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FarmacocinticaII
Biofarmacia
TEMA0:Introduccin
TEMA1:Permeabilidad
1.Definicindepermeabilidad
2.Relacinentrepermeabilidadybiodisponibilidad
3.Clculodelapermeabilidad
4.Prediccindelafraccindedosisdefrmacoabsorbida
4.1.Nmeros/parmetrosadimensionales
TEMA2:ModelosdeLiberacin
1.Factoresqueinfluyenenelprocesodevelocidaddedisolucin
2.Parmetrosrepresentativosdelprocesodedisolucin
2.1.Parmetrospuntualesdedisolucin
2.2.Parmetrosfuncionales
2.3.Parmetrosdedisolucinnofuncionales
2.4.Parmetrosparaelestudiocomparativodeperfilesdecurvas
TEMA3:Clasificacinbiofarmacutica
1.Sistemadeclasificacinbiofarmacutica(BCS)
2.Clases
ClaseI
ClaseII
ClaseIII
ClaseIV
3.Estrategiasparamejorarlapermeabilidad
4.Estrategiasparamejorarlasolubilidad
5.Expectativasdecorrelacininvitroinvivo
TEMA4:ExencionesdeBioequivalencia
1.ConceptodeBiowaiver
TEMA5:Correlacininvitroinvivo
1.Tiposdecorrelacininvitroinvivo(IVIVC)
2.DesarrollodeunacorrelacinIVIVICdetipoA
TEMA0:Introduccin
El medicamento no tiene sentido si no es para curar una patologa, mejorarla o
enlentecersuprogreso.
Es fundamental conocer lo que es el principio activo, la forma farmacutica, la
rutaymododeadministracinylaspropiedadesycaractersticasfarmacocinticas.
En esta asignatura se intenta entender la
relacin
que siempre existe entre la
dosis
que administramos y la
respuesta
farmacolgica. Entre dosis y respuesta existe
un compartimento llamado plasma, lo que medimos en l es fundamental para poder
entender la relacin que hay entre dosis y respuesta. Conseguimos podercomprender
qu pasa con la respuesta, cuando administramos una dosis, a travs del plasma.Por
ello las medidas en plasma son fundamentales. Los datos plasmticos nos dan una
ideadecmo
llega
,cmose
distribuye
ycomose
elimina
.
Los procesos que van desde la
administracin
de la formafarmacuticaaelpaso
del principio activo a travs de la
membrana
del lugar de absorcin reciben el nombre
de
biofarmacia
.
La
farmacocintica
es el estudio de lo que le ocurre al PA una vez que ha
atravesado la membrana del lugar de absorcin: comprende la
distribucin
(biofase) y
eliminacin
.
Biodisponibilidad
: fraccin o porcentaje de la dosis de un frmaco administrado
en una determinada forma farmacutica, que accede en forma inalterada a
circulacin
general
osistmicaylavelocidadconqueseproducedichoacceso.
Ej: Grnulos: parte de la dosis se absorbe a una velocidad X que determina una
primera subida en la grfica, despus se produce otro proceso de absorcin (que se
dar cuando se haya disuelto el principio activo completamente), que se refleja ms
tarde.Estonosucedeenunasuspensin(elprincipioactivoyaestdisuelto)
Ej2: Todos los pacientes reciben mismo frmaco, dosis y por la misma va. No
obstante, se observa gran variabilidad interindividual (debido a diferencias en el peso,
la altura, laedad,presenciadecomida,hbitos,patologaymetabolismo).Concepto:la
variabilidadvaaestarsiemprepresente.
delainteraccinentrelaformafarmacuticayelsujeto.
Perspectiva prctica: acorde fundamentalmente con las necesidades actuales
paraeldesarrollodenuevosfrmacosynuevasestrategiasteraputicas.
TEMA1:Permeabilidad
Objetivo: predecir la biodisponibilidad tras la administracin por va oral ya que
representaunproblemaimportanteeneldesarrollodenuevosmedicamentos.
1.Definicindepermeabilidad
La
permeabilidad se indica como P mayscula. Es un parmetro querepresenta
la
capacidaddepasodefrmaco
atravsdelamembrana
.Dependedelafisiologadel
individuo (la membrana puede estaralterada),delavadeadministracin,delPA(para
una misma membrana los diferentes PAs pueden tener mayor o menor dificultadpara
pasarla). En opio no estaafectadaporlaformafarmacuticaporquesuponemosqueel
frmacosehaliberadoyportantoestendisposicindeabsorberse.Comonosvamos
a centrar en la va oral podemos decir que la permeabilidad tampoco es funcin de la
ruta de administracin. Por tanto consideramos que
depende
nicamente del
sujeto
y
del
PA
.
