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Nomexor 5 mg-Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Jede Tablette Nomexor enthlt 5 mg Nebivolol (als Nebivilolhydrochlorid): 2,5 mg SRRR-Nebivolol (oder d-Nebivolol) und 2,5 mg RSSS-Nebivolol (oder lNebivolol).
Sonstige Bestandteile: neben anderen Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4 und 6.1).
Die vollstndige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Tabletten.
Weie, runde Tabletten mit Kreuzbruchrille.
Die Tablette kann in gleiche Hlften geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Hypertonie
Behandlung von essentieller Hypertonie.
Chronische Herzinsuffizienz (CHI)
Behandlung von stabiler leicht und mig ausgeprgter chronischer Herzinsuffizienz zustzlich zu Standardtherapien bei lteren Patienten 70 Jahren.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Hypertonie
Erwachsene
Die Dosis betrgt 1 Tablette (5 mg) tglich, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit. Die Tabletten knnen mit den Mahlzeiten eingenommen werden.
Der blutdrucksenkende Effekt stellt sich nach 1 2wchiger Behandlung ein. Gelegentlich wird der optimale Effekt erst nach 4 Wochen erreicht.
Kombination mit anderen Antihypertensiva
Beta-Rezeptorblocker knnen allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva eingesetzt werden. Fr Nomexor wurde bis jetzt ein additiver antihypertensiver Effekt nur in Kombination mit 12,5 25 mg Hydrochlorothiazid nachgewiesen.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz betrgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg tglich. Erforderlichenfalls kann die tgliche Dosis auf 5 mg gesteigert
werden.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Zu Patienten mit Leberinsuffizienz oder Leberfunktionsstrungen liegen nur eingeschrnkte Daten vor. Daher ist die Anwendung von Nomexor bei diesen
Patienten kontraindiziert.
ltere Patienten
Bei Patienten ber 65 Jahren betrgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg tglich.
Erforderlichenfalls kann die tgliche Dosis auf 5 mg erhht werden. Im Hinblick auf die geringen Erfahrungen bei Patienten ber 75 Jahren ist jedoch Vorsicht
geboten und eine sorgfltige berwachung dieser Patienten angezeigt.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen vor. Deshalb wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.
Chronische Herzinsuffizienz (CHI)
Die Behandlung von stabiler chronischer Herzinsuffizienz muss mit einem stufenweisen Steigern der Dosis bis zum Erreichen der optimalen individuellen
Erhaltungsdosis begonnen werden.
Die Patienten mssen eine stabile chronische Herzinsuffizienz ohne akutes Herzversagen whrend der letzten sechs Wochen haben. Es wird empfohlen,
dass der behandelnde Arzt Erfahrungen in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz hat.
Bei den Patienten, die eine kardiovaskulre Arzneimitteltherapie einschlielich Diuretika und/oder Digoxin und/oder ACE-Hemmer und/oder Angiotensin IIAntagonisten erhalten, muss die Dosis dieser Arzneimittel whrend der letzten zwei Wochen vor Beginn der Nomexor-Behandlung stabilisiert sein.
Die initiale Dosissteigerung sollte basierend auf der Vertrglichkeit durch den Patienten in Intervallen von 1 2 Wochen entsprechend den folgenden Schritten erfolgen:
1,25 mg Nebivolol 1mal tglich steigern auf 2,5 mg und dann auf 5 mg 1mal tglich und schlielich auf 10 mg 1mal tglich.
Die maximale empfohlene Tagesdosis betrgt 10 mg Nebivolol.
Der Beginn der Therapie sowie jede Dosissteigerung muss unter berwachung eines erfahrenen Arztes ber einen Zeitraum von zumindest zwei Stunden
erfolgen, um sicherzustellen, dass der klinische Zustand (besonders in Hinblick auf Blutdruck, Herzfrequenz, berleitungsstrungen, Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz) stabil bleibt.
