El ciclo celular, sus alteraciones en el cancer y como

es regulado en celulas troncales embrionarias

Marco Antonio Quezada Ramrez
Licenciatura en Biologa Experimental, UAM-I. e-mail mqr 170882yahoo.com.mx
Recibido:01 de febrero de 2007
Aceptado: 22 de mayo de 2007.

te to get their objectives have taked us to understanding today many others cell process as deregulations of cell cycle which origins cancers and lately the basic biology of the hoper and polemics embryonic stem cells. This review describes the molecular mechanism of cell cycle, how it is altered in
cancer and finally how it is modified in embryonic
stem cells.

Resumen
El ciclo celular es el proceso a traves del cual las
celulas se multiplican o proliferan. Su correcta ejecuci
on en un organismo pluricelular como el hombre contribuye a establecer en el una integraci
on estructural y funcional adecuada para hacer frente a
las condiciones impuestas por el ambiente. Corresponde a las cinasas dependientes de ciclinas (CDKs,
cyclin-dependent kinases) y sus subunidades activadoras, las ciclinas, dirigir el recorrido de las celulas
por las fases del ciclo celular (G1, S, G2 y M). La elucidacion a traves de decadas de investigacion del mecanismo molecular con el que operan estas moleculas para lograr sus objetivos nos ha llevado a comprender actualmente muchos otros procesos celulares como las desregulaciones del ciclo celular que
desembocan en canceres y en los u
ltimos a
nos la biologa basica de las polemicas y esperanzadoras celulas madre embrionarias. El objetivo de esta revision es describir el mecanismo molecular del ciclo
celular, sus alteraciones en los procesos de cancer
y finalmente su estructuraci
on en celulas madre
embrionarias.

Key words: cell cycle, cell proliferation, cyclindependent kinases (CDKs), cyclins, cancer,
self-renewal.
Introducci
on
El ciclo celular (CC) es el conjunto de eventos que
van desde el nacimiento y el crecimiento hasta la divisi
on de una celula cualquiera; es decir, la proliferaci
on celular propiamente dicha. La importancia de
este proceso la vemos, por ejemplo, en el cuerpo humano, donde se regeneran constantemente los epitelios (como los de cavidades intestinales), as como
celulas sanguneas (eritrocitos y leucocitos); e incluso, algunas celulas pueden accionar su CC como mecanismo de defensa (los hepatocitos en la regeneracion del hgado); todo ello para mantener no s
olo la
integridad sino tambien las funciones biol
ogicas adecuadas del organismo frente a las condiciones que le
impone el ambiente (Lopez-Casillas, 2002).

Palabras clave: ciclo celular, proliferaci

on celular, cinasas dependientes de ciclinas (CDKs), ciclinas, cancer, autorrenovaci
on.

El CC se encuentra dividido en cuatro fases morfologicamente no muy bien diferenciadas pero molecularmente bien delimitadas y en el siguiente orden secuencial: fases G1, S, G2 y M. Las fases G1
y G2 (gap o intervalo) implican una actividad metabolica para el crecimiento en masa de la celula.
Por su parte la fase S (sntesis) consiste en la replicacion del DNA para heredar a cada celula hija la misma carga genetica. Y la fase M (mitosis) o de divisi
on
celular como su nombre lo indica es la divisi
on de todo el material celular para originar dos celulas hijas (figura 1, pag. 6) (Alberts et al, 1998). La duraci
on completa de este ciclo varia con el tipo de

Abstract
The cell cycle is the process for which cells multiplicate or proliferate. Its correct execution in a pluricellular organism as the human, contribute to establish
in him an adequate functional and structural integration to face the environmental conditions. Correspond to the cyclin-dependent kinases (CDKs) and
their subunities the cyclins, to direct the path of cells for the phases of cell cycle (G1, S, G2 and M). The
elucidation trough decades of research of the molecular mechanism for which this molecules opera5

