Revisin integral sobre el metabolismo del lactato en la salud humana

Las vas metablicas implicadas en el metabolismo de lactato son importantes para entender la
respuesta fisiolgica al ejercicio y la patognesis de las enfermedades prevalentes como la diabetes
y el cncer. Los transportadores de monocarboxilato se estn investigando como clulas dianas
potenciales para el diagnstico y la terapia de estos y otros trastornos. La glucosa y la alanina
producen piruvato que se reduce a lactato por la lactato deshidrogenasa en el citoplasma sin
consumo de oxgeno. La remocin del lactato se lleva a cabo a travs de su oxidacin a piruvato por
la lactato deshidrogenasa. El piruvato puede estar oxidado a dixido de carbono, ya sea para
produccin de energa o se transforma en glucosa. La oxidacin de piruvato requiere suministro de
oxgeno y la cooperacin de la piruvato deshidrogenasa, el ciclo del cido tricarboxlico, y la cadena
respiratoria mitocondrial. Las enzimas de la va de la gluconeognesis secuencialmente convierten el
piruvato en glucosa. La deficiencia congnita o adquirida en la gluconeognesis o la oxidacin del
piruvato, incluyendo la hipoxia tisular, puede inducir la acumulacin de lactato. Tanto los individuos
obesos y pacientes con diabetes mostraron una elevacin en la concentracin de lactato en plasma,
en comparacin con los sujetos sanos, pero no hay pruebas concluyentes de que la hiperlactatemia
sea causa de resistencia a la insulina. La evidencia disponible sugiere una asociacin entre la
capacidad oxidativa mitocondrial defectuosa en las clulas- pancreticas y la secrecin de insulina
disminuida que puede desencadenar el desarrollo de la diabetes en pacientes que ya estn
afectados con la resistencia a la insulina. Varias mutaciones en el ADN mitocondrial se asocian con
la diabetes mellitus, a pesar de que la patognesis permanece an sin resolver. Mutaciones del ADN
mitocondrial se han detectado en un gran nmero de cnceres humanos. D-lactato es un
enantimero de lactato normalmente formado durante la gluclisis. El exceso de D-lactato se genera
en la diabetes, en particular durante la cetoacidosis diabtica. La acidosis D-lctica se asocia
tpicamente con reseccin del intestino delgado.
1. Introduccin
En los ltimos aos, algunos trastornos prevalentes como el cncer y la diabetes mellitus se han
asociado con el metabolismo del lactato alterado. Rutas metablicas del metabolismo del lactato
tambin son importantes para comprender una variedad de condiciones que resultan en la acidosis
lctica. Adems, las vas metablicas de lactato son cruciales para entender la fisiologa del msculo
esqueltico y la respuesta al ejercicio fsico. Adems, los transportadores monocarboxilato que
permiten el paso de lactato a travs de las membranas celulares estn siendo investigados como
potenciales moduladores de la respuesta inmune y objetivos potenciales para el diagnstico y la
terapia del cncer. En esta revisin, se resume la informacin actual relativa a varios aspectos del
metabolismo del lactato y sus implicaciones en la salud humana, incluyendo las rutas metablicas
implicadas en la homeostasis de lactato, el manejo de lactato por diferentes tejidos humanos, los
transportistas monocarboxilato involucrado en el movimiento de lactato a travs de las membranas
celulares, la perturbacin del metabolismo de lactato en los estados resistentes a la insulina, tales
como la obesidad y la diabetes, las causas de acidosis lctica, y el metabolismo de D-lactato.
2. Metabolismo de L-lactato
Lactato (2-hidroxipropanoato) es un cido hidroxicarboxlico que pueden existir en el cuerpo humano
como dos estereoismeros, L-lactato y D-lactato, siendo el primero el enantimero predominante
fisiolgica (Connor et al, 1983;. Talasniemi et al, 2008. ). A medida que el pKa del cido par lactato /
lctico es 3,8, el anin lactato es el resto predominante que aparece en el cuerpo humano. Anlogo
al cido lctico, cido pirvico es un cido orgnico fuerte existente como anin piruvato a valores de
pH cuerpo humano. L-lactato se produce ya sea o se elimina por una reaccin de oxido-reduccin
reversible catalizada por la enzima deshidrogenasa L-lactato (LDH), que se encuentra principalmente
en el citosol de las clulas humanas (. Fig 1).