Das Auftreten von Nebenwirkungen kann verhindern, dass alle Patienten mit der maximal empfohlenen Dosis behandelt werden. Wenn ntig kann die erreichte Dosis auch schrittweise reduziert werden und bei Bedarf wieder gesteigert werden.
Whrend der Titrierungsphase wird im Fall einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder bei Unvertrglichkeit empfohlen, zuerst die Dosis von Nebivolol
zu reduzieren oder es unverzglich abzusetzen, wenn dies ntig ist (bei schwerer Hypotonie, Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit akutem Lungendem,
kardiogenem Schock, symptomatischer Bradykardie oder AV-Block).
Die Behandlung einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol ist blicherweise eine Langzeitbehandlung.
Es wird nicht empfohlen, die Behandlung mit Nebivolol abrupt zu beenden, da dies zu einer vorbergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz fhren
knnte. Wenn das Absetzen erforderlich ist, sollte die Dosis stufenweise durch wchentliches Halbieren reduziert werden.
Die Tabletten knnen zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Es ist keine Dosisanpassung bei leichter bis miger Niereninsuffizienz erforderlich, da das Steigern der Dosis bis zum Erreichen der maximal tolerierten
Dosis individuell angepasst wird.
Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin 250mol/l). Daher wird die Anwendung von Nebivolol bei diesen
Patienten nicht empfohlen.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Es gibt nur begrenzte Daten zu Patienten mit Leberinsuffizienz. Daher ist die Anwendung von Nomexor bei diesen Patienten kontraindiziert.
ltere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, da das Steigern der Dosis bis zum Erreichen der maximal tolerierten Dosis individuell angepasst wird.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Studien bei Kindern und Jugendlichen vor. Deshalb wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.
4.3 Gegenanzeigen
berempfindlichkeit gegenber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe.
Leberinsuffizienz oder Leberfunktionsstrungen.
Akute Herzinsuffizienz, kardiogener Schock oder Episoden von dekompensierter Herzinsuffizienz, die einer intravensen inotropen Therapie bedrfen.
Zustzlich ist Nomexor, wie andere betablockierende Substanzen auch, kontraindiziert bei:
Sick sinus-Syndrom, einschlielich SA-Block
AV-Block 2. und 3. Grades (ohne Schrittmacher);
Bronchospasmen und Asthma bronchiale in der Anamnese;
unbehandeltem Phochromozytom;
metabolischer Azidose;
Bradykardie (Herzfrequenz unter 60/Minute vor Beginn der Therapie);
Hypotonie (systolischer Blutdruck <90 mm Hg);
schweren peripheren Durchblutungsstrungen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmanahmen fr die Anwendung
Siehe auch 4.8 Nebenwirkungen.
Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmanahmen gelten allgemein fr Beta-Rezeptorenblocker.
Ansthesie:
Die Aufrechterhaltung der -Blockade verringert das Risiko fr Rhythmusstrungen whrend der Einleitung und der Intubation. Wenn entschieden wird, die Blockade in Vorbereitung auf einen chirurgischen Eingriff zu unterbrechen, sollte der Beta-Rezeptorenblocker zumindest 24 Stunden vorher abgesetzt werden. Vorsicht ist geboten bei bestimmten Ansthetika, die eine myokardiale Depression verursachen. Der Patient kann vor vagalen Reaktionen durch intravense Verabreichung von Atropin geschtzt werden.
Kardiovaskulr
Im Allgemeinen sollten Beta- Rezeptorenblocker bei Patienten mit unbehandelter kardialer Stauungsinsuffizienz solange nicht eingesetzt werden, bis sich
deren Zustand stabilisiert hat.
Bei Patienten mit ischmischer Herzkrankheit sollte die Beendigung der Therapie mit einem Beta-Rezeptorenblocker schrittweise, d.h. ber 1 2 Wochen,
erfolgen. Falls erforderlich, sollte gleichzeitig eine Ersatztherapie eingeleitet werden, um so eine Verschlechterung der Angina pectoris zu verhindern.