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celula de que se trate y de las condiciones del medio en el que se encuentre (tabla I). Cuando la celula no est
a en actividad proliferante se dice que ha salido del CC y se encuentra en estado de quiescencia
o G0, un ejemplo cl

asico de estas celulas son las neuronas (Lopez-Casillas, 2002).

damente galardonados con el premio Nobel de Fisiologa y Medicina en el 2001 (Lopez-Casillas, 2002).
Es por ello que en esta revisi
on se hace una descripcion en las primeras secciones del mecanismo molecular que gobierna el transito de las celulas por las fases del CC. Enseguida se abordan ejemplos de alteraciones del CC que desembocan en cancer y finalmente se analiza su estructuraci
on en celulas troncales embrionarias.
Estmulo y transducci
on de se
nales para el encendido molecular del ciclo celular
Como ocurre en muchos otros procesos celulares para que el CC de una celula se ponga en marcha es
necesaria la presencia de un estmulo que la celula sea capaz de interpretar a traves de sus receptores para as poder encender la maquinaria molecular del ciclo. A este proceso se le conoce como transduccion de se
nales y es mediado por complejos proteicos de funciones especficas denominados transducisomas (Zentella-Dehesa y Alc
antara-Hern
andez,
2003).

Figura 1. Fases y duraci

on de un ciclo celular est
andar
considerado en 24 horas.
Tabla I. Duraci
on de algunos Ciclos Celulares
C
elulas
Escherichia coli
Levadura
Embrionarias de rana
Epitelio intestinal
Fibroblastos de
mamfero en cultivo
Hepatocitos humanos

Tiempo
20 minutos
1.5-3 horas
30 minutos
12 horas
20 horas
1 a
no

El transito por estas cuatro fases del CC est

a dirigido por una red de interacci
on de protenas altamente compleja y finamente regulada. De entre estas protenas se destacan las enzimas de accion fosforilante denominadas cinasas dependientes de ciclinas (CDKs, cyclin-dependent kinases 1, 2, 4 y 6) y
sus subunidades activadoras las ciclinas (A, B, D y
E) (Kim y Zhao, 2005). La elucidaci
on de estas redes
de interaccion nos ha llevado a entender actualmente muchos otros fenomenos celulares como el cancer
y mas recientemente la biologa de las celulas troncales embrionarias. Parte importante de este conocimiento que ahora tenemos sobre el CC vino de las
aportaciones cientficas de Leland H. Hartwell, Paul
N. Nurse y R. Timothy Hunt, quienes fueron mereci-

Aquellas protenas que constituyen el estmulo o

se
nal extracelular que le indica a una celula entre
en proliferaci
on, son conocidas como factores de crecimiento. Estos factores (llamados por algunos autores citocinas) son producidos naturalmente por el organismo y en ocasiones su actividad no solo se limita
a inducir la proliferaci
on sino tambien la diferenciacion celular. Actualmente se conoce una gran variedad de factores de crecimiento y muchos de ellos han
sido purificados para ser utilizados con fines de investigacion. Para ejercer sus efectos requieren que la
celula blanco exprese los receptores de membrana especficos para cada uno de ellos.
Una vez que el ligando (factor de crecimiento) se
une a su receptor de membrana le produce a este un
cambio conformacional que se traduce com
unmente en una actividad enzim
atica sobre otras protenas que forman parte de la va de se
nalizacion
en la celula (acopladores, amplificadores, etc.). En
las vas de se
nalizaci
on para factores de crecimiento se ha encontrado que las reacciones predominantes
son las fosforilaciones (Zentella-Dehesa y Alc
antara Hernandez, 2003).
Las celulas embrionarias de raton (mESC, mouse
embryonic stem cells), por ejemplo, proliferan in vitro gracias a la presencia en cultivo del factor inhibitorio de la leucemia (LIF, leukemia inhibitor factor), una citocina que produce una se
nal de trans-

