Curso de actualizacin en

miastenia gravis
Epidemiologa, Fisiopatologa,
Inmunologa
Esther Rojo Martnez
Servicio de Neurologa Hospital Clnico Universitario Valladolid
21 y 22 de febrero de 2012

Definicin:
La

Miastenia Gravis (MG)

es
una
enfermedad
neuromuscular adquirida
de naturaleza autoinmune,
asociada a un dficit de
receptores nicotnicos de
acetilcolina (RsACh) de la
membrana postsinptica de
la placa motora, mediada
por
anticuerpos
y
caracterizada clnicamente
por
debilidad
y
fatigabilidad
de
los
msculos voluntarios.

Epidemiologa de la MG

Epidemiologa

Epidemiologa:

La MG es una enfermedad relativamente poco

comn.

Es el trastorno ms comn de la unin

neuromuscular.

Ha existido un aumento en la incidencia desde 1980,

principalmente debido al aumento de la incidencia en
la poblacin ms mayor (un grupo de poblacin
donde el dx de MG estaba subestimado).
Casetta et al. Myasthenia gravis: a changing pattern
of incidence. J. Neurol. 2010
Epidemiologa

Por qu el diagnstico es ms
difcil en la ancianidad?

Epidemiologa

Epidemiologa:
La ptosis, diplopia, debilidad de la musculatura facial
y problemas de articulacin: fcilmente identificables
en personas jvenes.

Johan A. Aarli. Myathenia Gravis in the elderly. Is it different? Ann. N.Y.Acad. Sci. 2008.
Epidemiologa

Epidemiologa:
Con la edad el rea total palpebral disminuye, los
msculos que rodean el ojo se hacen ms dbiles, se
forman bolsas de grasa debajo de los ojos, los
prpados parecen pesados
La visin puede estar disminuda
por degeneracin macular o
La ptosis es ms difcil
cataratas, y el paciente puede no
de detectar en el anciano
detectar la diplopia.

Johan A. Aarli. Myathenia Gravis in the elderly. Is it different? Ann. N.Y.Acad. Sci. 2008.
Epidemiologa

Epidemiologa:
Algunos sntomas miastnicos presentan problemas de
diagnstico diferencial en el anciano:
Pacientes con disartria o dificultades para la
deglucin pueden ser hospitalizados con sospecha de
ictus.

Johan A. Aarli. Myathenia Gravis in the elderly. Is it different? Ann. N.Y.Acad. Sci. 2008.
Epidemiologa

Epidemiologa:

Recientes investigaciones sugieren adems un

aumento real de casos con inicio en edades
avanzadas.

Clsicamente se consideraba que <20% de pcs

experimentaban el inicio de la enfermedad con >60
aos y era considerado excepcional en > 70 aos.

Una proporcin considerable (40%) de nuestros pcs

inician el debut de la enfermedad por encima de los
70 aos.
Aragoneses J.M, et al. Myasthenia gravis. A higher than expected
incidence in the elderly. Neurology 2003;60: 1024-26.
Epidemiologa

Epidemiologa:

El rango oscila ente 3-30 casos nuevos/1.000.000/ao

dependiendo de la localizacin del estudio, siendo de
15-20/1.000.000 en Espaa.

La prevalencia tambin ha aumentado en los ltimos

aos aproximndose a 20 pacientes/100.000.

Phillips LH 2nd. The epidemiology of myasthenia gravis.

Ann N Y Acad Sci 2003;998:407-12.
Epidemiologa

Epidemiologa:
Factores que contribuyen al aumento de la
prevalencia:
1.
2.
3.
4.

Mejor conocimiento de la enfermedad.