Beta-Rezeptorenblocker knnen eine Bradykardie auslsen: falls der Ruhepuls unter 50 55 Schlge pro Minute sinkt und/oder die Patienten BradykardieSymptome entwickeln, sollte die Dosis reduziert werden.
Beta-Rezeptorenblocker sollten mit Vorsicht angewendet werden bei:
Patienten mit peripheren Durchblutungsstrungen (Morbus Raynaud oder Raynaud Syndrom, Claudicatio intermittens), da Verschlechterungen dieser
Erkrankungen eintreten knnten
Patienten mit einem AV-Block 1. Grades, wegen des negativen Einflusses der Beta-Rezeptorenblocker auf die berleitungszeit;
Patienten mit Prinzmetal-Angina, da Beta-Rezeptorenblocker aufgrund ungehinderter -Rezeptor-vermittelter Vasokonstriktion der Koronararterien Anzahl
und Dauer von Angina-pectoris-Attacken erhhen knnen.
Eine Kombination von Nebivolol mit Kalziumkanalantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ mit Klasse I-Antiarrhythmika und mit zentral wirkenden
blutdrucksenkenden Arzneimitteln wird blicherweise nicht empfohlen; Details siehe unter Abschnitt 4.5).
Stoffwechsel- und endokrines System
Nomexor beeinflusst nicht die Glukosespiegel bei Diabetikern. Dennoch ist bei Diabetikern Vorsicht geboten, da bestimmte Symptome einer Hypoglykmie

(Tachykardie, Palpitation) verschleiert werden knnen.


Beta-Rezeptorenblocker knnen bei Schilddrsenberfunktion Tachykardie-Symptome maskieren. Eine abrupte Beendigung der Therapie kann diese Symptome verstrken.
Atemwege
Bei Patienten mit chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen sollten Beta-Rezeptorenblocker mit Vorsicht angewendet werden, da die Bronchokonstriktion verstrkt werden kann.
Andere
Patienten mit einer Psoriasis in der Anamnese sollten Beta-Rezeptorenblocker nur nach sorgfltiger Nutzen/Risiko-Abwgung einnehmen.
Beta-Rezeptorenblocker knnen die Empfindlichkeit gegenber Allergenen und die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen erhhen.
Der Beginn der Behandlung einer chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol erfordert eine regelmige berwachung. Bezglich Dosierung und Art der
Anwendung siehe unter Abschnitt 4.2. Die Beendigung der Behandlung sollte nicht abrupt erfolgen, auer wenn dies klar indiziert ist. Weitere Informationen
siehe unter Abschnitt 4.2.
Dieses Arzneimittel enthlt Lactose. Patienten mit seltenen heriditren Erkrankungen wie Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption drfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Die folgenden Wechselwirkungen gelten allgemein fr Beta-Rezeptorenblocker.
Nicht empfohlene Kombinationen:
Klasse-1-Antiarrhythmika (Quinidin, Hydroquinidin, Cibenzolin, Flecainid, Disopyramid, Lidocain, Mexiletin, Propafenon): Die Wirkung auf die atrioventrikulre Erregungsleitungsdauer kann potenziert und die negative inotrope Wirkung kann verstrkt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Kalziumkanalantagonisten vom Verapamil-/Diltiazem-Typ: Ungnstiger Einfluss auf Kontraktilitt und atrioventrikulre Erregungsleitung.
Eine intravense Verabreichung von Verapamil bei Patienten mit Betablocker-Behandlung kann zu ausgeprgter Hypotonie und einem AV-Block fhren
(siehe Abschnitt 4.4).