El ciclo celular. . . Marco Antonio Quezada Ramrez.

duccion especfica y conocida al unirse a su receptor de membrana, el heterodmero conocido como

pg130/LIFR. Al unirse a su ligando, en la regi
on citopl
asmica de este receptor se activa la tirosincinasa asociada a Janus (JAK, Janus-associated kinase) que fosforila a STAT3, protena que una vez fosforilada se dimeriza y cumple la funcion de factor de
transcripcion cuando es translocada al n
ucleo de la
celula (figura 2, pag. 8) (Burdon et al, 2002; Eckfeldt et al, 2005).
Es sabido que STAT3 activa la expresi
on de genes
clave para el encendido del CC como ha sido demostrado en la lnea celular linfoide BAF-03 (Burdon et
al, 2002). De entre estos genes de respuesta temprana a STAT3 como han sido llamados sobresale c-myc, que codifica a una protena que funge como factor de transcripci
on para ciclina D2, CDK4,
ciclina E, ciclina A y la fosfatasa cdc25A, los actores principales de las primeras etapas del ciclo (Nathans et al, 1988; Gartel y Shchors, 2003).
Transici
on G1/S
La produccion de ciclina D promueve el inicio del
recorrido por las fases del CC. Al formar un complejo
con la CDK adecuada (4
o 6) se activa la accion
cinasa de esta u
ltima, cuyo sustrato principal es la
protena Rb (Verschuren et al, 2004; Kim y Zhao,
2005).
La protena Rb (denominada as por la contracci
on
de la palabra retinoblastoma, lugar donde fue descubierta) juega un importante papel en el control de la
proliferaci
on celular. Se trata de una protena supresora de tumor que en su forma hipofosforilada bloquea a los factores de transcripcion E2F1, E2F2 y
E2F3a, que son esenciales para la expresi
on de genes que le dar
an continuidad al ciclo (E2Fs activantes) (Kim y Zhao, 2005, Attwooll et al, 2004).
La fosforilacion parcial de Rb por el complejo ciclina D/CDK deja en libertad a los E2Fs activantes,
los cuales tienen la capacidad de reemplazar al complejo represor p107/E2F4 de sus promotores blanco en etapa G1 temprana (figura 2). Esta accion
desemboca en la activaci
on transcripcional de la ciclina E y la fosfatasa cdc25A, la cual, como se
nalamos lneas atras ya haba sido mediada por c-myc
(Attwooll et al, 2004; Burdon et al, 2002). Es importante aqu destacar que si la ciclina D estuviera ausente, la ciclina E tendra la capacidad suficiente para promover el inicio del CC ya que su produccion
no requiere forzosamente la intervenci
on del complejo ciclina D/CDK y adem
as, como marcaremos en-

seguida, posee otras protenas blanco de gran importancia.

La fosfatasa cdc25A remueve grupos fosfatos inhibidores de CDK2 y permite as la formacion del complejo ciclina E/CDK2, que culmina la inactivaci
on
de la protena Rb (Burdon et al, 2002). Se sabe hoy
que Rb cuenta con 16 sitios potenciales de fosforilaci
on (Verschuren et al, 2004). Se ha visto tambien
que el complejo ciclina E/CDK2 ejerce una accion cinasa sobre p107 y p130 (los otros dos miembros de
la familia Rb) adem
as de fosforilar parte de la maquinaria de replicacion como la protena cdc6 (figura 2) (Kim y Zhao, 2005).
Los E2Fs activantes promueven tambien la expresion de ciclina A (que igualmente fue mediada por
c-myc), ciclina B y protenas de la maquinaria de replicacion (como cdc6 y orc1) en la misma transicion
G1/S. La formacion del complejo ciclina A/CDK2
permite activar parte de la maquinaria para iniciar
la replicacion (por fosforilacion de cdc6) y el bloqueo de los E2Fs activantes, de este modo se inhibe la produccion de protenas que intervienen en la
progresion de la etapa S, asegurando que se sinteticen solo las necesarias (figura 2, pag 8, tabla II, pag,
9) (Verschuren et al, 2004; Golias et al, 2004).
Transici
on G2/M
La fase G2 del CC es el lapso entre el fin de la replicacion (fase S) y el inicio de la fase M (figura 1). Al
igual que en G1 la celula aumenta en tama
no y duplica sus organelos citosolicos. Por su parte la fase M o de divisi
on celular comprende la divisi
on nuclear (mitosis) y la divisi
on citopl
asmica (citocinesis), siendo esta ultima la etapa final del CC (Alberts et al, 1998).
El actor principal de esta transicion es el complejo
ciclina B/CDK1, antiguamente conocido como factor promotor de la meiosis, pero dado que tambien
fue encontrado en los procesos de mitosis de las celulas animales hoy es mas correctamente llamado factor promotor de la fase M o MPF por sus siglas
en ingles (M-promoting factor) (Stephano-Hornedo,
1993).
El MPF es activado por la cinasa Polo y translocado al n
ucleo en prometafase coincidiendo con la desintegraci
on de la membrana nuclear, por lo cual se
ha sugerido que uno de sus trabajos es fosforilar a las
protenas de la lamina nuclear, un paso fundamental para que el n
ucleo se disocie en vesculas y deje libres a los cromosomas que tambien son formados

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Figura 2. Eventos moleculares en la transici

on G1/S del ciclo celular. Se muestra una hipotetica va de transducci
on de
se
nales para esquematizar la activaci
on del complejo cilcina D/CDK que promueve el inicio del ciclo (arriba izquierda).
Son los complejos ciclina E/CDK2 y ciclina A/CDK2 quienes fosforilan a cdc6 y logran el desensamble del complejo
pre-replicativo (pre-RC) y el reclutamiento de factores de replicaci
on (como DNA polimerasa) para dar paso a la fase
S (abajo derecha). El complejo pre-RC no se ensambla hasta una nueva fase G1 donde baja la actividad cinasa. (Ver
informaci
on complementaria en el texto).

por intervenci
on del MPF, pues observaciones in vitro revelan por parte de este una accion cinasa sobre
la histona H1. No obstante, reportes recientes indican que pueden existir otros mecanismos de condensacion mediados por las protenas survivina y la cinasa Aurora B, importantes tambien para la segregaci
on cromosomica (Stephano-Hornedo, 1993; Verschuren et al, 2004; Pardo, 2005).
El MPF ha sido objeto de intensa investigacion y
se han propuesto otras acciones para este complejo
durante el CC y que por brevedad no discutiremos
aqu (tabla II) (Stephano-Hornedo, 1993). Solo por
dejar se
nalado mencionare que incluso la presencia
de este factor en los ovocitos maduros es importante
para el exito de algunos experimentos de clonacion
basados en la tecnica de la transferencia nuclear.

cial y molecularmente de una manera altamente precisa y no menos compleja. Un punto de control entre ambos procesos esta a nivel de la ciclina B. Se
ha observado que la introduccion de la una ciclina B
que no puede ser degradada por carecer de la secuencia de reconocimiento por el complejo APC (ver adelante), arresta a las celulas en anafase y no se procede a la citocinesis (Stephano-Hornedo, 1993; Pardo, 2005). As, el final de la citocinesis (la formacion de dos celulas hijas) marca el final de un CC.

Ciclina A, que puede formar un complejo con CDK1,

tambien fosforila a protenas de la membrana nuclear
adem
as de estabilizar a ciclina B (figura 3, tabla II)
(Golias et al, 2004).