En una direccin de la reaccin, el piruvato se reduce para producir L-lactato mientras nicotinamida
adenina dinucletido reducida (NADH) se oxida a dinucletido de nicotinamida adenina (NAD +).
Esta reaccin es termodinmicamente favorecida. En la direccin opuesta, L-lactato se oxida para
formar piruvato mientras que NAD + se reduce a NADH (Le et al., 2010).
2.1. Las vas metablicas implicadas en la formacin de L-lactato
En los seres humanos, las principales fuentes de L-lactato intracelular son la glucosa y alanina a
travs de su conversin en piruvato. En el estado de postabsorcin, se ha estimado que
aproximadamente el 65% de L-lactato en plasma se deriva de la glucosa, mientras que 16-20% de Llactato en plasma se deriva de alanina (. Fig 2). En menor medida, el piruvato puede ser generado a
partir del catabolismo de otros aminocidos, incluyendo serina, treonina y cistena (Perriello et al.,
1995).
2.1.1. L-lactato de formacin a partir de alanina
La enzima alanina aminotransferasa (ALT), tambin denominado glutamato piruvato transaminasa
(GPT) cataliza la transaminacin reversible de L-alanina y -cetoglutarato para producir piruvato y
glutamato en el citoplasma, el retculo endoplsmico, y la red mitocondrial (Fig. 3) . El piruvato se
reduce
entonces
a
L-lactato
por
LDH
(Glinghammar
et
al.,
2009).
2.1.2. L-lactato de formacin a partir de la glucosa
En los seres humanos, la glucosa se descompone predominantemente por dos rutas citoslicas, la
glicolisis para producir NADH y el trifosfato de adenosina (ATP), y de la va de las pentosas fosfato
para generar reducida de nicotinamida adenina dinucletido fosfato (NADPH) y ribosa 5-fosfato.
Estas dos vas citoslicas estn interconectados, como la ribosa 5- fosfato puede someterse a
interconversiones sucesivas catalizadas por las enzimas aldolasa de transcetolasa y trans para ser
transformadas en ltima instancia en los intermedios glicolticos gliceraldehdo 3-fosfato y fructosa 6fosfato. L-lactato es el producto final de ambas vas metablicas (. Fig 4). Adems, la glucosa puede
pasar por otras vas cuantitativamente menores de metabolismo o puede ser almacenada en forma
de glucgeno, en particular durante el perodo post-prandial (Del Prato et al, 1993;. Woerle et al,
2003.).
2.1.2.1 La gluclisis.
La gluclisis es la secuencia de reacciones metablicas que convierten la glucosa en piruvato y
luego L-lactato en el citosol de las clulas humanas, sin necesidad de oxgeno. En el ltimo paso de
la gluclisis, el piruvato se reduce a L-lactato en el citoplasma por LDH, mientras que el NADH se
oxida a NAD +. Regeneracin citoslica de NAD + por LDH es obligatorio para la gluclisis para
continuar, ya que se requiere NAD + para la reaccin glucoltica que convierte la gliceraldehdo 3fosfato en 1,3-difosfoglicerato (Fig. 5) (Lemire et al., 2008).
2.2. Las vas metablicas implicadas en el aclaramiento de L-lactato
La oxidacin de L-lactato en piruvato por LDH en el citosol es el primer paso para la eliminacin
metablica de L-lactato. Los mecanismos de transferencia de piruvato desde el citosol a la matriz
mitocondrial no son bien conocidos, pero dos protenas, MPC1 y MPC2, se han identificado
recientemente como esencial para el transporte dentro de la piruvato red mitocondrial en los seres
humanos (Bricker et al., 2012). Dentro de la red mitocondrial, el piruvato puede ser acta sobre dos
enzimas, la piruvato deshidrogenasa (PDH) y piruvato carboxilasa complejo, se reenva
respectivamente a la va oxidativa para suministrar ATP o a la va de la gluconeognesis para
generar la glucosa endgena. Para seguir la ruta oxidativa, el complejo PDH transforma piruvato en
acetil-coenzima A (CoA), permitiendo la entrada de etilo en el cido (TCA) ciclo tricarboxlico. Para
iniciar la va de la gluconeognesis, la enzima piruvato carboxilasa cataliza la conversin de piruvato
en oxaloacetato. Dado que la eliminacin metablica de L-lactato se lleva a cabo a travs de su

oxidacin a piruvato, el deterioro congnita o adquirida de estas dos rutas metablicas puede
resultar en la acumulacin de L-lactato (Kreisberg, 1980).