Zentral wirkende Antihypertonika (Clonidin, Guanfacin, Moxonidin, Methyldopa, Rilmenidin): Die gleichzeitige Anwendung von zentral wirkenden
blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann die Herzinsuffizienz durch eine Reduktion des zentral-sympathischen Tonus (Reduktion der Herzfrequenz und der
Auswurfleistung, Vasodilatation) verschlechtern (siehe Abschnitt 4.4). Das abrupte Absetzen, besonders vor der Beendigung der Betablocker-Therapie, kann
das Risiko einer Rebound-Hypertonie verstrken.
Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen:
Klasse-III-Antiarrhythmika (Amiodaron): Die Wirkung auf die atrioventrikulre Erregungs-leitungsdauer kann potenziert werden.
Ansthetika halogenierte Volatile: Bei gleichzeitiger Anwendung von Beta-Rezeptorenblockern und Ansthetika knnen Reflextachykardien abgeschwcht und das Risiko fr Hypotonie erhht werden (siehe Abschnitt 4.4). Als allgemeine Regel gilt, pltzliches Absetzen einer Betablocker-Behandlung ist
zu vermeiden. Der Ansthesist sollte informiert werden, wenn der Patient Nomexor erhlt.
Insulin und orale Antidiabetika: Obwohl Nomexor die Glukosespiegel nicht beeinflusst, kann die gleichzeitige Anwendung bestimmte Symptome einer
Hypoglykmie (Palpitationen, Tachykardie) verschleiern.
Zu berlegende Kombinationen:
Digitalisglykoside: Die gleichzeitige Anwendung kann die atrioventrikulre Erregungsleitungsdauer verlngern. Klinische Studien mit Nebivolol ergaben
keinen klinischen Hinweis auf diese Wechselwirkung. Nebiovolol beeinflusst nicht die Kinetik von Digoxin.
Kalziumkanalantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (Amlodipin, Felodipin, Lacidipin, Nifedipin, Nicardipin, Nimodipin, Nitrendipin): Gleichzeitige
Anwendung kann das Risiko einer Hypotonie vergrern, und ein gesteigertes Risiko einer weiteren Verschlechterung der ventrikulren Pumpleistung bei
Patienten mit Herzinsuffizienz kann nicht ausgeschlossen werden.
Antipsychotika, Antidepressiva (trizyklische Antidepressive, Barbiturate und Phenothiazine): Die gleichzeitige Gabe kann die blutdrucksenkende
Wirkung von Betablockern verstrken (additive Wirkung).
Nichtsteroidale entzndungshemmende Arzneimittel (NSAR): Kein Einfluss auf den blutdrucksenkenden Effekt von Nebivolol.
Sympathikomimetika: Die gleichzeitige Anwendung kann der Wirkung von Beta-Rezeptorenblockern entgegenwirken. Beta-Rezeptorenblocker knnen zu
ungehinderter -adrenerger Wirksamkeit von Sympathikomimetika mit sowohl - als auch -adrenergen Wirkungen fhren (Gefahr von Hypertonie, schwerer
Bradykardie und Herzblock).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Da das CYP2D6-Isoenzym am Metabolismus von Nebivolol beteiligt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die dieses Enzym hemmen,
besonders Paroxetin, Fluoxetin, Thioridazin und Quinidin zu erhhten Plasmaspiegeln von Nebivolol fhren, die mit einem erhhten Risiko einer ausgeprgten Bradykardie und von Nebenwirkungen einhergehen.
Die gleichzeitige Gabe von Cimetidin erhhte die Nebivolol-Plasmaspiegel, ohne jedoch die klinische Wirkung zu verndern. Die gleichzeitige Gabe von
Ranitidin war ohne Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nebivolol. Unter der Voraussetzung, dass Nomexor zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen
wird und ein Antacidum zwischen den Mahlzeiten, knnen beide Arzneimittel zusammen verordnet werden.
Die Kombination von Nebivolol mit Nicardipin erhhte leicht die Plasmawerte beider Substanzen, ohne die klinische Wirkung zu verndern. Die gleichzeitige
Gabe von Alkohol, Furosemid oder Hydrochlorothiazid beeinflusste nicht die Pharmakokinetik von Nebivolol.