La permeabilidad es importante porque se sabe que hay una relacin entre la
permeabilidad y la biodisponibilidad (slo por eso). Decimos que es fundamental a la
hora de predecir labiodisponibilidad.Noobstante,hayqueentenderquepermeabilidad
y biodisponibilidad no son equivalentes: la permeabilidad es un factor que ayuda a
entenderlabiodisponibilidad.
2.Relacinentrepermeabilidadybiodisponibilidad
Cmo sabemos que existe una relacin? A medida que aumenta la fraccin de
frmaco absorbida, aumenta la permeabilidad (la relacin es proporcional). Esto est
comprobadoconmltiplesfrmacos:
3.Clculodelapermeabilidad
A diferencia de otros factores como las propiedades FQ del principio activo,
tamao de partcula, o incluso las caractersticas de disolucin, que pueden obtenerse
con relativa facilidad a partir de experiencias in vitro, la permeabilidad esmsdifcilde
determinar:
LaFDAproponeunaseriedemtodos:
Mtodos humanos
: se emplea un tubo de perfusin llamado LocIGut que
consiste en 6 tubos que se colocan en el intestino y permite conocer cunto
frmaco absorbe una parte concreta del intestino. Es unestudioincmodo.Otra
forma es administrar el frmaco en una cpsula, de esta forma se puede seguir
la trayectoria del principio activo (ideal para observarenqulugaresseproduce
absorcin.Serealizaenestadiosavanzadosdelfrmaco)
Mtodos que
no
implican la experimentacin en
humanos
.
Para calcular la
permeabilidad en humanos tienen que pasar muchosaosdebidoalaspruebas
alasquehayquesometerelfrmaco,porello,estemtodoesmsimportante.
In vivo
(con animales) e in situ (mtodo de Doluisio:seaslaelintestinoyse
obtienen muestras en sangre y del intestino a diferentes tiempos. Son
mtodosqueyanoseutilizandemasiado).Ambossondetipointestinal.
In vitro
: estos estudios pueden realizarse en un tejido humano o animal o
conuncultivocelular(esteltimoeselmsinteresante)
Estudios con segmentos de tejidos: es la metodologa que se utiliza
actualmente en el desarrollo de frmacos para el clculo de la
biodisponibilidad.
Cultivo celular
: las clulas
CACO2seutilizanenlosestudiosinvitroque
estn encaminados al clculo de la permeabilidad. No exigen muestra
biolgicaniexperimentacinenhumanos.
Estas clulas tienen una serie de caractersticas: se derivan del
adenocarcinoma de colon humano, son clulas que,
per s, tienen una
gran capacidad de proliferacin. Se asemejan a las microvellosidades
(tienen gran superficie de absorcin). Adems tienen caractersticas
similares al epitelio intestinal: valores de resistencia semejantes,
espacios intercelulares de una magnitud semejante, desarrollan una
serie de transportadores que estn presentes en el intestino y la
membrana tiene caractersticas semipermeables. Por eso estas clulas
seusanenestemtodo.
Se obtienen en forma de kits comerciales que tienen 24 pocillos. Dentro
de cada pocillo se encuentran dos cmaras:enunacmaraseintroduce
nuestra solucin de frmaco (compartimento donador) y en otra la
solucin receptora a muestrear (compartimento receptor). Ambas
cmarasseparadasporclulasCACO2.
LasclulasCACO2delpocillosecultivanhastael80%delaconfluencia
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Aparecen
dos rectas porque el paso de frmaco desde la parte apical a
la basolateral es diferente que desde la basolateral a la apical (hay
diferentes transportadores en cada lado
). Si slo apareciese
una recta
quiere decir que el transporte es por
difusin pasiva
, es decir, no hay
transportadoresoelfrmaconolosusa.
La permeabilidad es la pendiente entre la cantidad acumulada y el
tiempo, dividida entre el rea celular y la concentracin inicial (la del
compartimentodonador).
La cantidad de frmaco que se ha ido del compartimento donador noes
significativa(estamosen
condicionessink
).
La A mayscula hace referencia al compartimento donador y la B al
compartimento receptor. La grfica representa el paso desde la parte
apical a la parte basolateral. Si hay una nica recta quiere decir que el
mecanismo de paso a travs de la membrana semipermeable es por
difusinpasiva.
Si la permeabilidad no coincide significa que no hay difusin pasiva,
entonces la permeabilidad es mayor en una direccin que en otra. La
explicacin es que haya, para un determinado frmaco, ciertos
transportadores que facilitenelpasoenunadireccinynoenlaotra.Por
tanto, este tipo de estudios no slo nos permiten tener una idea de la
permeabilidad del principio activo sino adems la posible presencia de
transportadores a nivel del lugar de absorcin. Lo ideal es que un
mecanismo de paso sea por difusin pasiva. Si tienes un transportador
puedes saturarlo a dosis teraputicas adems puede haber otros
compuestos (de la dieta, etc) que compitan con el transportador,
disminuyendo, en definitiva, la biodisponibilidad, y estonoesinteresante
(partedeladosisadministradanoseabsorbe).
Para ver si existen agentes externos que compiten se realiza un ensayo
en el que se deposita el principio activo en el compartimento donador
junto con otros compuestos que se cree que pueden competir con el
receptor.
Como todo experimento, debe hacerse cuidadosamente: controlar la
humedad, la temperatura, el pH. Los pocillos tendrn muestras que
correspondenapatrones(principioactivoqueseconocequetienebuena
permeabilidadcomoelmetroprolol)yotroconmalapermeabilidad.
La concentracin es siempre constante, loquecambiaenlagrficaesla
cantidad de frmaco que atraviesa la membrana. En el momento que
empieza el experimento la cantidad de frmaco en el compartimento
donador empieza a disminuir (y por tanto la concentracin), pero si el
estudio se realiza en condiciones Sink podemos considerar que la
concentracin es constante (hasta un 10% de la cantidad inicial en el
compartimentodonador).
Si las permeabilidades son semejantes (cociente entre permeabilidades
es aproximadamente uno) podemos considerar que el mecanismo de
transporte es fundamentalmente por difusin pasiva. Si es mayor que 5
podemos decir que es transporte activo en contra de gradiente(eflujo?)
ysiesinferiorde1estransporteactivo.
4.Prediccindelafraccindedosisdefrmacoabsorbida
Para ello hay que jugar con una serie de variables: permeabilidad, solubilidad,
9
D0 =
Q0 /V 0
Cs
Un
nmero de disolucin
alto nos estadiciendoqueeltiempodedisolucin(t
)
dis
es menor que el tiempo deresidencia(elprincipioactivotienetiempodeliberarsedela
forma farmacutica mientras est en contacto con el lugardeabsorcin).Sialfrmaco
le cuesta horas liberarse de la forma farmacutica no estara en el lugar de absorcin
(siguesucurso).Hacereferenciaala
formafarmacutica
.
tres
tdis
Un
nmero de absorcin alto nos est diciendo que el tiempo que necesita el
principio activo para pasar la membrana semipermeable es inferior al tiempo de
residencia. No importa si el frmaco tiene una baja o alta solubilidad o si salerpidoo
lento de la forma farmacutica. Slo nos indica la
capacidad del principio activo, que
estdisueltoyliberado,
deatravesarlamembrana
semipermeable.
Dn =
tres
tabs
t
res depende de la motilidad intestinal(nodependedelaformafarmacutica,nidel
principioactivo,nidelapermeabilidad)ydelacoingestinconcomida.
An =
10
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TEMA2:ModelosdeLiberacin
Siempre, llegado un determinado momento, se habr liberado el 100% del
principio activo desde la forma farmacutica, pero a priori no sabemos qu perfil tiene
esa liberacin. Sin embargo, s que sabemos que la disolucin es el proceso limitante
de la liberacin. Los estudios de disolucin no son difciles de realizar y son
extremadamenteimportanteseneldesarrollodenuevosfrmacos.
La informacin que nos encontramos en un estudio de disolucin es el % de
disolucinconrespectoaltiempo.
Como es de vital importancia caracterizar elestudiodedilucincorrectamente,no
podemos pensar que hacindolo de cualquier forma obtendremos resultados fiables.
Estos estudios se realizan siguiendo unas especificaciones recomendadas por la
Farmacopea.
La importancia de estos estudios reside en que si el perfil de disolucin de un
genrico es igual aldeunfrmacoquevasasacar,puedesobtenerelsellodefrmaco
bioequivalente(ahorrasmuchotiempo).
Estos estudios se realizan en condiciones Sink: la concentracin de frmaco
disuelto en el lquido de disolucin, durante toda la experiencia, ha de ser inferior al
20%delaconcentracinasaturacin(Cs).
1.Factoresqueinfluyenenelprocesodevelocidaddedisolucin
Factores que dependen del frmaco, de la formulacin, del proceso tecnolgico,
de las condiciones de reposicin.Esimportantesaberquelosfactoresquecontrolanla
disolucinsonelprincipioactivoylaformulacin.
2.Parmetrosrepresentativosdelprocesodedisolucin
2.1.Parmetrospuntualesdedisolucin
Parmetros
puntuales
de disolucin: cantidad de frmaco que pasa desde la
forma farmacutica (representada como Qd), tiempo que tarda en disolverse un
principio activo (el tiempo que tarda en disolverse el 50% del principio activoeselTd).
Slocuantificanloquelepasaenun
determinadomomento
.
2.2.Parmetrosfuncionales
Parmetros
funcionales
. Tenemos modelos con base fisicoqumica(ordenceroy
uno, ecuacin de la raz cbica y cuadrada) o sin base fisicoqumica (ecuacin de
12
dC
dt
k S(C S C t )
(ecuacinrazcbicaycuadradaestnalrevs)
Q hacereferenciaalvalordeladosis.Q
teslavariabledependiente(serelaciona
con la variable independiente tiempo a travs de unos parmetros). Las ecuaciones
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Para el orden
cero y uno slo necesitamos
un nico parmetro
. En el caso de la
ecuacin de Weibullnecesitamosconocerdosparmetro
s:t
d ybeta.Unparmetrono
esunavariable.
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FuncindeWeibull:
Qt = Q
1 e(
tt0
td
t
d es el tiempo necesario para que se disuelva el 63.2 % de la cantidad de
frmaco presente en la formulacin y susceptible de disolverse (tiempo que
tardael63%deladosisenliberarse).
Beta
: es un parmetro adimensionalqueseasemejaalordencinticoquesigue
elproceso.
t
eseltiempodelatencia(esposibleencontrartiempodelatencia).
0
A priori es imposible seleccionar entre varios modelos: slo es posible cuando
tenemos los resultados y aplicamos los modelos, observando cul de ellos se ajusta
msalperfildeliberacin.
2.3.Parmetrosdedisolucinnofuncionales
Estosparmetrosson
independientesdelacintica
delproceso.
EF: eficiencia de disolucin
. Se calcula
a partir de las curvas acumulativas de
frmaco disuelto
. Es un porcentaje puesto que las unidades en el numerador son
iguales alasdeldenominador(AUCy Q T ).
Estetiemposuelesereltiempoquetarda
en liberarse el 90% del principio activo. La EF debe debe ser
mayor del 50% si se
pretendeunaliberacininmediata
.
E F (%) =
AU C T0
Q t 100
AUC
: La diferencia con los modelos en base fisicoqumica es que para el clculo
del AUC
no se requiere de ningn modelo
, slamente hay que calcular el rea de los
trapecios(esindependientedelacinticadelproceso).
Momentos estadsticos
: el concepto es parecido al t
. El tiempo de residencia
res
del principio activo en la forma slida a lo largo del proceso de disolucin puede
considerarseunavariablealeatoriacuyovalormsrepresentativoessuvalormedio.
MDT: tiempo medio de residencia o de disolucin. No exige seleccindemodelo,
slohayquecalcular
diferenciasentrecantidades
.
2.4.Parmetrosparaelestudiocomparativodeperfilesdecurvas
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TEMA3:Clasificacinbiofarmacutica
1.Sistemadeclasificacinbiofarmacutica(BCS)
El sistema de clasificacin farmacutica se define como una herramienta para
clasificar al medicamento en base asupermeabilidadysolubilidadenagua(aunque
tambinincluyelascaractersticasdedisolucin).
Tienevariasaplicaciones:
Identificarlosfactoreslimitantesduranteelprocesodeabsorcinoral.
Determinar la calidad de los ensayos de disolucin in vitro a la hora depredecir
elprocesodeabsorcininvivo
.
Ypara
exencionesdebioequivalencia
.
Sabiendo la permeabilidad, la solubilidad y la disolucin vamos a poder clasificar
una forma farmacutica en una de las categoras de la BCS. Esto se realiza: para
poder establecer una correlacin in vivo in vitro o para ver si podemos tener una
exencindebioequivalencia.
El BCS no afecta a la administracin intramuscular, subcutnea, intraocular,
intranasal. Slo es un sistema de clasificacin para formasfarmacuticasslidasde
usooralyliberacininmediata
(debeserlasdoscosas).
El BCS tiene en cuenta la
permeabilidad intestinal (P y A
), la
solubilidad acuosa
n
(D
)yla
velocidaddedisolucin
(D
).
0
n
Se pueden establecer tambin con formas de liberacin sostenida (no inmediata)
peroesascorrelacionesinvivoinvitronoafectanalaagencia.
2.Clases
Las diferencias entre las clases se basan nicamente en la permeabilidad y
solubilidad (P y S en adelante). La clase I es una clase en la que los frmacos no
presentan problemas de P ni S. Los de clase II tienen baja solubilidad.LosdeclaseIII
tienen buena S pero baja P. La clase IV son principios activos difciles porque tienen
bajaPyS.
ClaseI
En la clase I la P y la
S son
altas
. Los
factores limitantes pueden ser: la
velocidaddedisolucin
yel
vaciadogstrico
(siladisolucinesmuyrpida)
Los frmacosquetienenaltaPySdelaClaseI
NO
tienen
correlacionesinvivo
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ynoalaClaseII.
ClaseIII
Clase III y IV son frmacos que empiezan a ocasionar
problemas
respecto a la
biodisponibilidad
. Los de Clase III tienen
alta solubilidad y
baja permeabilidad
. La
permeabilidad
, por tanto, es el
factor limitante (recordar que depende del principio
activoydelamembrana).
Si la disolucin esrpida(85%en15minutos),lavariabilidadenlaabsorcinser
reflejo de las diferencias en: el trnsito intestinal, el contenido intestinal y la
permeabilidadintestinal.
ClaseIV
Son principios activos con baja solubilidad ysu
absorcinoralesmuy
limitada
.
Se puedendarporvaoralsisonextremadamentepotentes(amuypocaconcentracin
yaejerceefectoteraputico).
Todasestasclasesestnreferidasalaabsorcinporvaoral.
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3.Estrategiasparamejorarlapermeabilidad
Estrategias para mejorar la solubilidad de frmacos poco solubles. Nos interesa
disminuir la clase del principio activo. En funcin de cul sea el problema (en la
solubilidad,enlapermeabilidad,etc)tendremosqueaplicardiferentesestrategias.
Cmo sabemos si tenemos un frmaco con alta P y S?
. El clculo de la
permeabilidad debe hacerse siguiendo unos procedimientos establecidos. El estudio
debe realizarse utilizando un nmero suficiente de frmacos. Por ejemplo, en un
estudio de perfusin intestinal in vivo en el hombre hay que usar un mnimo de 6
frmacos. En estudios animales hay que utilizar un mayor nmero de frmacos (20).
Estosestudiosde6o20frmacosseutilizanparavalidarelestudio.
Dependiendo del grado de variabilidad, variar el nmero de sujetos, animales,
cultivoscelulares,etc.
Una vez establecido el mtodo bastar con utilizar en la experiencia un frmaco
modelodebajaPyotro,modelodealtaP.
4.Estrategiasparamejorarlasolubilidad
La otra variable, adems de la permeabilidad, que utiliza laBCSeslasolubilidad.
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Qu criterios hay que utilizar para asignar una alta S a nuestro principio activo? En
primer lugar, la dosis teraputica se tiene que disolver en 250 mL(deagua)yelpHde
ladisolucindebeestarentre1y7.5.
La FDA usa parmetros que hemos visto, como el nmero de dosis (D
). ste
0
debeserinferioralaunidadacadavalordepH.
El mtodo adecuado para caracterizar la solubilidad es el mtodo deagitacinen
matrices
shakeflash
, en el que primero se determina la solubilidad y posteriormente
D
(siemprea37C).
0
5.Expectativasdecorrelacininvitroinvivo
La Clase IIb son frmacos con buenapermeabilidadperotienenlimitacionesenla
solubilidad.LaClaseIIasonfrmacosendondelalimitacinestenladisolucin.
Slo para la clase II se espera correlacin. Para la Clase I slo cuando la
velocidaddedisolucinesinferioraladelvaciadogstrico
.