2.2.1. El metabolismo oxidativo de piruvato

La oxidacin de piruvato a dixido de carbono para generar energa requiere la colaboracin del
complejo PDH, el ciclo de TCA, y la cadena respiratoria mitocondrial para producir finalmente ATP en
una reaccin de consumo de oxgeno, la fosforilacin oxidativa de difosfato de adenosina (ADP). La
PDH enzima es un complejo multiproteico que cataliza la descarboxilacin oxidativa del piruvato
irreversible para producir acetil-CoA en la red mitocondrial, mientras que NAD + se reduce a NADH
(Fig. 6) (Patel et al., 2012). Como resultado, acetato entra en el ciclo TCA, ser metabolizado a
dixido de carbono, mientras que el NADH y flavina adenina dinucletido reducida (FADH2) se
generan (Fig. 7) (Watts y Kline, 2003). NADH y FADH2 producidos en el ciclo TCA y otras rutas
metablicas, incluyendo la gluclisis, -oxidacin de los cidos grasos y la oxidacin de cuerpos
cetnicos, se reoxidan en la membrana mitocondrial interna proporcionar equivalentes reductores
que son transportados a lo largo de los componentes de la cadena respiratoria en ltima instancia a
reducir el oxgeno molecular, la generacin de agua. El transporte de equivalentes de reduccin a
travs de los componentes de la cadena respiratoria suministra la energa que se utiliza para
sintetizar ATP mediante la fosforilacin oxidativa de ADP (Fig. 8).
La cadena respiratoria mitocondrial consta de cuatro complejos de protenas (I-IV) y dos
transportadores de electrones mviles, citocromo c y la coenzima Q10 o ubiquinona / ubiquinol
(forma reducida). Excepto para el citocromo c que se encuentra en el espacio intermembrana, todos
los componentes de la cadena respiratoria estn dispuestos en la membrana interna mitocondrial.
Cada uno de los transportadores de electrones representa un par redox. Complejo I (NADH
oxidorreductasa-ubiquinona) cataliza la transferencia de equivalentes reductores desde NADH a la
ubiquinona (coenzima Q10). El complejo II (succinato-ubiquinona oxidorreductasa) es un
componente del ciclo TCA (succinato deshidrogenasa) y transporta los electrones del succinato a la
coenzima Q10. Complejo (BC1 citocromo o ubiquinol citocromo c reductasa) III proporciona
electrones de ubiquinol, la forma reducida de la coenzima Q10 (CoQH2), al citocromo c. Complejo IV
(citocromo c oxidasa) transfiere electrones de citocromo c al oxgeno, que se reduce produciendo
agua.
En los complejos I, III, y IV, el transporte de electrones a travs de los componentes de la cadena
respiratoria se asocia con el bombeo de protones desde la matriz mitocondrial al espacio
intermembrana. No hay translocacin de protones en el complejo II. La acumulacin de protones en
el espacio intermembrana hace que este lado de la membrana ms cargado positivamente que la
cara de la matriz y, por lo tanto, la reubicacin de protones establece tanto un gradiente de carga y
un gradiente de protones que representan una forma de energa potencial electroqumico. La teora
quimiosmtica establece que el potencial de energa elctrica-qumica creado por la translocacin de
protones acoplados al flujo de electrones se utiliza para conducir la sntesis de ATP. La unin de
ADP al complejo V o ATP sintasa induce el flujo de protones hacia atrs desde el espacio
intermembrana a la matriz mitocondrial a travs del canal de protones en complejo V, la liberacin de
la energa contenida en el gradiente electroqumico y provocando la formacin de ATP a travs de la
fosforilacin de ADP. La cada en la energa potencial electroqumico permite ms flujo de electrones
a travs de la cadena respiratoria y la reduccin del oxgeno a agua (DiMauro y Schon, 2003; FisherWellman y Neufer, 2012; Sproule y Kaufmann, 2008; Watts y Kline, 2003) . Protenas desacoplantes
son protenas de la membrana interna mitocondrial que provocan fugas de protones a travs de la
membrana mitocondrial interna, impedir el establecimiento de un gradiente de protones de magnitud
suficiente para mantener la formacin de ATP. Por lo tanto, las protenas desacoplantes disocian el
transporte de electrones de la produccin de ATP, reduciendo la sntesis de ATP (Lowell y Shulman,
2005). A diferencia de la gluclisis, la sntesis de ATP a travs de la fosforilacin oxidativa de ADP se
asocia con el consumo de oxgeno y la deficiencia de oxgeno en consecuencia, afecta la produccin
de ATP mitocondrial de la oxidacin de sustratos, incluyendo glucosa, cuerpos cetnicos, y los

cidos grasos. Por lo tanto, la disfuncin congnita o adquirida del complejo PDH, el ciclo TCA, y la
respiratoria mitocondrial inhibe la sntesis de ATP a partir de la oxidacin de sustratos. Bajo estas
circunstancias, las clulas se vuelven dependientes de la glicolisis citoslica, una va que no requiere
oxgeno para la provisin de ATP, y L-lactato se acumula a travs de la reduccin del piruvato por
NADH catalizada por la LDH (Fisher-Wellman y Neufer, 2012; Sproule y Kaufmann, 2008; Watts y
Kline, 2003).