Nebivolol hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung whrend der Schwangerschaft
Nebivolol hat pharmakologische Wirkungen, die schdliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Foetus/das Neugeborene haben knnen.
Im Allgemeinen reduzieren Beta-Rezeptorenblocker die Plazentadurchblutung, dies wurde mit einer Wachstumsretardierung, intrauterinem Tod, Abortus oder
Frhgeburt in Verbindung gebracht. Nebenwirkungen (z.B. Hypoglykmie und Bradykardie) knnen beim Foetus und Neugeborenen vorkommen. Wenn die
Behandlung mit Beta-Rezeptorenblockern notwendig ist, sind Beta1-selektive Rezeptorenblocker zu bevorzugen.
Nebivolol darf nicht whrend der Schwangerschaft angewendet werden, auer es erscheint als unbedingt notwendig. Wenn die Behandlung mit Nebivolol als
notwendig erachtet wird, muss der uteroplacentale Blutfluss und das foetale Wachstum berwacht werden. Im Fall von schdlichen Wirkungen auf die
Schwangerschaft oder den Foetus muss eine alternative Behandlung erwogen werden. Das Neugeborene muss engmaschig berwacht werden. Symptome
einer Hypoglykmie und Bradykardie werden blicherweise innerhalb der ersten 3 Tage erwartet.
Anwendung whrend der Stillzeit
Im Tierversuch wird Nebivolol in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch bertritt. Die
meisten Beta-Rezeptorenblocker, insbesondere lipophile Substanzen wie z.B. Nebivolol und seine aktiven Metaboliten, gehen, wenn auch in unterschiedlichem Ausma, in die Muttermilch ber. Daher ist das Stillen whrend der Verabreichung von Nebivolol nicht empfohlen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstchtigkeit und die Fhigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Untersuchungen zur Wirkung auf die Verkehrstchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgefhrt. Pharmakodynamische Studien
haben gezeigt, dass Nomexor 5 mg die psychomotorische Funktion nicht beeinflusst. Wenn Fahrzeuge gelenkt oder Maschinen bedient werden, ist zu bedenken, dass es gelegentlich zu Schwindel und Mdigkeit kommen kann.
4.8 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind aufgrund der Unterschiede der zugrunde liegenden Erkrankungen getrennt fr Hypertonie und CHI aufgelistet.
Hypertonie
Die beobachteten Nebenwirkungen, die in den meisten Fllen leichter bis miger Art waren, sind, geordnet nach Organsystemklassen und Hufigkeit,
nachfolgend aufgelistet:
Hufig (1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (1/1000 bis 1/100) Sehr selten (1/10000)
Unbekannte Hufigkeit
Erkrankungen des Immunsystems
Angioneurotisches dem, berempfindlichkeit
Psychiatrische Erkrankungen
Alptrume; Depression
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen, Schwindel, Parsthesien
Synkope
Augenerkrankungen
Sehstrungen
Funktionsstrungen des Herzens
Bradykardie, Herzinsuffizienz, verlangsamte AV-berleitung/ AVBlock
Geferkrankungen
Hypotonie, (Verstrkung einer)
Claudicatio intermittens
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe
Bronchospasmen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Obstipation, belkeit, Diarrhoe
Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Pruritus, erythematse Hautreakti- Verschlechterung einer Psoriasis
onen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrse
Impotenz

Hufig (1/100 bis <1/10)


Gelegentlich (1/1000 bis 1/100) Sehr selten (1/10000)
Unbekannte Hufigkeit
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Mdigkeit, deme
Auerdem sind folgende Nebenwirkungen bei einigen Beta-Rezeptorenblockern berichtet worden: Halluzinationen, Psychosen, Verwirrung, kalte/zyanotische
Extremitten, Raynaud-Syndrom, trockene Augen und okulo-mukokutane Toxizitt vom Practolol-Typ.
