11

Farmacoterapia
del trastorno de
ansiedad generalizada
Norman Sussman, M.D.
Dan J. Stein, M.D., Ph.D.

jos en los que se emplearon benzodiazepinas

para este trastorno, y se revisan los estudios sobre la buspirona, los antidepresivos tricclicos y
los antidepresivos ms recientes.

Evaluacin inicial y posterior

En captulos anteriores se han expuesto algunas de las controversias que suscita el constructo del trastorno de ansiedad generalizada. No
slo puede haber dificultades conceptuales para
separar la ansiedad crnica de la ansiedad normal o del rasgo de ansiedad (Akiskal, 1985), sino
que, adems, los pacientes suelen mostrar al
mismo tiempo depresin mayor y otros trastornos psiquitricos. Para el psicofarmaclogo es
esencial fijar los sntomas objeto de la intervencin y establecer el espectro psicopatolgico
que puede responder a la medicacin. Aunque
los criterios del DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000) son, por supuesto,
esenciales para la evaluacin inicial, conviene
sealar que casi ningn estudio sobre la farmacoterapia de la ansiedad crnica se basa en estos
criterios. Los sntomas sobre los que incide la
farmacoterapia pueden ser la ansiedad psquica,
los sntomas somticos y el deterioro de la acti-

165

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Este captulo se centra en la farmacoterapia

del trastorno de ansiedad generalizada. La ansiedad crnica se ha tratado, durante gran parte de
la historia, con frmacos. Empezando por el alcohol en la prehistoria y siguiendo por el uso de
los bromuros, el hidrato de cloral y el paraldehdo en el siglo XIX, hasta llegar a la sntesis de los
barbitricos, los antihistamnicos y las benzodiazepinas en el siglo XX, se ha dispuesto en todo
momento de tratamientos farmacolgicos eficaces para estos sntomas. De hecho, probablemente existan ms tratamientos para el trastorno
de ansiedad generalizada que para cualquier otro
trastorno de ansiedad, porque muchos grupos
farmacoteraputicos poseen efectos ansiolticos.
Sin embargo, gran parte de los primeros
compuestos producan efectos secundarios graves; los avances ms recientes en la farmacoterapia del trastorno de ansiedad generalizada se
han basado en el uso de agonistas de los receptores de serotonina de tipo 1A (5-HT1A), antidepresivos tricclicos y otros antidepresivos ms
especficos, como los inhibidores selectivos de
la recaptacin de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (IRSN). En este captulo se revisa de forma sucinta la evaluacin, inicial y posterior, de
los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada desde el punto de vista psicofarmacolgico; se consideran algunos de los primeros traba-

Parte II

TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA

vidad global. Ms an, los diagnsticos asociados resultan a veces determinantes para establecer la intervencin. Por ejemplo, una depresin
mayor o un trastorno por abuso de sustancias
pueden llevar al clnico a utilizar un antidepresivo ms que una benzodiazepina.
Adems de examinar el tipo y la intensidad de
los sntomas propios del trastorno de ansiedad
generalizada, conviene evaluar al paciente dentro del contexto ms amplio de sus expectativas
y motivaciones. Muchos pacientes sufren sntomas desde varios aos antes. sta no es una razn para el pesimismo, pero los cambios ocurren de forma bastante paulatina y el tratamiento a veces debe prolongarse en el tiempo. Desde
luego, la retirada de la medicacin puede seguirse de una recada sintomtica. De manera
anloga, como los sntomas pueden afectar a
una gama de reas vitales muy diferentes, hay
que incluir, en ocasiones, una psicoterapia de
apoyo especfica para corregir estas alteraciones. Poca investigacin emprica ha efectuado
una comparacin directa entre la farmacoterapia y las intervenciones cognitivo-conductuales
o su uso combinado en el trastorno de ansiedad
generalizada; sin embargo, en la prctica clnica
parece lgico tratar a los pacientes con la mxima flexibilidad y eclecticismo posibles.
Hay otros motivos para adoptar, en la prctica, un enfoque con fundamento clnico y cauteloso en la prctica de la farmacoterapia en el
trastorno de ansiedad generalizada. Los sntomas pueden fluctuar en el tiempo, y en los ensayos controlados sobre farmacoterapia se han
descrito a menudo tasas elevadas de respuesta al
placebo. Los efectos generadores de confusin
en los ensayos previos comprenden el uso de definiciones obsoletas del trastorno y el efecto del
consumo previo de benzodiazepinas en la respuesta a los frmacos comparados. Hay que animar a los pacientes a que afronten la ansiedad de
bajo grado sin medicacin y a que la reserven
para las ocasiones claramente necesarias. Al elegir la medicacin es importante tener en cuenta
la relacin entre el riesgo y el beneficio para el
paciente; por desgracia, muy pocos medicamentos han superado los requisitos rigurosos que
exigen los organismos reguladores para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada,
y el nmero de estudios posteriores a su comer-

