Captulo

21 Resistencia antibitica
Mtra. Alma Laura Baires Vrguez

Introduccin | 159
Mecanismos de resistencia | 159
Clasificacin de las -lactamasas | 162

Recomendaciones en el manejo de antibiticos | 163

Bibliografa | 163

INTRODUCCIN

infecciosas, as como en las largas estancias hospitalarias. Este fenmeno se debe en gran medida al uso indiscriminado de desinfectantes y
antispticos, al empleo de antibiticos en agricultura y en acuacultura,
y al uso cada vez mayor de artculos de limpieza en los hogares, que
contienen sustancias cuyo comportamiento qumico es muy similar al
de los antibiticos.
Entre los factores ms importantes que han propiciado la resistencia
a los frmacos, se encuentran la presin selectiva de los microorganismos y el uso inadecuado tanto de la dosis, como en la duracin de la
terapia antimicrobiana.

La microbiologa es la rama de la biologa que estudia a los microorganismos en funcin de su capacidad para reproducirse, crecer y causar
enfermedad. No obstante, existen otros aspectos microbianos que no
estn directamente relacionados con la capacidad patgena de los microorganismos, entre ellos se puede mencionar la aplicacin de diversos procesos metablicos microbianos en el mbito industrial; as, los
microorganismos pueden ser empleados para la fabricacin de quesos,
leche, yogurt, vinos, cerveza, pan y antibiticos.
Una caracterstica importante de los microorganismos es su impacto en la salud humana, ya que un gran nmero de enfermedades son de
origen bacteriano y por lo tanto de corte infeccioso; en este sentido, la
medicina da con da intenta comprender el mecanismo de accin de
los microorganismos, para prevenir, curar y en algunos casos erradicar
las enfermedades infecciosas.
Los microorganismos a lo largo de la lnea evolutiva, han alcanzado cierto grado de diversidad microbiana que puede ser apreciada en
caractersticas propias tales como: tamao celular, motilidad, estrategias metablicas, morfologa y adaptacin a ambientes extremos, entre
otros. De igual forma, los microorganismos han desarrollado rasgos
especficos que les han permitido evadir el efecto de los frmacos.
La resistencia antibitica es un fenmeno creciente con implicaciones econmicas y sociales, que podemos observar a diario en los
reportes estadsticos de morbilidad y mortalidad de enfermedades

MECANISMOS DE RESISTENCIA

La resistencia de un microorganismo frente a determinado frmaco

puede ser de dos tipos:
A. Resistencia intrnseca
B. Resistencia adquirida
La resistencia intrnseca es una propiedad natural de cada grupo
bacteriano; un ejemplo de esto es la resistencia propia de todas las
bacterias gram negativas frente a la vancomicina, condicin que es
invariable para este tipo de bacterias. Otro ejemplo de este tipo de
resistencia nos lo ofrecen los micoplasmas, bacterias que carecen
de pared celular y por lo tanto, no son sensibles a la accin de los
-lactmicos, antimicrobianos cuyo blanco es la sntesis de esta estructura de las bacterias.

Ribosomas

Grnulo de inclusin

Flagelo
Figura 21.1 Morfologa
bacteriana. Cortesa del
Diseador Josu Corts
Esquivel.

Cpsula
Pared celular
Membrana citoplsmica

Citoplasma
Pili

Cromosoma
bacteriano

Farmacologa y Teraputica en Odontologa. Espinosa. 2012 Editorial Mdica Panamericana

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Parte III Frmacos para la profilaxis y el tratamiento de las infecciones en odontologa.