Chronische Herzinsuffizienz
Daten zu Nebenwirkungen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz sind aus einer placebokontrollierten klinischen Studie verfgbar, an der 1067 Patienten, die Nebivolol einnahmen, und 1061 Patienten, die Placebo erhielten, teilgenommen haben. In dieser Studie berichteten in Summe 449 NebivololPatienten (42,1%) ber zumindest mglicherweise in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen im Vergleich zu 334 Patienten (31,5%) von den Placebopatienten. Zu den am hufigsten genannten Nebenwirkungen bei den Nebivolol-Patienten gehrten Bradykardie und Benommenheit, wobei beide bei etwa 11%
der Patienten auftraten. Die entsprechenden Hufigkeiten bei den Placebopatienten betrugen etwa 2% bzw. 7%.
Das folgende Auftreten wurde bei Nebenwirkungen (zumindest mglicherweise mit der Einnahme von Nebivolol in Zusammenhang stehend), die als besonders relevant in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz angesehen werden, berichtet:
Verschlechterung der Herzinsuffizienz trat bei 5,8% der Nebivolol-Patienten im Vergleich zu 5,2% der Placebo-Patienten auf.
Orthostatische Hypotonie wurde bei 2,1% der Nebivolol-Patienten im Vergleich zu 1,0% der Placebo-Patienten berichtet.
Arzneimittelunvertrglichkeit trat bei 1,6% der Nebivolol-Patienten im Vergleich zu 0,8% der Placebo-Patienten auf.
AV-Block ersten Grades trat bei 1,4% der Nebivolol-Patienten im Vergleich zu 0,9% der Placebo-Patienten auf.
deme der unteren Gliedmaen wurden bei 1,0% der Nebivolol-Patienten im Vergleich zu 0,2% der Placebo-Patienten berichtet.
4.9 berdosierung
Es liegen keine Daten zu berdosierung mit Nomexor vor.
Symptome:
Symptome einer berdosierung mit Beta-Rezeptorenblockern sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmen und akute Herzinsuffizienz.
Behandlung:
Im Fall einer berdosierung oder einer berempfindlichkeitsreaktion sollte der Patient unter stndiger Beobachtung behalten und intensivmedizinisch behandelt werden. Die Blutglukose-Werte sollten kontrolliert werden. Die Resorption von noch im Gastrointestinaltrakt befindlicher Wirksubstanz kann durch Magensplung, Verabreichung von Aktivkohle und Laxantien verhindert werden. Knstliche Beatmung kann erforderlich werden. Bradykardie oder ein erhhter
Vagotonus sollten durch Verabreichung von Atropin oder Methylatropin behandelt werden. Hypotonie und Schock sollten mit Plasma/Plasmaersatzmitteln
und, falls erforderlich, mit Katecholaminen behandelt werden. Der -blockierenden Wirkung kann durch langsame intravense Gabe von Isoprenalinhydrochlorid entgegen gewirkt werden, beginnend mit einer Dosis von etwa 5 g/min, oder Dobutamin, beginnend mit einer Dosis von 2,5 g/min, bis
sich die erwartete Wirkung eingestellt hat. In refraktren Fllen kann Isoprenalin mit Dopamin kombiniert werden. Falls dieses Vorgehen nicht die erwnschte
Wirkung herbeifhrt, kann die intravense Verabreichung von 50 100 g/kg i.v. Glukagon in Betracht gezogen werden. Falls notwendig, sollte die Injektion
innerhalb von 1 Stunde wiederholt und anschlieend wenn notwendig eine i.v. Infusion von 70 g/kg/h Glukagon gegeben werden. In extremen Fllen
einer therapieresistenten Bradykardie kann die Anwendung eines Schrittmachers erforderlich werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektiver Beta-Rezeptorenblocker.