Regulaci
on de las protenas del ciclo celular
Las CDKs son protenas constitutivas cuya actividad esta regulada por un gran n
umero de moleculas no menos importantes y que tambien requieren su regulaci
on para llevar al CC a buen puerto. Entre las moleculas que est
an vinculadas a la
actividad de las CDKs se encuentran otras cinasas
(CDK7, Wee1, Myt1), fosfatasas (cdc25A, B y C),
protenas inhibidoras (CKIs) y sus coenzimas las ciclinas. Por brevedad solo nos enfocaremos a las mas
sobresalientes.

La citocinesis para la separaci

on de las celulas hijas ocurre solo despues de que se hubo terminado la
mitosis, pues ambos procesos est
an vinculados espa-

Las ciclinas est

an sujetas a una regulaci
on por retroalimentaci
on negativa (negative feedback), excepto la ciclina D, quien es expresada mientras se man-

El ciclo celular. . . Marco Antonio Quezada Ramrez.

Tabla II. Expresi

on, efectos y regulaci
on de complejos CDKs/ciclinas durante el Ciclo Celular.
Etapas
G0/G1e

Estimulo Ciclina CDK

Blancos
FC
Ciclina D CDK4/6 Rb

G1l/Se

FC y E2Fs Ciclina E CDK2

G1/SPrometa

FC y E2Fs Ciclina A CDK2

CDK1

G1/SE2Fs
Meta/Ana

Ciclina B CDK1
(MPF)

Efectos
Degradacion Regulaci
on
Activaci
on de ciclina
Dependiente
E y cdc25A
del FC e INK4
Rb, cdc6, p27, Activaci
on de ciclinas
ciclina E
A y B y maquinaria
de replicaci
on.
SCF
Inactivaci
on de
ciclina E y p27
cdc6, E2Fs,
Activa la replicaci
on
APC, ciclina B y a APC. Bloquea
Regulaci
on
E2Fs.Estabiliza a
Negativa
ciclina B
y a traves
APC, l
aminas, Activa APC y protenas
de CIPs
histona H1,
de formaci
on del huso.
APC
ARNpol II,
Desaparici
on de la
pp60c-src,
membrana nuclear.
NO38
Condensaci
on de
y nucleolina
cromosomas. Inhibici
on
de la transcripci
on.
Reorganizaci
on de cito
esqueleto. Desensamble
de nucleolo

FC, factor de crecimiento; e, temprana; l, tarda; Prometa, prometafase; Meta, metafase; Ana, anafase; MPF, factor
promotor de la fase M; INK4, familia de inhibidores de la cinasa 4; CIP, familia de protenas inhibidoras de CDKs

hase kinase) al ser exportada del n

ucleo de la celula (tabla II) (Verschuren et al, 2004).
La degradacion de las ciclinas A y B es mediada por
el complejo promotor de la anafase (APC, anaphasepromoting complex) que ellas mismas activan junto con cinasa Polo (negative feedback) (Tabla II).
El complejo ubiquitin ligasa APC media la degradacion por el proteosoma y sus blancos incluyen ciclinas A y B, securina (esencial para la segregacion cromos
omica), cinasa Polo y Aurora B, estas dos ultimas imprescindibles para la correcta ejecuci
on de la
citocinesis (figura 3) (Pardo, 2005).

Figura 3. Algunos eventos moleculares en la fase M en

orden cronol
ogico.

tenga el estmulo mit

ogeno, aunque esto no implica que no tenga que ser degradada. Las ciclinas
D y E requieren ser fosforiladas para su degradacion por el proteosoma mediada por el complejo ubiquitin ligasa SCF (Skp/Cullin/F-box). La ciclina E
es fosforilada por ciclina E/CDK2 (negative feedback), mientras que ciclina D es fosforilada por la cinasa glic
ogeno sintasa 3 (GSK-3, glycogen sint-

Existen adem
as otros actores importantes para el
control del CC y que requieren tambien ser regulados. Los inhibidores de CDKs (CKIs, cyclindependent kinase inhibitors), son protenas supresoras de tumor que bloquean la actividad de los complejos CDKs/ciclinas y causan arrestos en fases especficas del CC dependiendo donde se encuentre el
complejo cinasa inhibido. Algunos CKIs son estimulados por senescencia celular, inhibicion por contacto o diferenciacion terminal (Burdon et al, 2002).
Dos familias de CKIs han sido descritas. La familia INK4 (inhibitors of kinase 4) se compone de las
protenas p15, p16, p18 y p19 (nombradas de acuerdo a su masa molecular), todas ellas interact
uan con

10

las CDKs 4 y 6 ocasion

andoles un cambio conformacional que impide su uni
on con la ciclina D. La familia CIP (CDKs-inhibitor proteins) incluye a las protenas p21, p27 y p57, que bloquean a las ciclinas A,
B y E y a las CDKs 1 y 2 o a los complejos ya formados por estas (Kim y Zhao, 2005).
Es sabido que c-myc es un represor transcripcional
de CKIs identificados durante el avance del CC. La
protena c-myc bloquea la transcripcion de p15 al
unirse a su promotor y de p21 al bloquear a los factores de trascripcion sp1/sp3 (Figura 2) (Gartel y Shchors, 2003). Adem
as p21 es una protena cuya expresi
on esta mediada por otra importante protena
supresora de tumores, p53.
La protena p53 es un factor de transcripcion cuya
actividad est
a involucrada en m
ultiples procesos celulares (arresto del CC, apoptosis, diferenciacion celular, etc.). Se dice que esta protena est
a ubicada
en el centro de las vas de respuesta al estres, activandose (por modificaciones post-traduccionales)
cuando existe da
no al DNA, hipoxia, activaci
on de
oncogenes, entre otras se
nales. Por ello se la ha llegado a nombrar el guardi
an del genoma. Dentro
del CC esta protena constituye un punto de control
en las transiciones G1/S y G2/M. Cuando es activada por un da
no al DNA que requiera ser reparado antes de entrar a la replicaci
on (fase S), p53 activa la
transcripcion de p21 y a traves de este inhibidor inhibe la actividad del complejo ciclina E/CDK2. Tambien se ha encontrado que puede unirse al RNAm de
CDK4 para impedir su traduccion. A traves de estos mecanismos arresta el CC en fase G1 (Ryan et al,
2001; Golias et al, 2004) Si el da
no es producido luego de la replicaci
on del DNA, p53 arresta a la celula en G2/M uniendose al promotor del gen de ciclina B bloqueando su transcripcion (Kim y Zhao,
2005). Cuando el da
no al DNA es irreparable (masivo), p53 puede llevar a la muerte celular por apoptosis activando los genes requeridos para ambas vas
de muerte: mitocondrial y receptor de muerte (Ryan
et al, 2001).
Es importante tener presente que las celulas se encuentran sujetas a diversas se
nales extracelulares
provenientes de su microambiente (pueden expresar receptores para mas de cien tipos distintos de
moleculas), las cuales determinan las funciones que
han de seguir. Y el CC no es la excepcion. Otras
protenas involucradas en la regulaci
on del ciclo son
las protenas morfogeneticas del hueso (BMPs, pone morphogenetic proteins) pertenecientes a la su-

ContactoS 65, 512 (2007)

perfamilia del factor de crecimiento transformante

(TGF, transforming growth factor ) (Lodish et al,
2005). Se ha visto que las BMP2 y 4 pueden inducir
la expresi
on de la protena inhibidora de la diferenciaci
on tipo 1 (Id1, inhibitor of differentiation) durante la transicion G1/S, donde Id1 bloquea los efectos del CKI p16 sin llevar a las celulas a la inmortalizaci
on (figura 2) (Ruzinova y Benezra, 2003).
Alteraciones del ciclo celular y c
ancer
El cancer es una proliferaci
on celular descontrolada causada por factores fsicos, qumicos, geneticos
o biol
ogicos. Existen decenas de formas en que se
presenta la enfermedad pero su fisiopatologa basica comprende aberraciones en cualquier punto de la
maquinaria molecular que gobierna el CC y que por
tanto causan las desregulaciones de este (Golias et
al, 2004). Resulta entonces poco menos que imposible nombrar aqu todos los tipos de alteraciones que
existen en cada forma de cancer conocida pero ejemplificaremos algunos casos.
Ciclina D se ha visto incrementada en m
ultiples tipos de cancer, como el de est
omago o el de es
ofago, y el riesgo de desarrollar estos males aumenta
cuando existe un decremento de zinc, pues se ha demostrado que la deficiencia nutricional es un factor de riesgo importante para desarrollar estos tipos de canceres gastroesofagicos. La sola sobreexpresi
on de ciclina D ha mostrado ser insuficiente para dar una respuesta carcinogenica en modelos animales tratados con agentes cancergenos como la Nnitrosometilbenzilamina. Las ciclinas A y E, por su
parte, se sobreexpresan en carcinomas hepatocelulares y su nivel de sobreexpresion se relaciona con la
agresividad de la enfermedad (Golias et al, 2004).
Ciclina B se incrementa en casos positivos a los virus del papiloma humano (HPVs, human papillomaviruses) 16 o 18, los cuales son la principal causa
de cancer de cervix en mujeres. Adem
as estos HPVs
de alto riesgo codifican en su genoma oncoprotenas
que tambien juegan un rol en la carcinogenesis, como es el caso de la oncoprotena E7, que al igual que
el complejo ciclina D/CDK puede bloquear la funcion de Rb y as promover el CC (Kim y Zhao, 2005)
o la oncoprotena E6 que bloquea las funciones de
p53 al unirse a este factor de transcripcion (Gariglio, 1995).
Las celulas que sobreexpresan c-myc son resistentes a los efectos de arresto del crecimiento promovidos por el TGF que induce la expresi
on de p15, p21

El ciclo celular. . . Marco Antonio Quezada Ramrez.

y p27 (los mismos CKIs reprimidos por c-myc). Esta situacion tambien se encuentra en aproximadamente 80 % de los tumores cervicales (Gariglio, 1995;
Gartel y Shchors, 2003).
El gen p53 se encuentra mutado en la mitad de
los canceres humanos conocidos (de hgado, piel,
pulm
on, etc.). Las leucemias mieloides son parte del
otro cincuenta por ciento donde no hay mutaciones
en este gen (Ryan et al, 2001). La perdida de la funcion de p53 deja a las celulas sin un mecanismo para inhibir el desarrollo de tumores y, por lo tanto, frente a un da
no al DNA que active un oncogen no podran detener su ciclo proliferativo y corregir el da
no o morir por apoptosis. Cuando solo un alelo de p53 se encuentra mutado (proveniente del padre o la madre) su portador es susceptible a
desarrollar alg
un tipo de cancer (de mama, osteosarcoma, etc.), esta condici
on se conoce como sndrome de Li-Fraumeni y el desarrollo del tumor dependera del tejido en el que se produzca la segunda mutacion que anule al alelo funcional. Las mutaciones del gen p53 se reflejan en una protena que no
se degrada r
apidamente y adem
as inactiva a la protena p53 silvestre al formar complejos multimericos con ella (Gariglio, 1995).
Pero un caso de particular interes lo constituye el
herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (un tumor de origen endotelial frecuente en pacientes inmunosuprimidos, como los pacientes con SIDA). Dicho virus (KSHV, Kaposis sarcoma-associated herpesvirus) codifica en su genoma a una oncoprotena
con funcion de ciclina que activa preferentemente a
las CDKs 4 o 6 pero les confiere accion sobre una variedad de protenas mucho mas amplia (no solo Rb),
actuando sobre blancos de ciclina E/CDK2 (cdc6,
p27) y de ciclina A/CDK2 (cdc6), de este modo una
sola oncoprotena causa desregulaciones en m
ultiples
puntos del ciclo a la vez. Adem
as es una ciclina vrica que no esta sujeta al bloqueo por CKIs y tampoco puede ser degradada por el proteosoma (Verschuren et al, 2004).
El Ciclo celular en c
elulas
troncales embrionarias
Se conocen desde hace tiempo, pero en los u
ltimos a
nos ha venido creciendo la esperanza de los
pacientes aquejados con enfermedades degenerativas y el asombro de los investigadores biomedicos
por las celulas madre. Las celulas madre embrionarias (ESCs, embryonic stem cells), mas correctamente llamadas celulas troncales, son celulas no diferen-