cializacin para tratar este trastorno es relativamente escaso.

Benzodiazepinas
Las benzodiazepinas han sido muy empleadas
en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada y de los sntomas de ansiedad crnica.
La popularidad de estos medicamentos obedece
a su actividad ansioltica rpida, su inocuidad relativa en comparacin con los preparados anteriores del tipo de barbitricos y su comodidad
de uso. El agonismo del cido -aminobutrico
(GABA) por las benzodiazepinas se asocia con
descenso de la ansiedad, aumento de la sedacin,
lentificacin cognitiva, actividad antiepilptica y
relajacin muscular. Desde luego, en una serie
de ensayos controlados se ha confirmado la eficacia de estos preparados en el tratamiento de la
ansiedad crnica. Los diferentes tipos de benzodiazepinas muestran, en principio, la misma eficacia en dosis equivalentes, pero no se ha establecido ninguna relacin entre las concentraciones plasmticas y la respuesta clnica.
La difusin en el uso de las benzodiazepinas
ha resultado polmica (Lader, 1994). Aunque
pueden asociarse con abuso, ms inquietante resulta la dependencia (los sntomas somticos y
psicolgicos aumentan cuando se suspende su
administracin) (Hollister y cols., 1961), incluso cuando se retiran dosis relativamente bajas
(Covi y cols., 1973). Las benzodiazepinas con
efectos teraputicos de duracin corta exigen
intervalos posolgicos ms cortos, muestran picos (valores mximos) y valles (valores mnimos)
ms acusados, inducen ms amnesia antergrada y se siguen de una abstinencia ms rpida.
Las caractersticas clnicas, como los valores residuales de los sntomas de ansiedad y depresin, tambin parecen predecir la intensidad de
la abstinencia (Schweizer y Rickels, 1998).
Al abordar este debate sobre el valor final de
las benzodiazepinas hay que recordar, una vez
ms, la cronicidad de los sntomas del trastorno
de ansiedad generalizada. Tras el tratamiento
agudo con benzodiazepinas, es frecuente una
recada de los sntomas o que aparezca una an-

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

166

Farmacoterapia del trastorno de ansiedad generalizada

siedad de rebote (es decir, que la ansiedad retorne a un grado mayor que el inicial antes del tratamiento) (Schweizer y cols., 1995). Ms an, se
ha comprobado que las benzodiazepinas inducen una remisin sostenida de los sntomas de
ansiedad a lo largo de 6 meses o ms, sin necesidad de aumentar su dosis (Schweizer y cols.,
1995). Estas consideraciones hablan de la utilidad del tratamiento benzodiazepnico relativamente prolongado.
No obstante, quedan algunas dudas no resueltas acerca de la eficacia y la inocuidad de las benzodiazepinas (Woods y cols., 1992). Estos preparados ejercen efectos persistentes sobre la atencin, funcin psicomotora, cognicin y memoria
que pueden asociarse con morbilidad importante
e incluso mortalidad (Thomas, 1998). Las benzodiazepinas tambin pueden exacerbar la hostilidad y la impulsividad en algunos pacientes
(Cowdry y Gardner, 1988; Dietch y Jennings,
1988). Se han sealado otros riesgos de su uso
crnico y, pese a que se requieren pruebas empricas adicionales, conviene destacar que los pacientes que toman otros ansiolticos pueden alcanzar, en ltima instancia, una respuesta ms favorable (Rickels y Schweizer, 1990). Por ltimo,
la eficacia a largo plazo de las benzodiazepinas no
est del todo clara (Schweizer y cols., 1995).
De hecho, dadas las posibles dificultades que
entraa la retirada de las benzodiazepinas, muchos clnicos prefieren no utilizarlas como tratamiento inicial del trastorno de ansiedad generalizada. No obstante, algunos pacientes precisan
su administracin prolongada. En estos casos,
los sntomas del trastorno crnico y discapacitante se pueden reducir sin incrementar la
dosis. Adems, incluso entonces, la retirada
paulatina del tratamiento y el cambio a benzodiazepinas con vida media ms larga o el uso de
otras intervenciones para cubrir la retirada de
los frmacos puede surtir finalmente el efecto
deseado (Schweizer y Rickels, 1998).

Buspirona
La buspirona, un derivado azapirnico, es un
agonista parcial de los receptores 5-HT1A con

167

eficacia en dosis de 20-40 mg, segn diversos

ensayos clnicos de trastorno de ansiedad generalizada (Napoliello, 1986; Wheatley, 1982). A
pesar de la eficacia aparente de otros agonistas
de 5-HT1A en este trastorno, no se ha comercializado todava ninguno.
Se ha argido que la buspirona muestra, en el
trastorno de ansiedad generalizada, una eficacia
comparable a la de las benzodiazepinas en los
estudios de comparacin directa (Cohn y cols.,
1989); un metaanlisis de ensayos controlados
con buspirona en este trastorno (donde se excluy a los pacientes con depresin mayor) revel que la buspirona puede resultar tan eficaz
como en pacientes con sntomas de carcter ms
depresivo (Gammans y cols., 1992). No obstante, se conocen algunos ensayos con resultados
negativos de este agente (p. ej., un estudio sobre
venlafaxina y buspirona en el trastorno de ansiedad generalizada), y los agonistas de 5-HT1A no
han dado, por regla general, los resultados esperados, porque an no se ha comercializado ningn otro miembro de este grupo. Por ltimo, la
buspirona tarda ms en actuar que las benzodiazepinas y hay pruebas de que los pacientes que
han recibido estos medicamentos creen que la
buspirona resulta menos eficaz (Schweizer y
cols., 1986).
El perfil de efectos secundarios de la buspirona ofrece grandes ventajas sobre el de las benzodiazepinas. No altera la cognicin ni la funcin
psicomotora, no potencia el alcohol y se tolera
bien durante el tratamiento de mantenimiento
(Rakel, 1990). Adems, los enfermos tratados
con buspirona no experimentan ansiedad de rebote ni sntomas de abstinencia. De hecho, despus de 6 meses de tratamiento con buspirona o
clorazepato, los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada tratados con buspirona manifestaban una tasa ms baja de recadas al cabo
de 3 aos (Rickels y Schweizer, 1990).
As pues, cuando el paciente no precise, en
concreto, un alivio inmediato de los sntomas,
cuando no exista una depresin mayor asociada
y cuando no se hayan administrado con anterioridad benzodiazepinas, la buspirona puede representar una opcin para la farmacoterapia del
trastorno de ansiedad generalizada. Su perfil favorable de efectos adversos la convierte en una
alternativa muy atractiva.

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Captulo 11

Parte II

TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA

Hidroxizina
La hidroxizina es un antagonista de los receptores de histamina (H1) que no induce dependencia entre los animales ni en la especie
humana. En los primeros ensayos clnicos se ha
observado que posee efectos ansiolticos, pero
estos estudios se hicieron antes de que se estableciera el trastorno de ansiedad generalizada
como entidad diagnstica.
En los ensayos clnicos ms recientes, basados en los criterios diagnsticos del trastorno de
ansiedad generalizada del DSM-IV (American
Psychiatric Association, 1994), se encontr que
la hidroxizina (50 mg) mostraba, de acuerdo con
una serie de medidas, una superioridad sobre el
placebo desde la primera semana (Ferreri y
Hantouche, 1998). La eficacia se mantuvo no
slo durante el perodo de ensayo sino tambin
despus de su interrupcin brusca, lo que confirma la ausencia de efecto de rebote.
En un ensayo controlado frente a lorazepam,
los dos medicamentos desplegaron una eficacia
ansioltica comparable, pero la hidroxizina indujo una mejora cognitiva ms intensa y rpida
(Ferreri y Hantouche, 1998). El efecto secundario ms comn consisti en somnolencia, aunque en la mayora de los pacientes este problema mejor en el transcurso del tratamiento.

Antidepresivos
Probablemente no exista un ejemplo de confusin ms evidente que el que constituye la clasificacin tradicional de los medicamentos como
antidepresivos o ansiolticos. Con excepcin de
ciertos antidepresivos noradrenrgicos relativamente selectivos como la anfebutamona, la desipramina y la maprotilina, casi todos los agentes
aprobados inicialmente para el tratamiento de la
depresin poseen una eficacia demostrada en el
tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada o de los sntomas parecidos (Rickels y cols.,
1993). Aunque no se ha investigado sistemticamente la eficacia de todos los antidepresivos en
este trastorno, estos compuestos reducen los sn-

tomas de ansiedad asociados a la depresin y parecen ejercer efectos ansiolticos aun entre pacientes sin una depresin manifiesta.
As pues, en los primeros estudios se hall que
los pacientes con ansiedad y una depresin subsindrmica respondan mejor a los antidepresivos
tricclicos que a las benzodiazepinas (Johnstone
y cols., 1980; Kahn y cols., 1986). Estos hallazgos se han confirmado en estudios ms recientes; por ejemplo, en un estudio comparativo
entre imipramina, trazodona y diazepam, este
ltimo fue el ms eficaz para los pacientes con
trastorno de ansiedad generalizada durante las
primeras 2 semanas, pero la imipramina lo fue
a partir de las 6-8 semanas. Adems, segn un
subanlisis de los pacientes con los sntomas ms
depresivos, la eficacia del diazepam disminua al
tiempo que aumentaba la de los antidepresivos
(Rickels y cols., 1993). En cambio, algunos investigadores han propuesto que ciertas benzodiazepinas (como el alprazolam) tienen propiedades antidepresivas (Rimon y cols., 1991), si
bien se ha documentado asimismo la aparicin
de sntomas depresivos durante el tratamiento
benzodiazepnico (Lydiard y cols., 1987).
En algunos estudios recientes se ha explorado
el uso de los nuevos grupos de antidepresivos en
el trastorno de ansiedad generalizada. El ISRN
venlafaxina fue el primer antidepresivo que recibi la aprobacin de los organismos reguladores para tratar este trastorno. Se han realizado
estudios controlados con placebo de corta duracin, estudios comparativos de corta duracin
(con buspirona y diazepam), estudios de eficacia
prolongada y un estudio de prevencin de recadas, todos ellos con resultados alentadores.
Hace poco se ha aprobado el uso del ISRS paroxetina sobre la base de ensayos breves, controlados con placebo, en que se prob su eficacia.
Conviene destacar que la mayora de los trastornos asociados con el trastorno de ansiedad generalizada responde a los antidepresivos, algunos
mejor que otros. Por ejemplo, el trastorno obsesivo-compulsivo y la depresin mayor responden
satisfactoriamente a los ISRS. De hecho, incluso
los ISRS que poseen efectos activadores iniciales
ejercen propiedades ansiolticas con la administracin continuada. Los antagonistas de la serotonina e inhibidores de su recaptacin, como la
nefazodona, y el antagonista selectivo noradre-

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

168

Farmacoterapia del trastorno de ansiedad generalizada

nrgico y serotoninrgico mirtazapina podran

inducir efectos ansiolticos tempranos e intensos.
No obstante, pese a su tolerabilidad razonable, los efectos secundarios de los antidepresivos distan mucho del objetivo ideal. Dependiendo del medicamento, el cumplimiento
duradero puede verse mermado por efectos secundarios tales como reacciones anticolinrgicas
y cardiovasculares (antidepresivos tricclicos),
sedacin (antagonistas e inhibidores de la recaptacin de serotonina), aumento de peso (antagonistas selectivos noradrenrgicos y serotoninrgicos) y disfuncin sexual (ISRS). En los
estudios futuros sobre la farmacoterapia del
trastorno de ansiedad generalizada debern incluirse variables farmacoeconmicas y de la calidad de vida para examinar la relacin general de
coste-beneficio y la eficacia de los antidepresivos en el tratamiento.

Antipsicticos
Las primeras pruebas documentales respaldan
el concepto de que los antipsicticos ejercen acciones ansiolticas y se ha propuesto que estos
preparados tienen una eficacia intermedia entre
la de las benzodiazepinas y el placebo en el trastorno de ansiedad generalizada (Rickels y cols.,
1993). La disponibilidad de nuevos antipsicticos atpicos, junto con la escasa incidencia de
efectos secundarios extrapiramidales, ha llevado
al uso de estos agentes en el trastorno obsesivocompulsivo refractario al tratamiento y en los
trastornos no psicticos. Sin embargo, hasta la
fecha no hay pruebas que respalden su eficacia
en el trastorno de ansiedad generalizada ni documentacin cuidadosa sobre la relacin de riesgobeneficio asociada con su uso (El Khayat y Baldwin, 1998).

Resistencia al tratamiento
La incapacidad para responder al tratamiento
convencional del trastorno de ansiedad genera-

169

lizada debera alentar la revisin del paciente.

Como la ansiedad generalizada puede formar
parte de muchos trastornos mdicos o psiquitricos, hay que plantear un diagnstico diferencial amplio. Es necesario considerar otros trastornos de ansiedad, los trastornos de ansiedad
inducidos por sustancias, los trastornos del estado de nimo y los trastornos mentales secundarios a enfermedades mdicas generales.
La base de datos sobre el manejo farmacoteraputico de los sntomas que no responden a
una benzodiazepina, a la buspirona o a un antidepresivo, es muy escasa. No obstante, parece
razonable prescribir un tratamiento combinado
en estos pacientes. La asociacin de un ISRS y
buspirona es de ayuda para algunos pacientes
con depresin refractaria al tratamiento y, desde
luego, debe sopesarse.
Se pueden utilizar otros grupos teraputicos
para casos muy rebeldes, como los antipsicticos
atpicos, y antiepilpticos, como el cido valproico y la gabapentina. Sin embargo, antes de
establecer recomendaciones empricas, conviene proseguir las investigaciones en este campo.

Conclusin
Adems de la corriente de opinin prevalente,
los datos empricos sugieren que el trastorno de
ansiedad generalizada no es un trastorno leve ni
una variante de otros trastornos del eje I. No
est claro si se asocia sin ms a la depresin, al
trastorno de angustia o a otros trastornos de ansiedad, o si predispone a la aparicin de stos. La
cronicidad, el deterioro de la actividad global, el
elevado consumo de recursos sanitarios y la respuesta relativamente pobre al tratamiento (Woodman y cols., 1999) son caractersticos. Por
ello, el desarrollo de una farmacoterapia eficaz e
inocua constituye un objetivo fundamental.
Pese a que desde hace tiempo se dispone de
varios agentes eficaces en el trastorno de ansiedad generalizada, muchos de los medicamentos
utilizados de forma habitual producen efectos
secundarios poco deseables. As, existe controversia sobre el uso prolongado de las benzodiazepinas en este trastorno. Se han aprobado una

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Captulo 11

170

Parte II

TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA

serie de agentes para combatir el trastorno de

ansiedad generalizada definido segn el DSMIV-TR, pero quedan muchas preguntas sin contestar de acuerdo con la base emprica actual de
datos. En concreto, hay muy poco trabajo acerca de la farmacoterapia de mantenimiento, la
asociacin con la psicoterapia y la farmacoterapia en los casos rebeldes.
De hecho, apenas existe consenso sobre el algoritmo farmacoteraputico en el trastorno de
ansiedad generalizada. Los medicamentos tan
dispares que se utilizan reflejan las numerosas
opciones de primera lnea. No obstante, dado
el elevado grado de comorbilidad, hay razones
suficientes para privilegiar, en tratamientos a
largo plazo, a los antidepresivos sobre las benzodiazepinas. Pese a que tardan ms en actuar,
los antidepresivos tienen un espectro ms amplio de accin, su retirada es menos problemtica y no inducen alteraciones por abuso. Algunos
pacientes no responden o no toleran los agentes
convencionales, y pueden precisarse estrategias
basadas en medicamentos aprobados para otras
indicaciones.

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Bibliografa

Farmacoterapia del trastorno de ansiedad generalizada

171

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Captulo 11