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Antiphospholipidsyndrom

Rheumatologie Vorlesung / Wintersemester 2010/11

Sektion Rheumatologie und Klinische Immunologie der Medizinischen Klinik D Universitätsklinikum Münster

Ausflug in die Klinik

Taubheitsgefühl im linken Arm, 3/6 Systolikum über der Aortenklappe mit Fortleitung in die Carotiden
Taubheitsgefühl im linken Arm, 3/6 Systolikum über der Aortenklappe
mit Fortleitung in die Carotiden

18-jährige Patientin, 23. SSW
18-jährige Patientin, 23. SSW
Vor 1,5 Jahren, rez. Störungen der Sensibilität und Motorik der Extremitäten damals V.a. MS bei
Vor 1,5 Jahren, rez. Störungen der Sensibilität und Motorik der Extremitäten
damals V.a. MS bei unspezifischen Veränderungen im c-MRT
Thrombozytopenie 85 Tsd./µl Proteinurie 5g/Tag RR: 180/100mmHg LDH 465U/l Hb 11,7g/l, normozytäre Anämie
Thrombozytopenie 85 Tsd./µl
Proteinurie 5g/Tag
RR: 180/100mmHg
LDH 465U/l
Hb 11,7g/l, normozytäre Anämie
Transaminasen normal
Kreatinin 1,4 mg/dl

TEE

TEE

c-MRT

c-MRT

Zusammenfassung der Befunde

Schwangerschaft

arterielle Hypertonie

kompensierte Hämolyse, Coombs-negativ

Thrombozytopenie

akutes Nierenversagen/ Proteinurie

frische sensible und motorische Defizite, multiple cerebrale Infarkte

thrombotische Vegetationen der Aorten- und Mitralklappe

wegweisende Hinweise aus der Vorgeschichte und der Klinik:

transiente neurologische Ausfälle, unspezifische MS- ähnliche Veränderungen im MRT

Livedo reticularis

HUSHUS TTP TTP
HUSHUS
TTP TTP

Differentialdiagnosen?Differentialdiagnosen?

SLE SLE

EndokarditisEndokarditis mitmit SepsisSepsis

APS APS

PräeklampsiePräeklampsie

Weitere Befunde

• keine Fragmentozyten

• keine differenzierbaren ANA

• CRP 2.8 mg/dl

• Procalcitonin nicht erhöht

• Leukozytenzahl normal

PTT-Verlängerung

Komplementverbrauch

Nachweis von Lupus Antikoagulans und Anti-Phospholipid-Antikörpern

HUS HUS
HUS HUS

DiagnoseDiagnose ??

SLE SLE

APS APS

EndokarditisEndokarditis mitmit SepsisSepsis

PräeklampsiePräeklampsie

TTPTTP
TTPTTP

Präeklampsie und Plazentainsuffizienz

auf dem Boden eines Antiphospholipidsyndroms

Sectio, 480g, schweres Mädchen Plasmapherese und i.v. Gabe hoch dosierter Glukokortikoide Antikoagulation
Sectio, 480g, schweres Mädchen
Plasmapherese und i.v. Gabe hoch dosierter Glukokortikoide
Antikoagulation

Proteinurie und Kreatinin darunter rasch fallend und bald komplett normalisiert

Blutdruck rasch normalisiert

kein Anhalt für weitere cerebrale Infarkte

Ausflug in die Klinik

Herzinsuffizienz und Nierenversagen
Herzinsuffizienz und Nierenversagen

32-jährige Patientin
32-jährige Patientin
einmalig tiefe Beinvenenthrombose gehabt, die für 5 Monate mit Marcumar behandelt wurde, Nikotinabusus nie
einmalig tiefe Beinvenenthrombose gehabt, die für 5 Monate mit Marcumar
behandelt wurde,
Nikotinabusus
nie internistische Vorerkrankungen
nie Hautveränderungen oder Gelenkbeschwerden
Thrombozytopenie 30 Tsd./µl Proteinurie <500mg/Tag Vereinzelt Erythrozyten in Urin Kreatinin steigt in 2-3 Tagen
Thrombozytopenie 30 Tsd./µl
Proteinurie <500mg/Tag
Vereinzelt Erythrozyten in Urin
Kreatinin steigt in 2-3 Tagen bis auf 4mg/dl
Echokardiographie: LVEF 30%,
Troponin erhöht (1,04 ng/ml)
PTT verlängert
CRP erhöht

Differenzialdiagnostik

• keine Fragmentozyten

• keine differenzierbaren ANA, dsDNA-Antikörper aber grenzwertig

• p- und c- ANCA negativ

PTT-Verlängerung

Komplementverbrauch

Nachweis von Lupus Antikoagulans und Anti-Phospholipid-Antikörpern

Nierenbiopsie: kein Hinweis auf Glomerulonephritis thrombotische Mikroangiopathie

HUSHUS TTPTTP
HUSHUS
TTPTTP

SLESLE

APSAPS

Vaskulitis Vaskulitis

mit mit Herz- Herz- und und Nierenbeteiligung Nierenbeteiligung

APS - ein Buch mit sieben Siegeln?

Betroffene unter sich:

„Mein Problem ist, dass mein Hausarzt nicht die geringste Ahnung von der Krankheit hat, wenn es ganz schlimm ist, dann schickt er mich zu den “

„Was das APS angeht, habe ich bis jetzt keine Therapie, weil ich noch keinen richtigen Arzt gefunden habe.“ „Habe nach meinem HELLP Ursachenforschung betrieben und weiß jetzt, dass ich das Antiphospholipid-Syndrom habe“

„auch ich bin APS Patientin. Das ist eine Autoimmunerkrankung. Von den Symptomen musst du es dir etwas wie Rheuma vorstellen. Ich habe einen sehr guten Rheumatologen der mich betreut, habe allerdings lang gesucht bis ich einen gefunden hatte der sich damit auskennt.“

habe „

Rheumatologen ins Rotes Kreuz Krankenhaus hier in

davon bis zu meiner ersten Schwangerschaft nichts gemerkt und in

der Schwangerschaft dann ein ein Hellp entwickelt. Nach der Ursachenforschung wurde dann, wie bei Dir das APS festgestellt. War anfangs bei versch. Ärzten, weil sich leider nur wenige richtig damit auskennen.“

4 : : 1 Antiphospholipidsyndrom Systemische Autoimmunerkrankung Mit Thrombophilie und/oder geburtshilflichen

4

:

:

4 : : 1 Antiphospholipidsyndrom Systemische Autoimmunerkrankung Mit Thrombophilie und/oder geburtshilflichen

1

Antiphospholipidsyndrom

Systemische Autoimmunerkrankung Mit Thrombophilie und/oder geburtshilflichen Komplikationen Bei Anwesenheit von Anti-Phospholipid-Antikörpern

Synonym: Hughes-Syndrom , 1983

teilweise erfasst von Sneddon und 1965 beschrieben als Sneddon Syndrom

(Apoplex und Livedo racemosa)

Graham Hughes, London

Antikörper gegen Phospholipide

Vorkommen:

Gesamtbevölkerung 2-5%

SLE-Patienten Frauen mit rez. Aborten Präeklampsie Männer <45 mit Apoplex Männer <45 mit Myokardinfarkt Patienten mit Thrombose

Frauen unter 35 mit Myokardinfarkt jede 3. (Antonijevic N et al, Florence 2007)

Kinder mit „idiopathischer Epilepsie

40% davon haben 40% APS jede 4. jede 4.

jeder 5.

jeder 10. (Antonijevic N et al, Florence 2007)

24%

jedes 3.

RIETE-registry (Roldan, V, Thromb Res.2009)

(Cimaz et al 2002)

Sapporo-Klassifikationskriterien des APS

1999 publiziert und 2004 revidiert

Wilson et al. AR1999. 42:1309-11 Miyakis S et al. J Thromb Haemost 2006, 4:295-306

Klinische Kriterien:

Thromboembolien: Eine oder mehrere Episoden einer bestätigten arteriellen oder venösen Thrombose jedweder Lokalisation

Schwangerschaftskomplikationen/Fehlgeburten:

a) ≥ 1 unerklärbarer Abort in/nach der 10. SSW*

b) ≥ 1 Frühgeburt vor der 34. SSW bei Frauen mit schwerer Präeklampsie, Eklampsie, HELLP-

Syndrom oder schwerer Plazentainsuffizienz

c) ≥ 3 Spontanaborte vor der 10. SSW*

* anatomische, hormonelle und chromosomale Störungen ausgeschlossen bzw. normale fetale Morhologie

Labordiagnostische Kriterien:

Lupus Antikoagulans *

Cardiolipin-Antikörper (IgG und/oder IgM) *#

ß2-Glycoprotein I-Antikörper (IgG und/oder IgM) *# * über mindestens 12 Wochen # mit mittlerem bis hohen Titer

Häufige Manifestationen (>20%)

Livedo reticularis/Livedo racemosa

Livedo reticularis/Livedo racemosa Reguläre Kreise Livedo reticularis Unterbrochene Kreise Livedo racemosa Persistiert

Reguläre Kreise Livedo reticularis

Unterbrochene Kreise Livedo racemosa

Persistiert bei Erwärmung

Thrombose der Hautgefäße

Venöse Thrombosen

Tiefe Beinvenenthrombose und auch mit ungewöhnlicher Lokalisation (beispielsweise Sinus cavernosus, Jugularvenen, Milz-, Mesenterial- und Nierenvenen, Pfortader)

Geburtshilfliche Komplikationen des APS

n %
n
%

Euro-Phospholipid-Projekt, Ann Rheum Dis. 2009 Sep;68(9):1428-32.

Embolische Hirninfarkte

Embolische Hirninfarkte Apoplex

Apoplex

Häufige Symptome im Zusammenhang mit der cerebralen Minderperfusion

Kopfschmerzen

Gedächtnisstörungen

Sehstörungen

Sensibilitätsstörungen

Motorische Defizite

Weitere Manifestationen (10-20%)

Thrombotische Vegetationen der Aorten- oder Mitralklappe

Präeklampsie/ Eklampsie

Frühgeburt

Hämolytische Anämie

thrombembolische Komplikationen im Bereich der Koronarien

Koronararterienthrombose oder Embolie

mit typischem Myokardinfarkt

zusätzlich thrombotische Mikroangiopathie auch im Bereich des Myokards möglich

mit

Ischämiezeichen im EKG und Anstieg der Herzenzyme können bei normalem Koronarangiogramm Vorliegen!

Thrombotische Vegetationen der Mitral- oder Aortenklappe

Thrombotische Vegetationen der Mitral- oder Aortenklappe

Seltenere Manifestationen (1-10%)

Epilepsie

Chorea

vaskuläre Demenz

Amaurosis fugax

pulmonal-arterielle Hypertonie

Gangrän

Ulzera

Osteonekrosen

APS-Nephropathie

Mesenteriale Ischämie

Retinalarterien oder Venenthrombose

Aterielle Thrombosen und Infarkte

… Truncus coeliacus-Stenosen

… 57 Fälle

Sangle et al Lupus Unit, 2006

Aterielle Thrombosen und Infarkte … Truncus coeliacus-Stenosen … 57 Fälle Sangle et al Lupus Unit, 2006

Osteonekrosen

Osteonekrosen Intern Med. 2009;48(9):737-8. Epub 2009 May 1. Osteonecrosis and antiphospholipid antibodies. Sciascia S ,

Intern Med. 2009;48(9):737-8. Epub 2009 May 1. Osteonecrosis and antiphospholipid antibodies. Sciascia S, Bertero MT.