11

ciadas que tienen el potencial de dar origen a todos los tejidos de un organismo durante su desarrollo
embrionario. Adem
as levantan lneas celulares pluripotenciales con la capacidad de diferenciarse a tejidos especializados mediante su induccion especfica en cultivo, lo que naturalmente las hace atractivas en el desarrollo de terapias celulares para tratar enfermedades degenerativas que hasta ahora han
sido incurables (enfermedad de Parkinson, Alzheimer, cirrosis hepatica, etc.) (Eckfeldt et al, 2005).
Los estudios in vitro de estas celulas derivadas del
embri
on de raton (mESCs) como modelo de estudio, han demostrado ciertas particularidades en lo
que respecta a su proliferaci
on celular, caracterstica llamada en su caso autorrenovaci
on.
A diferencia de lo que ocurre en celulas som
aticas, las
mESCs muestran una fase G1 no controlada por el
complejo ciclina D/CDK ni la protena Rb. De hecho
estas celulas solo expresan bajos niveles de ciclinas
D1 y D3, pero no expresan el tipo D2 (entre las
cuales no hay diferencias funcionales). La protena
Rb por su parte esta inactiva (hiperfosforilada) en
esta parte del ciclo. Es por tanto el complejo ciclina
E/CDK2 quien dirige el CC en esta primera fase
pero aun esta a discusi
on si act
ua constitutivamente
o est
a bajo la direccion de la va de transduccion de
se
nales LIF-LIFR/gp130-STAT3 planteada al inicio
de este artculo (Burdon et al, 2002).
Adem
as se ha observado que al momento de diferenciarse en cultivo (por el retiro de LIF) las mESCs comienzan a expresar las ciclinas D adoptando el control G1/S. Este evento se acompa
na tambien de la
activaci
on de Rb (hipofosforilado), que es capaz de
unirse a factores de trascripcion especficos de diferenciacion como Myo-D, miogenina y C/EBP. Pero a
un no se conoce de que manera est
an vinculados estos procesos y si estos resultados pueden extrapolarse a las celulas troncales embrionarias de humanos, las cuales obviamente son de especial interes para desarrollar realmente terapias de reemplazo celular (hESCs) (Burdon et al, 2002).
Conclusi
on
El descubrimiento de los controles que gobiernan
el CC nos ha llevado a comprender muchos de los
fenomenos que se presentan en la vida celular tanto en la salud como en la enfermedad, siendo este u
ltimo punto de particular interes para el estudio de posibles blancos terapeuticos donde se puedan combatir las anormalidades del CC que desembocan en tumores. Pero el camino a seguir a
un es lar-

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go pues todava quedan cabos sueltos que hay que

enlazar. Se ha llegado a cuestionar por ejemplo la capacidad de transactivaci
on de los E2Fs activantes y
el papel que realmente juega Rb dentro del ciclo, sobre todo al observar que esta protena se puede asociar a factores de trascripci
on durante los eventos de
diferenciacion de las mESCs.
Sin duda el desarrollo de terapias antitumorales requiere de un cabal entendimiento de la estructura
del CC, asimismo para el estudio de esas entidades tan sorprendentes como son las celulas troncales, que pueden ser la base para el desarrollo a futuro de terapias celulares contra el cruel flagelo que representan las enfermedades degenerativas hoy en da.
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