20
TEMA4:ExencionesdeBioequivalencia
Para que dos frmacos sean bioequivalentes deben tener la misma
biodisponibilidad. Esto se traduce en que los valores de Cmax y AUC (datos
plasmticos) del frmaco que est en el mercado y el del que queremos estudiar son
similaresdentrodelrangopermitido.
El nmero de voluntarios para estos estudios suele ser alrededor de 18 (aunque
puede haber estudios de 120 personassanasmuycostoso). Ndebeserunnmero
de voluntarios que represente a la poblacin, aunque variar en funcin de la
variabilidaddelossujetos(edad,sexo...)
1.ConceptodeBiowaiver
Uno de los objetivos del sistema de clasificacin biofarmacutica es establecer la
bioequivalencia,peronoatravsdelCmaxyAUCsinoapartirdeexperienciasinvitro.
Biowaiver
(bioexencin)eslaposibilidadderealizarestudiosdebioequivalenciaa
partir de la comparacin de los perfiles de disolucin in vitro (entre la formulacin
problema y el patrn). No se puede llegar aqu sin pasar por los requerimientos de
clasificacin del frmaco (I, II, III, IV). Si los perfiles de disolucin no son semejantes,
novamosaobtenerlabioexencin.
Qu metodologasedeberaaplicarparademostrarquelosperfilesdedisolucin
invitroseansimilares?Elfactordesimilitudf2.
En la actualidad admiten la bioexencin nicamente para principios activos de
clase I en formulaciones orales de liberacin inmediata. Se acepta que la alta S y su
rpida disolucin aseguran que el principio activo estar disuelto antes de vaciarse el
estmago.
Solicitud de bioexencin: adems de tener clase I, la disolucin de al menos el
85% ha de realizarse en menos de 30 minutos. Esto es un poco ms estricto para los
deClaseIIyIIIyaquetienenquedisolverse(el85%)en15minutos.
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TEMA5:Correlacininvitroinvivo
Una correlacin es un
modelo matemtico que describe la relacin entre una
propiedad in vitro (en este caso de una forma de dosificacin: velocidad dedisolucin,
cantidad de frmaco liberado in vitro, etc)
y una propiedad in vivo (
concentracin
plasmtica,AUC).
A la industria farmacutica le interesa mucho las correlaciones porque permiten
predecir, a partir de los datos de disolucin in vitro, cmo ser el perfil de
concentracionesplasmticasinvivo.
1.Tiposdecorrelacininvitroinvivo(IVIVC)
Existen4niveles:A,B,CyCmltiple.
El
A es el ms interesante. Se intenta relacionar el perfiltemporaldeliberacinin
vitro con el perfil temporal de absorcin in vivo
. Es un modelo puntoapunto:relaciona
la cantidad liberada a un tiempo determinado con la cantidad absorbida a ese mismo
tiempo. Debe
predecir la evolucintemporalinvivodelasconcentracionesplasmticas
apartirdelosdatosdedisolucininvitro.
Con slo los datos de un perfil de disolucin in vitro NO podemos averiguar el
perfil de disolucin in vivo ya que el frmaco in vivosedistribuyeyseelimina(adems
deabsorberse).
MRT.
A diferencia del nivel A, NO nos interesa todo el perfil de disolucin: de todo el
perfilplasmticoslonosquedamosconeltiempomedioderesidencia.
El nivel
C
relaciona la cantidad de frmaco liberado in vitro a un tiempo
determinado con un parmetro quecaractericeelperfilobservadoinvivo
:AUCoCmax
en funcin de la cantidad liberada in vitro en 24h. Tambin relaciona el tiempo que
tarda en disolverse una cantidad determinada de frmaco con un parmetro que
caracterice el perfil observado in vivo: AUC o Cmax en funcin del T50% (tiempo que
tardaendisolverseel50%defrmaco)
Elnivel
Cmltiple
esidnticoperoavariostiempos.
El nivel B (B?) sera un caso particular del nivel C (relaciona MRT en funcin del
tiempomediodedisolucin).
2.DesarrollodeunacorrelacinIVIVICdetipoA
Necesitamos:curvasde
disolucininvitro(adiferentesvelocidadesdedisolucin),
curvas de Cp tras administracin de un
bolus IV o liberacin inmediata, curvas
Cptras
laadministracin
invivo
.
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