ATC-Code: C07AB12
Nebivolol ist ein Razemat aus zwei Enantiomeren, SRRR-Nebivolol (oder d-Nebivolol) und RSSS-Nebivolol (oder l-Nebivolol). Es vereint zwei pharmakologische Wirkungen:
Es ist ein kompetitiver und selektiver 1-Antagonist: dieser Effekt wird dem SRRR-Enantiomer (d-Enantiomer) zugeschrieben.
Es hat milde vasodilatierende Eigenschaften, verursacht durch eine Wechselwirkung mit dem L-Argenin/Stickoxid-Stoffwechselweg.
Einmalige und wiederholte Gabe von Nebivolol reduziert die Herzfrequenz und den Blutdruck in Ruhe und Belastung, sowohl bei normotonen als auch hypertonen Patienten. Die antihypertensive Wirkung bleibt bei Langzeitbehandlung erhalten. In therapeutischen Dosen wirkt Nebivolol nicht als -adrenerger
Antagonist. Bei der Kurz- und Langzeittherapie mit Nebivolol bei Hypertoniepatienten wird der systemische Gefwiderstand herabgesetzt.
Trotz einer Reduktion der Herzfrequenz kann die Abnahme des kardialen Outputs whrend Ruhe und bei Belastung aufgrund des erhhten Schlagvolumens
begrenzt sein. Die klinische Relevanz dieser haemodynamischen Unterschiede im Vergleich mit anderen 1-Rezeptorenblocker ist noch nicht vollstndig
nachgewiesen. Nebivolol steigert bei Hypertoniepatienten die durch Stickoxid vermittelte Gefreaktion auf Acetylcholin (Ac), die bei Patienten mit endothelialer Dysfunktion reduziert ist.
In einer placebokontrollierten Studie zur Mortalitt und Morbiditt, die an 2128 Patienten 70 Jahre (mittleres Alter 75,2 Jahre) mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz mit oder ohne herabgesetzter linksventrikulrer Auswurfleistung durchgefhrt wurde (mittlere linksventrikulre Auswurfleistung = LVAL: 36
12,3%, mit folgender Verteilung: LVAL weniger als 35% bei 56% der Patienten, LVAL zwischen 35% und 45% bei 25% der Patienten und LVAL grer als
45% bei 19% der Patienten), verfolgt ber eine mittlere Zeit von 20 Monaten, verlngerte Nebivolol an der Spitze der Standardtherapie signifikant die Zeit bis
zum Auftreten von Tod oder Hospitalisierung aus kardiovaskulren Grnden (primrer Endpunkt fr die Wirksamkeit). Die relative Risikoreduktion betrgt
14% (absolute Reduktion: 4,2%). Diese Risikoreduktion entwickelte sich nach 6 Monaten Behandlung und setzte sich ber die gesamte Dauer der Behandlung fort (mittlere Dauer: 18 Monate). Die Wirkung von Nebivolol war unabhngig von Alter, Geschlecht oder linksventrikulrer Auswurfleistung der Studienpopulation. Die gnstige Wirkung auf alle Todesflle unterschiedlicher Ursache erreichte keine statistische Signifikanz im Vergleich zu Placebo (absolute
Reduktion: 2,3%). Es wurde ein Absinken bei pltzlichen Todesfllen bei mit Nebivolol behandelten Patienten beobachtet (4,1% versus 6,6%, relative Reduktion von 38%).
Nichtklinische in vitro und in vivo Untersuchungen haben gezeigt, dass Nebivolol keine intrinsische sympathikomimetische Aktivitt aufweist.
Nichtklinische in vitro und in vivo Untersuchungen haben gezeigt, dass Nebivolol in pharmakologischen Dosen keine membranstabilisierende Wirkung
hat.
Bei gesunden Probanden hat Nebivolol keine signifikante Wirkung auf die maximale Belastungsfhigkeit oder die Ausdauer.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Verabreichung werden beide Nebivolol-Enantiomere rasch resorbiert. Die Resorption von Nebivolol wird durch Nahrung nicht beeinflusst; Nebivolol kann unabhngig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nebivolol wird extensiv, zum Teil zu aktiven Hydroxy-Metaboliten, metabolisiert. Nebivolol
wird ber alizyklische und aromatische Hydroxylierungen, N-dealkylierung und Glukuronidierung metabolisiert; zustzlich werden Glukoronide der Hydroxymetaboliten gebildet. Die Metabolisierung von Nebivolol durch aromatische Hydroxilierung erfolgt auf der Basis des CYP 2D6-abhngigen genetischen oxidativen Polymorphismus. Die orale Bioverfgbarkeit von Nebivolol betrgt im Durchschnitt 12% bei schnellen Metabolisierern und ist nahezu vollstndig bei
langsamen Metabolisierern. Im steady-state und bei gleicher Dosierung ist die maximale Plasmakonzentration von unverndertem Nebivolol bei langsamen
Metabolisierern etwa 23mal hher als bei schnellen Metabolisierern. Bei Bercksichtigung der Summe aus unvernderter Substanz und aktiven Metaboliten
betrgt die Differenz der maximalen Plasmakonzentrationen das 1,3 1,4fache. Aufgrund der Unterschiede bei den Metabolisierungsraten sollte die Dosierung von Nomexor immer auf die individuellen Erfordernisse des Patienten eingestellt werden; langsame Metabolisierer knnen somit geringere Dosen bentigen.
Bei den schnellen Metabolisierern betragen die Eliminationshalbwertszeiten der Nebivolol-Enantiomere im Mittel 10 Stunden. Bei den langsamen Metabolisierern sind diese 3 bis 5 mal lnger. Bei den schnellen Metabolisierern sind die Plasmaspiegel des RSSS-Enantiomeres leicht hher als die des SRRREnantiomeres. Bei den langsamen Metabolisierern ist dieser Unterschied vergrert. Bei den schnellen Metabolisierern betrgt die Eliminationshalbwertszeit
der Hydroxymetaboliten fr beide Enantiomere im Mittel 24 Stunden und ist bei den langsamen Metabolisierern ungefhr 2mal so gro.
Die steady-state-Plasmaspiegel fr Nebiovolol werden bei den meisten Patienten (schnelle Metabolisierer) innerhalb von 24 Stunden, fr die Hydroxymetaboliten nach einigen Tagen erreicht. Die Plasmakonzentrationen sind zwischen 1 und 30 mg dosisproportional. Die Pharmakokinetik von Nebivolol wird nicht
durch das Alter beeinflusst.
Beide Nebivolol Enantiomere sind im Plasma berwiegend an Albumin gebunden. Die Plasmaeiwei-Bindung betrgt fr SRRR-Nebivolol 98,1% und fr
RSSS-Nebivolol 97,9%. Eine Woche nach Verabreichung sind 38% der Dosis renal und 48% ber die Faeces ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von
unverndertem Nebivolol betrgt weniger als 0,5% der Dosis.
5.3 Prklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizitt und zum kanzerogenen Potential lassen die prklinischen Daten keine besonderen Gefahren fr
den Menschen erkennen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Polysorbat 80, Hypromellose, Lactosemonohydrat, Maisstrke, Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Zellulose, hochdisperses Siliziumdioxid, Magnesiumstearat.
6.2 Inkompatibilitten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmanahmen fr die
Aufbewahrung
Fr dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behltnisses
Blisterpackungen (PVC/Aluminium Blister).
Packungsgren: 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 100, 500 Tabletten.
Es werden mglicherweise nicht alle Packungsgren in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmanahmen fr die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung: Menarini International, Luxembourg.
8. Zulassungsnummer: 121520

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlngerung der Zulassung: 26.Juni 1996 / 18.Oktober 2005
10. Stand der Information: August 2007.
Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig.
Verfgbare Packungsgren in sterreich: 28 Tabletten.
PKZ: 28 ST (2) (EKO: G) [19.00]