Disponibilidad de mtodos diagnsticos con alta
sensibilidad y especificidad.
Tratamientos ms efectivos: mejor pronstico y
mayor supervivencia.
Longevidad de la poblacin: incremento de la
poblacin en riesgo.
Lawrence H, Phillips II. The Epidemiology of Myathenia Gravis.
Seminars in Neurology 2004;24:17-20.
Epidemiologa

Epidemiologa:
Influenciada por el sexo y la edad
MUJERES

HOMBRES

2-3 dcadas

EPIDEMIOLOGA:
Epidemiologa

6-8 dcadas

Epidemiologa:
Grupo tnico
Raza blanca

Raza negra

AchAb +

71%

59%

Musk-Ab

17%

50%

Inicio enfermedad

Ms tardo

Ms temprano

Sexo

Masculino

Femenino

ENR
Severidad

<% anormalidad >% anormalidad

Menos severa

Ms severa

Oh Shin J et al. Racial differences in Miasthenia Gravis in

Alabama. Muscle Nerve. 2009;39(3): 328-37.
Epidemiologa

Epidemiologa:
Mortalidad en Miastenia Gravis
Influenciada por

la existencia
de Crisis miastnica:
Es el fenotipo ms severo de la
MG, caracterizado por fallo
respiratorio debido a debilidad
de los msculos respiratorios y
de la musculatura bulbar, que
requiere ventilacin mecnica
invasiva o no invasiva.

Epidemiologa

Epidemiologa:
Mortalidad en Miastenia Gravis
15-20%

de los pcs con MG experimentan crisis

miastnica a lo largo de su vida, habitualmente en los
dos primeros aos tras el dx.

Se

estima una mortalidad del 6-10% en las crisis

miastnicas.

Hace

50 aos la mortalidad en las crisis miastnicas

era del 50-80%.
Alshekhlee A, et al. Incidence and mortality rates of myasthenia gravis
and myasthenic crisis in US hospitals. Neurology 2009;72:1548-54
Epidemiologa

Epidemiologa:
Mortalidad en Miastenia Gravis
El

declive en la
mortalidad se debe a la
mejora de los mtodos
de ventilacin mecnica
y a ttos como la
plasmafresis y las Igs
utilizados en las
exacerbaciones agudas
de la MG y en las crisis
miastnicas.
Epidemiologa

Epidemiologa:
Mortalidad en Miastenia Gravis
La

edad es un factor de riesgo independiente para la

mortalidad en MG, especialmente entre los pcs >50
aos.

Tambin

se ha visto un incremento del riesgo de

mortalidad en hombres con respecto a las mujeres.

Alshekhlee A, et al. Incidence and mortality rates of myasthenia gravis

and myasthenic crisis in US hospitals. Neurology 2009;72:1548-54
Epidemiologa

Epidemiologa:
Formas clnicas de MG

Epidemiologa

Epidemiologa:

Miastenia Gravis infantil:

poco comn en Europa y
Norte Amrica (10-15% de
los casos) pero es mucho
mayor en pases asiticos
como China, donde hasta el
50% de los pcs inician la
enfermedad con <15 aos;
muchos con manifestaciones
puramente oculares.
Epidemiologa

Epidemiologa:

Miastenia gravis neonatal:

forma transitoria de
miastenia que aparece en el
15% de los hijos de madres
miastnicas, por el paso
transplacentario de acs de la
madre miastnica al feto.

Epidemiologa

Epidemiologa:

Miastenia congnita:
entidades hereditarias
de patogenia no
autoinmune. Son el
resultado de mutaciones
que afectan
negativamente a la
UNM. Representan el
1% de los casos de MG.

Epidemiologa

Fisiopatologa de la MG

Fisiopatologa

Fisiopatologa:
La unin neuromuscular

Las neuronas motoras

usan el NT: Acetilcolina
(Ach) para comunicarse
con la fibra (clula)
muscular

Fisiopatologa

Fisiopatologa:
La unin neuromuscular
1.

Terminal nervioso motor presinptico.

Fisiopatologa

Fisiopatologa:

Fisiopatologa

Fisiopatologa:
La unin neuromuscular
1.
2.

Terminal nervioso motor presinptico.

Espacio sinptico.

Fisiopatologa

Fisiopatologa:

Fisiopatologa

Fisiopatologa:
La unin neuromuscular
1.
2.
3.

Terminal nervioso motor presinptico.

Espacio sinptico.
Membrana muscular postsinptica.

Fisiopatologa

Fisiopatologa:

Fisiopatologa

Fisiopatologa:
Transmisin neuromuscular

Potencial de
accin nervioso

Fisiopatologa

Fisiopatologa:
La acetilcolina (Ach) se
une a sus receptores
nicotnicos en el
sarcolema
apertura de canales
operados qumicamente
por Ach produce cambios
en el potencial de
membrana:potencial de
placa motora.