2.2.2. La va de la gluconeognesis
L-lactato se puede usar para sintetizar glucosa endgena a travs de la gluconeognesis, esta va es
una va principal al aclaramiento de L-lactato (Battezzati et al., 2004). En la red mitocondrial, el
piruvato es carboxilado en oxaloacetato por la enzima piruvato carboxilasa (Jitrapakdee et al., 2008).
Oxaloacetato mitocondrial puede ser acta sobre la isoenzima mitocondrial de fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa (PEPCK), que se transforma en fosfoenolpiruvato que se transfiere al citoplasma,
donde contina la va de la gluconeognesis. Alternativamente, oxaloacetato mitocondrial puede ser
transportado al citosol y luego se convierte a fosfoenolpiruvato por la isoenzima citoslica de PEPCK
(Cao et al., 2004). En el citosol, fosfoenolpiruvato sigue la va de la gluconeognesis por ser
transformado secuencialmente en 2-fosfoglicerato, 3 fosfoglicerato, 1,3-difosfoglicerato, y
gliceraldehdo 3-fosfato, un triosa que se pueden interconvertir en dihidroxiacetona fosfato. La
combinacin de gliceraldehdo 3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato produce fructosa 1,6-bisfosfato.
Entonces, fructosa 1,6-bisfosfatasa cataliza la desfosforilacin de la fructosa 1,6-bisfosfato de
fructosa 6-fosfato, que se transforma en glucosa 6-fosfato (Paksu et al., 2011). La glucosa 6fosfatasa cataliza el paso final de la gluconeognesis, la desfosforilacin de la glucosa 6-fosfato para
producir glucosa y fosfato inorgnico (Hutton y O'Brien, 2009). Hay cuatro pasos que limitan la
velocidad irreversibles en la va de la gluconeognesis, catalizadas por las enzimas piruvato
carboxilasa, PEPCK, la fructosa 1,6-bisfosfatasa y glucosa 6-fosfatasa. Las deficiencias congnitas o
adquiridas de estas enzimas alteran la eliminacin de L-lactato y pueden dar lugar a la acumulacin
de L-lactato (van den Berghe, 1996).
3. Metabolismo D-lactato
Fuentes fisiolgicas de D-lactato en humanos incluyen la ingesta diettica de algunos alimentos
como SourMilk? leche agria?, yogur, miel, manzanas, tomates, pepinillos, cerveza y vinos (de
Vrese et al, 1990;.. Zhang et al, 2003) y la formacin de D-lactato por la fermentacin bacteriana de
hidratos de carbono no digeridos en el tracto gastrointestinal. Adems, D-lactato se forma endgena
a partir de metilglioxal a travs del sistema glyoxalase (Talasniemi et al., 2008). Cantidades menores
de metilglioxal se producen continuamente durante la gliclisis (Lu et al., 2011). Adems, la
administracin exgena de algunos compuestos tambin puede representar una fuente de D-lactato,
incluyendo lactato de sodio, solucin de Ringer con lactato, algunas soluciones de dilisis peritoneal
(Yasuda et al., 1993), y la administracin de glicol de propileno (Talasniemi et al., 2008).
Seres humanos sanos tienen una notable capacidad para disponer fuera exgeno D-lactato
predominantemente a travs de la oxidacin eficiente de piruvato, aunque una cantidad menor de Dlactato puede someterse a la excrecin renal (de Vrese et al., 1990). Despus de la infusin de DLlactato hay un aumento significativo y prolongado en la proporcin de cuerpos cetnicos (hidroxibutirato / acetoacetato), lo que sugiere la oxidacin mitocondrial de D-lactato a piruvato
(Connor et al, 1983;.. De Vrese et al, 1990). En voluntarios normales, ya sea de la ingestin aguda o
crnica experimental de resultados racmicas DL-lactato en un aumento transitorio de la
concentracin plasmtica de lactato-D, pero no conduce a la acumulacin de D-lactato (de Vrese et
al., 1990). Los pacientes sometidos a dilisis peritoneal con dializados que contienen D-lactato como
agente alcalinizante no muestran la acumulacin de lactato-D en el plasma a pesar de que su
excrecin urinaria es insignificante, lo que sugiere que la D-lactato se metaboliza en estos pacientes.
Los incrementos de nivel de plasma D-lactato transitoriamente despus de la infusin de dializado
pero disminuye gradualmente alcanzando la concentracin basal (Yasuda et al., 1993).
4. transporte de lactato a travs de membranas de plasma en el cuerpo humano
El transporte de lactato a travs de la membrana plasmtica tiene lugar a travs

de protones acoplados o transportadores de monocarboxilato de sodio acoplado.

4.1. Transportadores monocarboxilato protones acoplados (MCT)
4.1.1. Sustratos y el transporte de protones mecanismo de monocarboxilato ligado a
transportadores
Actualmente hay cuatro transportadores monocarboxilato conocidos (MCT1, MCT2, MCT3 y MCT4)
que pertenecen a la familia de genes de transportadores de solutos 16 (SLC16) y median cotransport
bidireccional a travs de membranas plasmticas de protones (H +) con una amplia variedad de
sustratos, incluyendo lactato , piruvato, cidos grasos de cadena corta (acetato, propionato, butirato),
y los cuerpos cetnicos (acetoacetato y -hidroxibutirato). La estequiometra de protones / sustrato
es 1: 1 y por lo tanto el proceso de transporte a travs de los MCT es electroneutral (Lin et al, 1998;
Ritzhaupt et al, 1998..). MCT1 y MCT2 espectculo estereoselectividad para el amante D-lactato (Lin
et al., 1998). MCT2 muestra una alta afinidad para el transporte de piruvato (Lin et al., 1998). MCT1
est implicado en la absorcin de butirato luminal en las clulas epiteliales intestinales, la absorcin
est aumentada por bajo pH extracelular (Hadjiagapiou et al., 2000). Basado en la cintica de
transporte, MCT4 se ha propuesto para ser el principal transportador responsable de la secrecin de
lactato de clulas humanas (Gerlinger et al., 2012).
4.1.2. Los genes humanos que codifican transportadores de protones monocarboxilato ligado
En 1994, el gen MCT1 humano se localiz en el cromosoma 1p13.2-p12 bandas y el cDNA para
MCT1 humano fue identificado (Garca et al., 1994). La organizacin estructural del gen MCT1 ms
tarde se inform (Cuff y Shirazi-Beechey, 2002). Las mutaciones en el promotor del gen MCT1 se
han encontrado en pacientes afectados con hiperinsulinismo inducida por el ejercicio, un trastorno
hereditario dominante caracterizada por secrecin inadecuada de insulina ya sea durante el ejercicio
o en la carga piruvato. Estas mutaciones promotor-inducen la activacin de la expresin gnica en
MCT1 -clulas pancreticas donde este gen no se expresa normalmente, permitiendo la absorcin
de piruvato y piruvato liberacin de insulina estimulada con la consiguiente hipoglucemia (Otonkoski
et al., 2007).
Gen MCT2 humana ha sido localizado en el cromosoma 12q13. Mltiples transcritos de ARNm de
MCT2 se han detectado, lo que sugiere que, o bien corte y empalme alternativo o mltiples
promotores pueden generar las variantes de ARN. El ADNc para MCT2 humano ha sido aislado,
presentando el nucletido y las secuencias de aminocidos derivadas de la protena. MCT2 muestra
49% de identidad de secuencia MCT1 humana (Lin et al., 1998). La clonacin de MCT3 humana y
MCT4 tambin se ha logrado (Price et al., 1998).
