EXTREMIDADES

En su desarrollo es indispensable la
interaccin recproca de todas las
estructuras asociadas, en el momento y
lugar precisos
Inician su desarrollo hacia la 4 semana; las extremidades superiores siembre
van ligeramente ms avanzadas en su
formacin que las inferiores
No se sabe con exactitud el porqu en
el momento preciso inician su desarrollo a partir de un grupo de clulas
mesenquimatosas del mesodermo
somtico de la placa lateral, pero si se
ha visto que la secrecin localizada de
FGF-8 est implicada, as como de la
accin local que parece tener el cido
retinoico

Los primordios mesodrmicos de las

extremidades se ubican en zonas muy
precisas debajo de una banda de
ectodermo engrosado, que abarca la
porcin ventrolateral del cuerpo del
embrin
Este mesodermo acta sobre el
ectodermo suprayacente, para que ste
acte o se active para la formacin de
la extremidad, convirtindose el
sistema en un primordio interactivo
mesodrmico-ectodrmico (i.e. sistema de autodiferenciacin)
En este sistema, el mesodermo es el
inductor primario para el desarrollo del
miembro, y el ectodermo acta como
un inductor secundario. Experimento
en anfbios:

1. Si se quita el mesodermo primario:

no se forma el miembro
2. Si se transplanta este mesodermo a
otra regin en otra embrin: se
forma un miembro supernumerario
3. Si se quita el ectodermo correspondiente y el hueco se cubre con
ectodermo de otra regin: el
miembro si se forma
4. Si el fragmento del ectodermo que
se quit se inserta en otra zona en
otro embrin: no se forma miembro
supernumerario
El primordio de la extremidad tiene una
alta capacidad de regulacin (como los
blastmeros durante la segmentacin),
como puede verse en este experimento
en anfibios donde se aprecia el efecto

de supresin, yuxtaposicin, divisin o

disgregacin de tejido
Las extremidades tienen tres ejes:
1. Antero-posterior (cfalo-caudal)
2. Dorso-ventral
3. Prximo-distal
La primera manifestacin morfolgica del desarrollo de las extremidades
es la aparicin del brote o yema de las
extremidades superiores
A lo largo del borde libre de la yema se
observa el engrosamiento ectodrmico:
la cresta ectodrmica apical
Debajo de la cresta se observa el
mesnquima uniforma

 Aproximadamente un da ms tarde se
aprecia la misma morfologa en las
extremidades inferiores
Uno o dos das ms tarde, estos brotes
crecen y adoptan la forma de una aleta
corta, con el mesnquima de similares
caractersticas
Existen evidencias de que a partir de la
etapa de yema, las cresta ectodrmica
apical interacta con el mesodermo
subyacente, siendo el principal promotor del crecimiento de la extremidad,
mientras que la morfognesis est bajo
la direccin del mesodermo
La cresta ectodrmica apical forma un
epitelio multiestratificado, con nume-

rosas uniones comunicantes (uniones

gap) y desmosomas
Una lmina basal se interpone entre
este epitelio y el mesodermo
subyacente
Hasta aproximadamente el da 33, este
epitelio aumenta sus capas por mitosis
de sus clulas; a partir de este momento
va decreciendo, coincidiendo con la
remodelacin que est ocurriendo para
la formacin de la mano o el pie
El importante papel de la cresta
ectodrmica apical puede evidenciarse
por mltiples experimentos, como ste
en que se suprime la cresta en
diferentes etapas y el resultado es la
deficiencia de mayor cantidad de
estructuras distales ausentes, entre ms

temprana haya sido la supresin de la

cresta
Esto tambin puede ser demostrado
utilizando diversas combinaciones en
embriones mutantes de pollo
En la actualidad se sabe que la
formacin de la cresta ectodrmica
apical responde a la seal de activacin
dada por FGF-8 por el ectodermo
lateral; una vez formada la cresta
apical, sta comienza a producir FGF-2
y FGF-4
El mesodermo inicial de la extremidad
lo forman clulas mesenquimatosas
homogneas, incluidas en una matriz
laxa de fibras de colgeno y sustancia
granular con gran cantidad de cido
hialurnico y glucoprotenas

Aunque indistinguibles morfolgicamente, entre estas clulas hay clulas

de diferentes procedencias:
o Al principio slo hay clulas
derivadas del mesodermo de la
placa lateral esqueleto, tejido
conectivo y vasos sanguneos
o Despus llegan clulas que migran
desde los somitas clulas
musculares
o Tambin llegan clulas de la cresta
neural clulas de Schwann de
los nervios y melanocitos
La extremidad se aplana en su extremo
distal, llegando a la etapa de pala o
remo, evidencindose en sta la futura
mano o pie de la extremidad

 Casi inmediatamente comienzan a

observarse condensaciones del mesnquima y muescas en el borde libre de
la extremidad, como primer indicio de
la formacin de los dedos

Si no ocurre este proceso de muerte

celular, el resultado ser la fusin
parcial o total de los dedos, mediante
una membrana delgada conocida como
sindactilia

El proceso de muerte celular

programada o apoptosis es el proceso
primordial para la morfognesis final
de la mano y del pie

Se ha identificado en el desarrollo de la
extremidad, una zona de actividad
polarizante (ZAP)

Este proceso de muerte celular va

esculpiendo la cresta ectodrmica
apical y modelando los dedos de las
extremidades
En este proceso de muerte celular se ha
visto participan diferentes factores,
tales como varios miembros de las
BMP (BMP-2, BMP-4 y BMP-7), la
Msx-1 y un receptor de cido retinoico