Fisiopatologa

Fisiopatologa:

Factor de seguridad
de transmisin
neuromuscular

Potencial
de placa
motora

----------------------------------------------------- Potencial de accin muscular

Normal

MG
CONTRACCIN
MUSCULAR
Meriggioli MN, Sanders DB. Autoimmune myasthenia gravis: emerging
clinical ang biological heterogeneity. Lancet Neurol. 2009;8:475-90.
Fisiopatologa

Fisiopatologa:

Las
seales
de
la
motoneurona
cesan
y cesa la liberacin de
Ach

Acetil-colinesterasa
ACh

colina + acetato

La ACh se pega y despega

rpidamente
de
sus
receptores, al despegarse
(ha activado los receptores
nicotnicos), es rpidamente
degradada por la Acetilcolin-esterasa localizada en
la membrana de la placa
motora.

La destruccin total de la ACh por la ACh-Esterasa TERMINA el ppm,

permitiendo que la membrana de la clula muscular recobre su potencial
de reposo y pueda volver a ESTIMULARSE.
Fisiopatologa

Fisiopatologa:
La unin neuromuscular

1.

2.

El ataque inmunolgico
en la membrana
muscular postsinptica:
Simplificacin y prdida
de los pliegues de su
superficie.
Reduccin en n y
densidad de los AchRs.

Fisiopatologa

Fisiopatologa:

Potencial
de placa
motora

Factor de seguridad

----------------------------------------------------Normal

MG

Fallo en la transmisin
neuromuscular

Debilidad y fatigabilidad
Meriggioli MN, Sanders DB. Autoimmune myasthenia gravis: emerging
clinical ang biological heterogeneity. Lancet Neurol. 2009;8:475-90.
Fisiopatologa

Inmunologa de la MG

Inmunologa

Postulados de Koch
Enfermedad inmunomediada

Unin neuromuscular

Ausencia de barrera hematoneurolgica y facilidad de

acceso a la UNM

Antgenos diana

R-Ach:
se expresa solamente en
la placa motora y en cl
mioides del timo
Kinasa musculo especfica
(Musk):
permite la agregacin
de R-Ach

R-Ach

Se produce un decremento en
el nmero de R-Ach como
consecuencia de la unin de
anticuerpos y a travs de un
proceso mediado por el
complemento.

La concentracin plasmtica de anticuerpos anti-RAch no se

correlaciona con la severidad de la enfermedad, aunque en
pacientes individuales, el cambio en los niveles de acs puede
usarse para monitorizar la eficacia del tratamiento.

Un 10-20% de los pacientes con MG generalizada

adquirida no tienen acs detectables contra los
AChRs

MG con Ac anti Musk

Algunos

de estos pcs (38-50%) tienen acs antiMUSK

(receptor de tirosina kinasa msculo especfica).
Elevada frecuencia en pases mediterrneos y en Asia y USA
con la misma latitud.
MUSK es una de las protenas encargadas de agrupar AchRs
en la membrana postsinptica.
La fisiopatologa exacta de la debilidad y atrofia musc.
prominente en anti-MUSK MG an no ha sido dilucidada

Inmunologa

MG con Ac anti Musk

En un estudio reciente (Muscle & Nerve, 2010)

los datos electrofisiolgicos e histolgicos
demuestran no slo defectos postsinpticos en la
UNM, sino tambin trastornos presinpticos.
Niks EH, et al. Pre and postsynaptic neuromuscular junction abnormalities in Musk
myasthenia. Muscle & Nerve.2010;42:283-88.

El compromiso preferente por musc. facial,

bulbar, y axial podra indicar una composicin de
la UNM diferente en estos msculos.