APS-Nephropathie vs. Lupus Nephritis

Fibrinogen
Fibrinogen
C1q zum Vergleich Ig-Deposits bei Lupus-Nephritis IgG
C1q
zum Vergleich
Ig-Deposits bei
Lupus-Nephritis
IgG
C1q zum Vergleich Ig-Deposits bei Lupus-Nephritis IgG Thrombotische Mikroangiopathie, chronische

Thrombotische Mikroangiopathie, chronische Niereninsuffizienz, arterielle Hypertonie

Paradoxon-

Anti-Phospholipid-Antikörper

Bindung an

Enzym-Co-Faktor-Substrat- Komplexe der Gerinnungskaskade

PL

PL

Co- Fkt. Enzym Enzym Substrat Substrat
Co-
Fkt.
Enzym Enzym
Substrat Substrat

Ca ++

In vitro Inhibition des Gerinnungsprozesses

Beispiele: Prothrombin (ase) Faktor XII Faktor XI

-

z.B. PTT-Verlängerung

In vivo aber:

In vivo aber: Endothel Gerinnungsfaktor- Phospholipid-Komplex Thrombozyt MNCs C5aR Komplement-Aktivierung TF TNFα TLR-4

Endothel

In vivo aber: Endothel Gerinnungsfaktor- Phospholipid-Komplex Thrombozyt MNCs C5aR Komplement-Aktivierung TF TNFα TLR-4
In vivo aber: Endothel Gerinnungsfaktor- Phospholipid-Komplex Thrombozyt MNCs C5aR Komplement-Aktivierung TF TNFα TLR-4
In vivo aber: Endothel Gerinnungsfaktor- Phospholipid-Komplex Thrombozyt MNCs C5aR Komplement-Aktivierung TF TNFα TLR-4

Gerinnungsfaktor-

Phospholipid-Komplex

Thrombozyt MNCs
Thrombozyt
MNCs

C5aRGerinnungsfaktor- Phospholipid-Komplex Thrombozyt MNCs Komplement-Aktivierung TF TNFα TLR-4 + _ APC, Protein S

Komplement-AktivierungGerinnungsfaktor- Phospholipid-Komplex Thrombozyt MNCs C5aR TF TNFα TLR-4 + _ APC, Protein S tPA, Annexin V

Thrombozyt MNCs C5aR Komplement-Aktivierung TF TNFα TLR-4 + _ APC, Protein S tPA, Annexin V Entzündung
TF
TF

TNFα

TLR-4

+
+
_
_
MNCs C5aR Komplement-Aktivierung TF TNFα TLR-4 + _ APC, Protein S tPA, Annexin V Entzündung +
MNCs C5aR Komplement-Aktivierung TF TNFα TLR-4 + _ APC, Protein S tPA, Annexin V Entzündung +

APC, Protein S tPA, Annexin V

MNCs C5aR Komplement-Aktivierung TF TNFα TLR-4 + _ APC, Protein S tPA, Annexin V Entzündung +

Entzündung + Gerinnung = Thrombophilie

Relevante Antikörper zur Diagnostik des APS wiederholt nachgewiesen:

Anti-Cardiolipin IgG und IgM Anti-β2-Glykoprotein IgG und IgM Lupusantikoagulans
Anti-Cardiolipin IgG und IgM
Anti-β2-Glykoprotein IgG und IgM
Lupusantikoagulans
IgM Anti-β2-Glykoprotein IgG und IgM Lupusantikoagulans (15% sind nur Lupus Antikoagulans positiv, 25% nur

(15% sind nur Lupus Antikoagulans positiv, 25% nur Anti-Phospholipid-AK)

Befundkontrolle nach 12 Wochen nötig!!!