La resistencia adquirida es variable y puede estar presente en una

cepa bacteriana de una especie determinada. Un ejemplo de este tipo
de resistencia es la expresada por algunas cepas de estafilococos frente
a la meticilina. Este tipo de resistencia es el ms estudiado en el laboratorio debido a su fuerte implicacin en el fracaso teraputico.
La resistencia adquirida es un rasgo que est en funcin directa
de la variabilidad gentica bacteriana. Por lo tanto, puede deberse a
mutaciones de genes cromosmicos existentes, a la adquisicin de material gentico externo y a mutaciones del material gentico externo o
adquirido.
Para una mejor comprensin de estos trminos, se muestra en la Figura 1.1, un esquema descriptivo de la morfologa bsica de una bacteria. Estructuralmente, una bacteria puede poseer organelos obligados
y organelos facultativos; esto depende del tipo del gnero bacteriano
y especie.
La estructura de una bacteria est dada por la informacin gentica
que posee; as, podemos decir que un bacilo tiene forma de bastn
porque contiene informacin gentica que codifica para esta caracterstica. De igual forma, una bacteria puede evadir el efecto de un antibitico debido a la informacin gentica que le es caracterstica. La
informacin gentica de una bacteria est incluida en dos organelos,
uno de ellos obligado, el cromosoma y el otro facultativo denominado
plsmido (Cuadro 21.1).
Salvo algunas excepciones, las bacterias poseen nicamente un
cromosoma constituido por ADN bicatenario circular que carece de
envoltura, por lo que se encuentra disperso en el citoplasma; tambin
pueden tener plsmidos, que son organelos facultativos constituidos
por ADN circular bicatenario extracromosmico de replicacin autnoma (Figura 21.2).
Debido a que las bacterias se reproducen de forma asexual mediante un fenmeno simple denominado fisin binaria o transversa, pueden
transferir la informacin gentica contenida en el cromosoma de forma vertical, de una generacin a otra, por lo tanto, son consideradas
clones; sin embargo, pueden evolucionar mediante seleccin natural a
travs de mutaciones y recombinacin gentica.
La resistencia antibitica en las bacterias puede tener su origen en
una mutacin o en los mecanismos de transferencia. Las mutaciones
en las bacterias son espontneas y aleatorias y pueden afectar cualquier
gen, tanto de origen cromosmico como plasmdico, en un rango de
frecuencia que oscila entre 10-5 a 10-10 por bacteria y por divisin. En
las bacterias, las mutaciones pueden presentarse en ausencia o presencia de antibiticos. La nica responsabilidad atribuible al medicamento, es la seleccin de los microorganismos mutantes.
Los mecanismos de resistencia transferible se producen cuando un
microorganismo recibe informacin gentica de otro microorganismo
vivo o muerto. Este material gentico, que contiene informacin para
resistir el efecto de una droga determinada, puede transferirse mediante los siguientes procesos:
Conjugacin: mecanismo de recombinacin gentica bacteriana
que requiere de contacto fsico entre dos bacterias, una de ellas, poseedora de un pili sexual, a travs del cual se transfieren plsmidos que
codifican para resistir el efecto de uno o varios antibiticos. Un ejemplo clsico de este fenmeno, es el evento clnico que se registr en
Guatemala en 1968, donde Shigella dysenteriae, bacteria que produce
cuadros diarricos, caus la muerte a 12,500 personas porque se volvi
portadora de un plsmido adquirido por conjugacin, que contena resistencia antibitica a cuatro medicamentos (Figura 21.3).
Transformacin: fenmeno de recombinacin gentica bacteriana que consiste en la incorporacin de fragmentos de ADN, procedentes de una bacteria que previamente sufri lisis. En 1928, Frederick Griffith describi este fenmeno en los neumococos. Existen dos
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Cuadro 21.1 Estructura bacteriana

ORGANELOS OBLIGADOS

ORGANELOS FACULTATIVOS
Cpsula
Pili

Pared celular

Fimbrias

Cromosoma
Citoplasma
Membrana citoplsmica

Flagelo
Grnulos de inclusin
Glucoclix

Ribosomas

Plsmidos
Endosporas

Cromosoma
bacteriano

Plsmido

Figura 21.2 Cromosoma bacteriano y plsmidos. Cortesa del Diseador Josu Corts Esquivel.

Figura 21.3 Conjugacin bacteriana mediada por pili sexual. Cortesa de la Diseadora Fabiola Baires.

variedades de estas bacterias, una que posee en su superficie una estructura llamada cpsula de cepa lisa, y otra que carece de ella, a la que
se llama cepa rugosa. El experimento de Griffith consisti en emplear
ratones de laboratorio a los cuales primeramente les inocul la cepa
rugosa; el resultado de esta primera fase de experimentacin fue que
a pesar de recibir el neumococo, el ratn sobrevivi. En una segunda
etapa, Griffith inocul la cepa lisa al ratn, y ste no sobrevivi. En una

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Captulo 21 Resistencia antibitica

Bacteria lisada
donadora

Bacterifago
Cromosoma
bacteriano
(DNA)

Bacteria receptora
de ADN xogeno

Ciclo
lisognico

Bacteria
transformante

Prfago

Figura 21.4 Transformacin. Cortesa del Diseador Josu Corts Esquivel.

Figura 21.5 Transduccin mediada por fagos. Cortesa del Diseador Josu Corts Esquivel.