Miastenia Gravis seronegativa

6-12% de pacientes con MG que no tienen acs
antiR-Ach ni antiMUSK.
Es un trastorno autoinmune con la mayor parte de
las caractersticas clnicas que la MG seropositiva
y los hallazgos electrofisiolgicos son idnticos.
Evidencia de enfermedad autoinmune mediada por
anticuerpos:1. Responden de la misma manera a piridostigmina,

plasmafresis, glucocorticoides, inmunosupresores

y timectoma.
2. Puede ser inducida en animales de experimentacin
inyectando plasma de pcs con MG seronegativa.
3. Bebs nacidos de madres con MG seronegativa
pueden desarrollar una MG neonatal transitoria.

MG Ocular
Clnica limitada a la musculatura ocular, al menos durante 2
aos, aunque haya alteraciones EMG en otra musculatura.
Supone el 15% de la MG.
Slo el 50% tendr Ac detectables contra el RAch.
Unin neuromuscular ms accesible que la del resto de
msculos (mayor efecto de anticuerpos y toxinas).
Acs anti-MUSK se han detectado en pacientes con MG
Ocular en unos pocos casos. Hanisch F et al. Musk-antibody positive pure ocular
myasthenia gravis. J. Neurol. 2006.

Inmunologa

Clulas implicadas
Papel de las clulas T

Ausencia de barrera hematoneurolgica y facilidad de

acceso a la UNM

El origen est en el timo?

>80% de los pacientes con MG generalizada positiva para acs.

antiR-Ach, presentan alguna anormalidad tmica (60-70%
hiperplasia, 20% timoma).
La MG a menudo mejora o desaparece despus de la timectoma.
Interviene en la educacin y eliminacin de LT autoreactivos.
Inmunologa

Onodera H, Tohoyu J Exp Med, 2005

Hiperplasia tmica

Clulas Mioides que expresan Rs-Ach en su superficie. Clulas

epiteliales que producen subunidades del R-Ach que estimulan a las cl
T.

Estas cl T autoinmunizadas atacan al R-Ach en las cl mioides y

crean infiltracin de los centros germinales en el timo hiperplsico.

Esta autoinmunizacin se completa cuando los acs en los centros

germinales se diversifican para reconocer los R-Ach de la unin
neuromuscular.

El timo genera instrucciones incorrectas sobre la produccin de

anticuerpos anti-RAch, creando as el ambiente perfecto para un
trastorno en la transmisin neuromuscular.

Inmunologa

Timoma

El papel del timoma en la autoinmunidad no es tan claro. No se sabe por

qu algunos pacientes con timoma desarrollan MG y otros no:

El subtipo de timoma puede ser importante: el desarrollo de MG se

asoci significativamente con timomas mixtos, pero no con timomas de
tipo cortical.

98-100% de los pcs con MG y timoma tienen acs antiR-Ach. Algunos pcs
con timoma tienen acs contra otros antgenos musculares (titina, receptor
de rianodina).

Expresin de Auto-Ag en la membrana de las

clulas tumorales epiteliales (R-Ach, titina,
rianodina).
Respuesta inmunolgica cruzada: anti-tumoral +
anti-Auto-Ag.
Inmunologa

Niveles de actuacin en la patogenia de la MG

Gentica ?
(HLA-B8, DRw3,
DQw2)
Factores ambientales
(VEB) ?
Cacalvante P, et al. Epstein-Barr virus
persistence and reactivation in myasthenia gravis
timus. Ann Neurol 2010;67:726.

Inmunologa

En resumen
La MG es una enfermedad inmunomediada, con un pico de
incidencia bimodal.
La incidencia en MG ha aumentado a expensas de la
poblacin ms mayor.
La prevalencia tb ha aumentado gracias al mejor conocimiento
de la enf., a mejores mtodos dx y teraputicos y al
envejecimiento de la poblacin.
La mortalidad en crisis MG ha descendido gracias a los
mtodos de ventilacin mecnica y al tto con Igs y
plasmafresis.

En resumen
La prdida funcional de AChRs resulta en un decremento
progresivo de la amplitud del EPP.
El 80-90% presenta Ac anti R-Ach.
Diferentes fenotipos clnicos e inmunognicos que
condicionarn el pronstico.
El timo est implicado, pero juega un papel an por perfilar en
la patogenia de la enfermedad.
Determinados factores genticos y ambientales (VEB) parece
que pueden contribur a la patognesis de la MG.

MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIN