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Agosto 2007
Los principales carbohidratos absorbidos en el intestino son glucosa,
fructosa y galactosa. Existen en la membrana de las clulas transportadores
especficos de glucosa, GLUT 1 a GLUT 5, los cuales tienen la siguiente
distribucin principal:
GLUT 1 y GLUT 3: Permiten la captacin basal en cerebro y eritrocito.
GLUT 2: Se encuentra en Hgado, Clulas beta del pncreas y en rin. Sensor de
la concentracin de glucosa circulante.
GLUT 4: Se encuentra principalmente en msculo esqueltico y tejido adiposo. Es
inducible su funcin por insulina.
Para ser utilizada por los tejidos la primera reaccin que ocurre para la glucosa
es la fosforilacin a Glucosa 6-fosfato, por una familia de Hexoquinasas (I a IV). La
Glucoquinasa (Hexoquinasa IV) predomina en hgado y pncreas y es un sensor
tambin (junto con GLUT 2) de los niveles de glucosa circulantes. La glucosa
fosforilada tiene los siguientes destinos dentro de la clula:
a) Oxidacin mediante Gluclisis aerbica (hasta Ciclo de Krebs) o Anaerbica
(hasta Piruvato---Lactato). Funcin: producir energa en forma de ATP o
equivalentes reductores (NADH, FADH).
b) Glucognesis. Sntesis de Glucgeno a partir de Glucosa 6-F. Funcin: reserva
de energa.
c) Lipognesis: Sntesis de cidos grasos (y triglicridos) a partir de Acetil CoA.
Funcin: reserva de energa.
d) Oxidacin por Va de las Pentosas: Formacin de equivalentes reductores
(NADPH) y ribosa 5-fosfato.Funcin: Para sntesis de cidos grasos (NADPH) y
para sntesis de nucletidos (ribosa)
GLUCLISIS.
Existen tres niveles principales de regulacin de la va glucoltica:
Hexoquinasa: Glucosa Glucosa 6-fosfato.
Fosfofructoquinasa 1: Fructosa 6-fosfato Fructosa 1,6 difosfato.
Piruvato Quinasa: Fosfoenolpiruvato Piruvato.
Hexoquinasas
y
Glucoquinasa:
Enzimas
aparentemente
inducibles.
Hexoquinasas I a III tienen un bajo Km (alta afinidad) por glucosa en comparacin a
la Glucoquinasa (Hexo IV) y se expresan principalmente en msculo y tejido
adiposo. Parecen ser inducibles por insulina. Mutaciones en la Glucoquinasa
pancretica se asocian a Diabetes mellitus Tipo II.
De los tres el paso de la Fosfofructoquinasa 1 es el ms estrictamente regulado.
Tiene 2 estimuladores alostricos importantes: Alto AMP (y por tanto bajo ATP) y
Fructosa 2,6 difosfato.
Sntesis de Colesterol.
La sntesis de colesterol es particularmente mayor en Hgado, Intestino y
Tejidos Esteroidognicos (corteza adrenal, ovario, testculo, placenta). El Colesterol
se sintetiza tambin a partir de Acetil CoA y la enzima reguladora de la va es la
Hidroxi Metil Glutaril CoA Reductasa (HMG CoA Reductasa). Esta enzima utiliza
NADPH de la Va de las Pentosas para producir Mevalonato, se encuentra en
Retculo Endoplsmico y es inhibida por fosforilacin. Cuando existen altos niveles
intracelulares de Colesterol, disminuye la expresin de la HMG CoA Reductasa y
disminuye su actividad, inhibindose la sntesis de novo de ms colesterol. Los
tejidos captan colesterol principalmente a partir de las Lipoprotenas de Baja
Densidad (LDL), que tienen un componente proteco, la Apoprotena B, que se une
al Receptor de LDL en tejidos perifricos. Una vez unido a su Receptor, LDL es
endocitada y el colesterol es liberado en lisosomas y transportado al citoplasma.
Actualmente se utilizan en ciertos casos inhibidores de la HMG CoA Reductasa
(estatinas) para inhibir la sntesis endgena de colesterol y la captacin de LDL
extracelular mediada por su Receptor. Mutaciones en este Receptor causan
Hipercolesterolemia Familiar.
El aumento en la sntesis de colesterol y cidos grasos es mediada a nivel
gentico por los factores de transcripcin SREB-P; insulina ejerce sus efectos
lipognicos a travs en parte de estos factores.
Beta Oxidacin de cidos Grasos.
En condiciones de ayuno existe un aumento en la movilizacin de lpidos del
tejido adiposo a travs de la activacin de la Triglicrido Lipasa (Lipasa Sensible a
Hormona) que es estimulada mediante fosforilacin dependiente de AMP cclico por
efecto de Glucagon y adicionalmente por Epinefrina y ACTH. La Lipasa produce
cidos Grasos Libres a partir de triglicridos y despus de activarse a sus
derivados Acil-CoA son acarreados a la matriz mitocondrial por accin de las
enzimas Carnitina Palmitoil Transferasa I y II (CPTI yII). La CPTI es la inhibida por
malonil CoA durante la sntesis activa de cidos Grasos. La disponibilidad de
suficientes cantidades de Carnitina es importante para la funcin de transporte a
mitocondria y la consecuente beta-oxidacin. En mitocondria la Acil CoA
Deshidrogenasa u Oxidasa de cidos Grasos lleva a cabo el desdoblamiento
progresivo en ciclos de dos tomos de carbono. Los productos finales son Acetil
CoA que entran al Ciclo de Krebs, generndose en el proceso equivalentes de ATP
como tal o en forma de equivalentes reductores (NADH y FADH). Por cada 2
carbonos se producen 5 equivalentes de ATP en la beta-oxidacin y cada Acetil
CoA que entra al Ciclo de Krebs genera otros 12 equivalentes de ATP. La
activacin a Acil-CoA del Acido Palmtico para entrar a mitocondria requiere de una
inversin de 2 ATPs, que restados a la ganancia generada por su nmero de 16
carbonos produce una ganancia neta de 129 ATPs.
La beta-oxidacin mitocondrial como la fuente ms importante de produccin
energtica depende de estos tres factores: a) La velocidad de produccin de cidos
Grasos Libres por la Lipasa Sensible a Hormonas (Liplisis); b) La concentracin
citoplsmica de Malonil CoA el cual es un inhibidor de CPTI; y c) La disponibilidad
de Carnitina.
Cuando est muy aumentada la beta oxidacin al punto de que la cantidad
producida de Acetil CoA excede la capacidad del Ciclo de Krebs, ese exceso de
Acetil CoA es utilizado para la formacin de Cuerpos Cetnicos. Estos son el
Acetoacetato, -Hidroxibutirato y Acetona y aunque pueden ser utilizados como