tercera fase, el investigador inocul al ratn la cepa lisa previamente

calentada; con el proceso de calentamiento, la cepa lisa que es mucho
ms virulenta que la rugosa, sufri lisis, por lo que el ratn inoculado
con esta cepa, sobrevivi; sin embargo, en la ltima etapa del experimento, Griffith inocul un ratn con una combinacin de ambas
cepas, una rugosa y otra lisa previamente calentada, que en teora
estaba muerta; el resultado final fue la muerte del ratn, debido al
fenmeno de transformacin, en el que la cepa rugosa recibi informacin gentica de la cepa lisa calentada; al sufrir lisis por efecto
de la temperatura, la cepa lisa liber fragmentos de ADN que codifican para expresar en el fenotipo bacteriano la cpsula, estructura
bacteriana que inhibe la fagocitosis. En consecuencia, la cepa rugosa
capt este material gentico, transformndose en una cepa lisa virulenta (Figura 21.4).
Transduccin: es la transferencia indirecta de material gentico
cromosmico o plasmdico mediada por fagos (virus), que no requiere
de contacto fsico entre las bacterias; este fenmeno es muy comn
entre bacterias gram positivas. Una vez que el virus infect a la bacteria, emplear toda su maquinaria sinttica para ensamblar nuevas partculas virales que al emerger de la clula infectada, sern portadoras
de material gentico propio de la bacteria. Este material gentico ser
insertado en la siguiente bacteria infectada y probablemente, contendr
resistencia antibitica a determinado medicamento. Este fenmeno se
observa entre bacterias pertenecientes a la misma especie y es muy frecuente observarlo en Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes
(Figura 21.5).
Transposicin: este fenmeno de recombinacin gentica bacteriano est caracterizado por la movilizacin de genes tanto cromosmicos como plasmdicos de una regin a otra, mediante movimientos
al azar. Coloquialmente, estos genes son conocidos como genes saltarines y pueden brincar del cromosoma bacteriano a un plsmido,

del plsmido al cromosoma, de plsmido a plsmido y de una regin

especfica a otra dentro del mismo cromosoma (Figura 21.6). Existen
dos tipos de transposones: las secuencias de insercin que son bsicamente fragmentos de ADN pequeos con una extensin no mayor de 2
kilobases; y transposones que son ms grandes que las secuencias de
insercin, puesto que presentan ms de 2 kilobases de extensin. Los
transposones contienen informacin gentica que codifica para resistencia antibitica a uno o ms medicamentos.
Los mecanismos anteriormente descritos, permiten a las bacterias
adquirir informacin gentica que en definitiva les permite modificar
su estructura y por lo tanto, adaptarse al medio y modular su respuesta
frente a los antibiticos.

Elemento transponible

Copia del elemento

transponible

Gen F interrumpido y

TRANSPOSON por lo tanto no funcional

Elemento transponible

OTROS GENES

Elemento transponible

Figura 21.6 Transposones o genes saltarines. Cortesa del Diseador Josu Corts Esquivel.

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Fosfolpido
lipopolisacrido

Porina

Membrana externa

Gramnegativa

Enzimas
- lactamasa
Espacio periplsmico

Figura 21.7 Esquema de la

pared celular de bacterias gram

negativas y de -lactamasas ubicadas en el espacio periplsmico.
Cortesa del Diseador Josu Corts Esquivel.

Protenas fijadoras
Membrana citoplsmica

Las modificaciones morfolgicas y metablicas bacterianas ms

relevantes en el mbito teraputico, son las desarrolladas frente a los
-lactmicos, entre stas podemos mencionar:
Cambios en la permeabilidad de la bacteria: la permeabilidad
bacteriana est regulada por la membrana citoplsmica; las bacterias
gram negativas poseen en su pared una membrana externa que contiene porinas (con funcin de transporte de los antibiticos hacia el
interior de la bacteria); estas protenas son transformadas en cuanto
a su estructura gracias a los mecanismos de intercambio de material
gentico anteriormente citados, lo cual se traduce en la imposibilidad
de penetracin del antibitico para actuar sobre el blanco o diana de
los -lactmicos, es decir, sobre las protenas fijadoras de penicilina,
ubicadas en la membrana citoplsmica de la bacteria. Se debe recordar que las infecciones de mayor importancia en odontologa son
causadas principalmente por bacterias gram negativas, por lo que el
efecto teraputico de los -lactmicos en infecciones odontolgicas,
puede verse afectado gracias a los mecanismos de resistencia antibitica.
Produccin de -lactamasas: el efecto de resistencia a los
-lactmicos ms importante es la produccin de -lactamasas, enzimas que catalizan la hidrlisis del anillo -lactmico de las penicilinas,

dando lugar a productos inactivos. Los genes que codifican para la

produccin de estas enzimas, pueden ser de orgen cromosmico o
plasmdico. Existen ms de 80 -lactamasas clasificadas por diversos
sistemas. Las bacterias gram positivas producen grandes cantidades de
-lactamasas en el citoplasma y las liberan al medio extracelular con
efecto de inculo. En contraste, en las bacterias gram negativas las
-lactamasas son constitutivas, esto quiere decir que no las liberan al
medio como las bacterias gram positivas, sino que forman parte de su
estructura, ubicndose en el espacio periplsmico de la bacteria (Figura
21.7). Esto implica que para ejercer su efecto en infecciones producidas
por gram negativas, las penicilinas deben penetrar la superficie bacteriana. Recordemos que estas bacterias poseen una membrana externa superficial, con protenas denominadas porinas, mismas que pueden sufrir
modificaciones estructurales gracias a los fenmenos de recombinacin
gentica y por lo tanto, impedir la entrada del medicamento. Por otro
lado, si la penicilina logra penetrar la membrana externa de las bacterias gram negativas, puede toparse con las -lactamasas, que como ya
se haba mencionado, se encuentran en el espacio periplsmico. Estos
dos mecanismos, entre otros, contribuyen al fracaso teraputico de los
-lactmicos frente a infecciones causadas por bacterias gram negativas,
como es el caso de las infecciones de origen odontognico.

Cuadro 21.2 Clasificacin de las -lactamasas de Bush, Jacoby y Medeiros

GRUPO

CLASE

SUSTRATO SOBRE EL QUE

ACTA

ACTIVIDAD FRENTE
AL CLAVULANATO

EJEMPLOS

Cefalosporina

Cefalosporinasas

2a*

Penicilina

Penicilinasas

2b*

Cefalosporina/penicilina

Penicilinasas, cefalosporinasas

2be*

Cefalosporina/penicilina,
monobactamas

Penicilinasas, cefalosporinasas

2br*

Penicilina

+/-

Penicilinasas

2c*

Penicilina/carbapenemas

Penicilinasas, carbenicilinasas

2d*

Penicilinas/cloxacilina

+/-

Penicilinasas, oxacilinasas

*Subgrupos establecidos debido a la gran variabilidad en los espectros de hidrlisis

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CLASIFICACIN DE LAS -LACTAMASAS

Se han propuesto diversos sistemas de clasificacin para estas enzimas; entre ellos, los ms relevantes son los propuestos por Richmond-Sykes, en 1973, que las jerarquiza con base en su capacidad
inhibitoria y al espectro de hidrlisis que ejercen sobre las b-lactamasas: la clasificacin ms reciente es la establecida por Bush, Jacoby y
Medeiros en 1995, basada en el espectro de hidrlisis, de inhibicin,
en el peso molecular, punto isoelctrico y secuenciacin de nucletidos (Cuadro 21.2).
Estudios recientes muestran un aumento significativo en la produccin de -lactamasas en microorganismos de los gneros Prevotella,
Porphyromonas y Fusobacterium, bacterias que forman parte de la
microbiota de infecciones endodnticas y periodontales. La periodontitis apical crnica supurativa es un ejemplo clsico de infeccin odontognica de alta incidencia, donde las -lactamasas juegan un papel
preponderante.

RECOMENDACIONES EN EL MANEJO DE LOS

ANTIBITICOS

Existen diversas tendencias en el uso de antibiticos en odontologa.

Los criterios para el empleo de antibiticos se rigen por la presencia de
infeccin en los tejidos blandos. Sin embargo, es importante mencionar que el antibitico por s solo no resolver la infeccin; sta generalmente es producida por los microorganismos presentes en el conducto
radicular, en la lesin periodontal o en una combinacin de ambas, por
lo que es indispensable realizar el tratamiento indicado para resolver
la infeccin. De esta forma, la prescripcin de antibiticos coadyuvar
solamente a la resolucin del caso.
Un parmetro importante en el uso de antibiticos es la duracin de la terapia antimicrobiana. Cuando una bacteria es resistente
a determinado antibitico, lo ser con dos das de prescripcin o
ms; la historia clnica completa del paciente nos permitir conocer sus condiciones de salud y antecedentes patolgicos, para la

prescripcin no slo de antibiticos, sino bsicamente de cualquier

medicamento.
La profilaxis antimicrobiana es un tema muy controvertido; algunos expertos opinan que slo en pacientes inmunocomprometidos
se justifica el manejo preventivo con antibiticos. Por ejemplo en
pacientes cardipatas, en quienes deben consultarse los protocolos establecidos por la Asociacin Americana del Corazn para cada tipo de
enfermedad y trastorno cardaco (de esto depender la prescripcin de
antibiticos).
No slo el uso indiscriminado de antibiticos ha ocasionado que
las bacterias sufran mutaciones que se traducen en resistencia antibitica, sino tambin el empleo de pesticidas en el campo, desinfectantes
de superficie, productos de limpieza y enjuagues bucales, entre otros,
que contribuyen diariamente para que las bacterias que se desarrollan
a velocidades espectaculares, tengan oportunidad de reconocer la estructura de estas sustancias y posteriormente logren evadir su efecto.
El odontlogo debe hacer un uso racional y responsable de los antibiticos para no contribuir en la vertiginosa carrera de las bacterias, en
el mbito de la resistencia antibitica.

BIBLIOGRAFA
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-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob
Agents Chemother 1995; 39:1211-1233.
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