Esta ZAP acta como un centro

emisor de seales y determina la
organizacin de la extremidad en su eje
ntero-posterior, a travs de la Sonic
Hedgehog (Shh)
La ZAP est ubicada en la parte
posterior de la extremidad, y mantiene
la estructura y funcin de la cresta
ectodrmica apical

 Si no se forma la ZAP o la Shh no se

expresa, la cresta ectodrmica apical
involuciona
El control molecular del desarrollo de
la extremidad es dado por la expresin
de mltiples genes responsables de
establecer los diferentes ejes de la
extremidad
El esqueleto es el primero de los
tejidos de la extremidad en evidenciar
signos de diferenciacin
La primera manifestacin del esqueleto
es una condensacin de clulas
mesenquimatosas en el centro de la
parte proximal de la yema (A)
formando un molde de pre-cartlago

Aparentemente, el ectodermo del

vrtice de la extremidad es el
responsable de que el mesnquima
subyacente no se diferencie en cartlago
(A)
Los
agregados
precartilaginosos
comienzan a expresar BMP-2, BMP-4
y posteriormente BMP-3 (cuando se ha
transformado ya en cartlago)
Ya mucho ms tarde, cuando ya existe
un cartlago maduro, se expresa BMP6, el cual a su vez es inducido por la
indian Hedgehog (molcula relacionada con la Shh)
Posteriormente progresa la formacin
de los moldes cartilaginosos en
secuencia prximo-distal y de dentro
hacia fuera, es decir, en los dedos la

secuencia va del 5 al 1 dedo (B-D), y

en el antebrazo del cbito al radio
Los moldes cartilaginosos se pueden
ya observar en la 5 semana
En la 6 semana, los moldes
cartilaginosos se condrifican para
formar moldes de cartlago hialino
Hacia la 8 semana, comienza la
osificacin de los huesos largos a partir
de centros de osificacin primarios,
que aparecen cerca del centro del futuro
cuerpo del hueso o difisis
Posteriormente, aparecen centros de
osificacin secundarios; el primero en
aparecer es el de la rodilla, en la etapa
fetal tarda

En los huesos largos, estos centros de

osificacin secundarios se encuentran
en los extremos del hueso o epfisis
En el extremo distal del fmur y en el
proximal de la tibia, aparecen el
ltimo mes de vida intrauterina
La mayora de los centros de
osificacin secundarios aparecen hasta
la etapa postnatal
Mientras no se osifiquen y se unan los
centros primarios y secundarios, queda
entre ellos una banda de cartlago
activo, la placa de crecimiento, la cual
finalmente es sustituida por hueso
cuando ste deja de crecer

 Las articulaciones se producen por

divisin transversal de los moldes precartilaginosos y no por aposicin de
dos elementos cartilaginosos separados
Su primera manifestacin es la
aparicin de acmulos celulares
densos dispuestos transversalmente en
el molde pre-cartilaginoso (B)
En estos acmulos se expresa Gdf-5
(factor 5 de crecimiento/diferenciacin)
(de la familia de las BMP)
La condensacin va seguida de muerte
celular y cambios en la matriz
extracelular (C)
A ambos lados de la zona de necrosis se
forma cartlago articular y entre ellos
una hendidura llena de lquido (D)

Condensaciones adicionales de clulas

mesenquimatosas van a formar la
cpsula articular, los ligamentos y los
tendones ( E )
El msculo de la extremidad deriva de
las clulas miognicas del dermotomo
del somita, que migran a esta zona por
la accin del factor de dispersin
secretado por las clulas mesnquimatosas proximales de la futura extremidad
Las clulas premiognicas, indistinguibles de las otras clulas, comienzan
a expresar Pax-3 y a diseminarse por
toda la extremidad
La migracin de las clulas premiognicas se mantiene al mismo ritmo que
la elongacin de la extremidad

 Poco despus de que se forman las

condensaciones de cartlago, las clulas
biognicas se condensan en dos masas
musculares comunes:
o La precursora de los msculos
flexores, y
o La precursora de los msculos
extensores
Los componentes tendinosos y el
tejido conectivo del msculo derivan
del mesodermo de la extremidad
La inervacin se origina por axones
motores originados en la mdula
espinal, que llegan a la yema de la
extremidad en la 5 semana y se van
introduciendo en las masas musculares
ventrales y dorsales

Al parecer se producen seales locales

en la base de la yema de la extremidad
que guan la entrada y distribucin de
las fibras nerviosas
Los axones sensitivos entran a la
extremidad despus que los motores, y
los usan como gua
De igual manera, los precursores de las
clulas de Schwann retrasan su ingreso
siguiendo a los axones motores
La vascularizacin se origina de las
ramas segmentarias de la aorta, de
las venas cardinales y de los
angioblastos del mesodermo local (A)
Al principio se forma una fina red de
capilares por toda la yema, excepto en

la zona subectodrmica (de aprox. 100

micras de espesor)
Pronto se establecen vas preferentes y
se forma una arteria central grande
que lleva la sangre a la red capilar ( C )
Los capilares venosos se reunen en un
seno marginal por debajo de la cresta
epidrmica, que finalmente confluyen
en canales venosos mayores y transportan la sangre fuera de la extremidad
La zona avascular perifrica persiste
hasta que comienzan a formarse los
dedos
No se sabe porque, pero cuando se
forman los moldes cartilaginosos,
desaparecen de esa zona los capilares

El desarrollo final de los moldes

cartilaginosos del esqueleto es el
responsable del patrn vascular
definitivo de la extremidad