Zusätzlich finden sich sehr oft eine verlängerte PTT und eine Thrombozytopenie!!! oft auch ein Komlementverbrauch und D-Dimere.

Therapie des APS

1) Thrombose-Risikofaktoren ausschalten 2) Frauen nach geburtshilf. APS-Manifestation ASS100 (Alarcon-Segovia, 2003) 3) Prophylaxe von Rezidiven nach arteriellen oder venösen Thrombosen orale Antikoagulation INR 2-3, egal ob mit oder ohne SLE, falls darunter Rezidiv INR 3- 4 oder bei primäre APS auch Kombination mit ASS 4) Sekundärprophylaxe von thrombotischen Verschlüssen und geburtshilflichen Komplikationen in der Schwangerschaft ASS100 und Heparin (Bertsias et. Al. 2007 und Expertenkonsens) 5) SLE-Patienten mit APLA oder LA ASS100 (Bertsias et al. (2007), Ann Rheum Dis) 6) Patienten mit SLE und Nachweis von APLAoder LA, Hydroxychloroquin (Quensyl) (Petri M. Curr Rheumatol Rep. 2011 Feb;13(1):77-80.)

Cave: die Funktion der Thrombozyten von APS-Patienten ist gut, da es sich um junge Thrombozyten handelt (hoher Verbrauch) Dennoch muss bei deutlicher Thrombozytopenie individuell über die Therapie entschieden werden in Abhängigkeit vom Thrombose- und Blutungsrisiko

Thrombozytopenie individuell über die Therapie entschieden werden in Abhängigkeit vom Thrombose- und Blutungsrisiko

Ausflug in die Klinik

Abort um die 10. SSW
Abort um die 10. SSW
22 jährige Patientin mit SLE und APS ED mit 15
22 jährige Patientin mit SLE und APS ED mit 15
mit 14 tiefe Beinvenenthrombose, mit 18 Media-Infarkt V.a. ZNS-Beteiligung im Rahmen des SLE/DD APS-assoziierter Media-
mit 14 tiefe Beinvenenthrombose,
mit 18 Media-Infarkt
V.a. ZNS-Beteiligung im Rahmen des SLE/DD APS-assoziierter Media-
Infarkt

Hautveränderungen

ANA-positiv (dsDNA und La),
ANA-positiv (dsDNA und La),

LA-, ACLA- und β2GP- (jeweils IgM und IgG) stark positiv

im Vorfeld MMF und Ciclosporin genommen, wegen Kinderwunsch selbst
im Vorfeld MMF und Ciclosporin genommen, wegen Kinderwunsch selbst

beendet, Marcumar zu Beginn der SS auf NMH umgestellt

Verlauf

Hydroxychloroquin und niedrig dosiertes Prednisolon Verordnung von NMH und ASS100 Anstieg der Thrombozytenzahl von 50
Hydroxychloroquin und niedrig dosiertes Prednisolon
Verordnung von NMH und ASS100
Anstieg der Thrombozytenzahl von 50 auf 100 Tsd./µl
Knapp 3 Monate später ist die Patientin wieder in der 7. SSW
mit diesmal gutem Verlauf steigen die Thrombozyten auf 130Tsd/µl an, Blutdruck
normal, Urinbefunde normal bis etwa zur 28. SSW
dann Abfall der Thrombozyten auf 80 Tsd/µl, leichte Blutungen ab der 30. SSW leichte Proteinurie,
dann Abfall der Thrombozyten auf 80 Tsd/µl, leichte Blutungen
ab der 30. SSW leichte Proteinurie, die im Verlauf zunahm 32. SSW 1,6g/24h,
leichter Anstieg der LDH, kein Nachweis von Fragmentozyten, Hb-Wert stabil
In der 35. SSW lag die Proteinurie bei 2,8g/Tag und der Blutdruck bei
>160/90mmHg
PRÄEKLAMPSIE
Sectio – gesundes Mädchen
Sectio – gesundes Mädchen
Postpartal spontane Normalisierung der Thrombozytenzahl, der Eiweißausscheidung und des Blutdrucks
Postpartal spontane Normalisierung der Thrombozytenzahl, der
Eiweißausscheidung und des Blutdrucks

