2009;37:74-81.
Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR,
et al; American College of Chest Physicians. Prevention of venous thromboembolism, 8th ed: American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines. Chest. 2008;133Suppl6:381S-453.
Eriksson BI, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Novel oral factor Xa and
thrombin inhibitors in the management of thromboembolism. Annu
Rev Med. 2011;62:41-57.
Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick
SP, et al; for the Re-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus
enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip
replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet.
2007;370:949-56.
Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK,
et al; RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for
thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358:
2765-75.
Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, et al;
RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus shortterm enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after
total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:31-9.
Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel
TJ, et al; RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for

3.

4.

Conclusin

5.

El tratamiento antitrombtico se ha basado en la administracin de anticoagulantes por va oral (AVK) o parenteral

(HNF y HBPM o fondaparinux). En los ltimos aos, se han
desarrollado nuevos anticoagulantes inhibidores de la trombina (dabigatran) y del factor Xa (rivaroxaban, apixaban) que
ofrecen indudables ventajas sobre las AVK, tanto en la prevencin y tratamiento del TEV, como en la prevencin del
ictus en pacientes con FA, ya que muestran un adecuado perfil de eficacia/seguridad, no requieren monitorizacin de laboratorio y presentan escasas interacciones con frmacos y
alimentos, lo que puede simplificar el cuidado del paciente y
a corto plazo reemplazar a Sintrom. Las situaciones en fibrilacin auricular no valvular en la que los nuevos anticoagulantes orales pueden presentar un mayor beneficio en relacin con los AVK seran pacientes con hipersensibilidad
conocida al Sintrom, con antecedentes de hemorragia intracraneal, que sufren epidosios tromboemblicos graves a pesar de un buen control del INR y pacientes en tratamiento
con AVK que han presentado episodios hemorrgicos graves
a pesar de un buen control del INR.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

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AVANCES EN EL TRATAMIENTO ANTITROMBTICO. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES PARA REEMPLAZAR

A ACENOCUMAROL (SINTROM)
thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med.
2008;358:2776-86.
14. Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, Bauer KA, Gent M, Kwong LM,
et al, RECORD4 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for
thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. Lancet. 2009;373:1673-80.
15. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, Pineo G, Chen D, Ramrez LM; ADVANCE-3 Investigators. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med. 2010;363:2487-98.
16. Goldhaber SZ, Bounameaux H. Pulmonary embolism and deep vein
thrombosis. Lancet. 2012;379;1835-46.
17. Le Gal G, Carrier M, Rodger M. Clinical decision rules in venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25:303-17.
18. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber
SZ, et al; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy
for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141Suppl2:e419S-94.
19. De Jong PG, Coppens M, Middledorp S. Duration of anticoagulant therapy for venous thromboembolism: Balacing benefits and harmas on the
long term. Br J Haematol. 2012;158:433-41.
20.
EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic
venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363:2499-510.
21.
EINSTEINPE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment
of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366:1287-97.
22.
Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S,
Eriksson H, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of
acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342-52.
23. Lane DA, Lip GY. Use of the CHA2DS2-VASc and HAS-BLED Scores
to Aid Decision Making for Thromboprophylaxis in Nonvalvular Atrial
Fibrillation. Circulation. 2012;126:860-5.

24. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J,

Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial

fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.

25. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG,

et al; RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran compared

with warfarin at different levels of international normalised ratio control

for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial.
Lancet. 2010;376:975-83.
26.
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W,
et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in
nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-91.
27.
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek
EM, Hanna M, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators.
Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl
J Med. 2011;365:981-92.
28. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser
SH, et al; ESC Committee for Practice. 2012 focused update of the
ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update
of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation Europace. 2012;14:1385-413.
29. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC,
et al; American College of Chest Physicians.Antithrombotic therapy
for atrial fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of
Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141Suppl2:e531S75S.
30. Bauer KA. Reversal of antithrombotic agents. Am J Hematol.
2012;87Suppl1:S119-26.
31. Tripodi A, Palareti G. New anticoagulant drugs for treatment of venous
thromboembolism and stroke prevention in atrial fibrillation. J Intern
Med. 2012;271:554-65.

Medicine. 2012;11(23):1421-71427

05 ACT 5 (1421-1427).indd 1427

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