Differenzialdiagnosen

• Sepsis mit DIC

• Bakterielle Endocarditis

• Vaskulitiden

• SLE

• pAVK

• Migräne

• verschiedene neurologische Krankheitsbilder

• Cholesterinembolien

• Akrale Ulzerationen bei Sklerodermie

• Thrombotische Mikroangiopathie anderer Genese

• Thrombangitis obliterans u.v.m.

Thrombotische Mikroangiopathie

gemeinsamer pathologischer Endpunkt, dem eine überschießende Endothel- und Thrombozytenaktivierung, sowie Thrombozyten- und Fibrinakkumulation zugrunde liegt

sowie Thrombozyten- und Fibrinakkumulation zugrunde liegt Beispiele: hämolytisch urämisches Syndrom (HUS)

Beispiele:

hämolytisch urämisches Syndrom (HUS) Thrombotisch thrombozytopenische Purpura (TTP)

Pathogenese: variabel, genetische Defekte, Antikörper, Toxine, Medikamente u.v.m.

Thrombotisch - thrombozytopenische Purpura M. Moschcowitz

Thrombotisch - thrombozytopenische Purpura M. Moschcowitz Selten: 5/1Mio/Jahr Eli Moschcowitz, Pathologe im Mount Sianai
Thrombotisch - thrombozytopenische Purpura M. Moschcowitz Selten: 5/1Mio/Jahr Eli Moschcowitz, Pathologe im Mount Sianai

Selten: 5/1Mio/Jahr

Eli Moschcowitz, Pathologe im Mount Sianai Hospital in NY beschrieb die TTP erstmals 1924 bei einer jungen Frau

Thrombozyten
Thrombozyten
die TTP erstmals 1924 bei einer jungen Frau Thrombozyten Endothel vWF ADAMTS13 Hämolyse, Fragmentozyten
Endothel vWF ADAMTS13
Endothel
vWF
ADAMTS13
bei einer jungen Frau Thrombozyten Endothel vWF ADAMTS13 Hämolyse, Fragmentozyten Thrombozytopenie (Purpura)

Hämolyse, Fragmentozyten Thrombozytopenie (Purpura) Neurologische Symptomatik (Nierenversagen, Fieber)

(Purpura) Neurologische Symptomatik (Nierenversagen, Fieber) Erst seit Mitte der 90er weiß man - Auslöser sind

Erst seit Mitte der 90er weiß man - Auslöser sind Antikörper gegen ADAMTS13 Die TTP tritt häufig auf bei Patienten mit Kollagenosen. Plasmapherese senkt Sterblichkeit auf 20%.

Thrombangitis obliterans (Morbus Winiwarter-Buerger)

Lokalisation: segmentale multilokuläre Vaskulitis der kleinen und mittleren Arterien und Venen der Extremitäten, distal von Knien oder Ellbogen Epidemiologie: junge Raucher (auch Mitraucher), 1-3% aller pAVK- Patientengutes Pathogenese: Unklar

Klinik: Schmerzen, Zyanose, Kältegefühl in Zehen, seltener in Fingern Nekrose/Gangrän der Zehen/ Phlebitis Therapie: Einstellen des Rauchens und Mitrauchens, Amputation

Für Wissensdurstige noch ein druckfrischer Review zum Thema Antiphospholipid- Syndrom Antiphospholipid syndrome.

Für Wissensdurstige

noch

ein druckfrischer Review zum Thema

Antiphospholipid-

Syndrom

Antiphospholipid syndrome. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Lancet. 2010 Oct 30;376(9751):1498-509.