4.1.3. Expresin del tejido humano de monocarboxilato protones vinculados transportadores
Tejidos humanos encontrados para expresar MCT1 transcripcin incluyen el corazn, el msculo
esqueltico, el hgado, el cerebro, la mdula espinal, estmago, intestino delgado, colon, timo, bazo,
ganglios linfticos, mdula sea, trquea, tiroides, glndula suprarrenal, testculos, prstata, ovario, y
la placenta. No MCT1 se ha encontrado en el rin, pncreas, pulmn y leucocitos (Lin et al., 1998).
En el msculo esqueltico, MCT1 se ha detectado en las fracciones mitocondriales, adems del
sarcolema (Dubouchaud et al., 2000). Adems, MCT1 est presente en la membrana plasmtica de
las clulas endoteliales de los microvasos en toda la formacin del hipocampo en muestras de
autopsia (Lauritzen et al., 2011). En el epitelio pigmentario de la retina humana, MCT1 se expresa en
el etiquetado plasmamembranewhereasMCT3 apical est restringida a la membrana basolateral
(Philp et al., 2003). Los tejidos humanos que expresan mensaje MCT2 incluyen el corazn, el
msculo esqueltico, cerebro, testculos, pncreas, rin, bazo y leucocitos. El hgado contiene poca
abundancia de MCT2 transcripcin. En los testculos, tres ARNm de MCT2 se han aislado mientras
que dos transcripciones ya han sido identificados en los otros tejidos (Lin et al., 1998).
Transcripciones MCT4 se han detectado en el corazn humano, msculo esqueltico y el hgado
(Bonen, 2001). Adems, la alta expresin de MCT4 se ha encontrado en la mdula sea humana y
las glndulas de Brunner del duodeno (Gerlinger et al., 2012). El contenido MCT4 en el msculo
esqueltico exhibe gran variacin interindividual (Dubouchaud et al, 2000;. Pilegaard et al, 1999b.).

MCT4 se expresa en la retina neural pero no en el epitelio pigmentario de la retina (Philp et al.,
2003).
4.1.4. La regulacin de los transportadores monocarboxilato protones acoplados
Aunque los mecanismos moleculares que controlan la transcripcin de genes y la traduccin de los
mensajes de MCT no han sido completamente elucidado, se ha observado que una variedad de
condiciones puede modificar la capacidad de transporte de MCT. La tasa de transporte de lactato es
ligeramente superior en el entrenado que en el msculo no entrenado (Pilegaard et al., 1999a) y
ambos intensa capacitacin a corto plazo y el entrenamiento de resistencia aumento de expresin de
MCT1
(Bonen et al, 1998;. Dubouchaud et al, 2000;. Pilegaard et al, 1999a.). El nivel de protena MCT1
tambin es mayor en las clulas T activadas que en clulas T en reposo. Adems, silenciamiento de
MCT1 durante la activacin de linfocitos T con posterior bloqueo de flujo de salida de lactato a partir
de clulas activadas conduce a la inhibicin de la proliferacin de clulas T (Murray et al., 2005).
4.1.4. La regulacin de los transportadores monocarboxilato protones acoplados
Aunque los mecanismos moleculares que controlan la transcripcin de genes y la traduccin de los
mensajes de MCT no han sido completamente elucidado, se ha observado que una variedad de
condiciones puede modificar la capacidad de transporte de MCT. La tasa de transporte de lactato es
ligeramente mayor en el entrenado que en el msculo no entrenado (Pilegaard et al, 1999a.) Y
ambos intenso a corto plazo aumento de formacin de formacin y expresin de la resistencia MCT1
(Bonen et al, 1998;.. Dubouchaud et al, 2000;. Pilegaard et al, 1999a). El nivel de protena MCT1
tambin es mayor en las clulas T activadas que en clulas T en reposo. Adems, silenciamiento de
MCT1 durante la activacin de linfocitos T con posterior bloqueo de flujo de salida de lactato a partir
de clulas activadas conduce a la inhibicin de la proliferacin de clulas T (Murray et al., 2005).
4.1.5. Potencial papel de los transportadores monocarboxilato protones acoplados en cncer
humano.
MCT se estn describiendo cada vez ms como blancos potenciales para el diagnstico y la terapia
en el cncer humano. En una lnea celular de adenocarcinoma de colon humano, el bloqueo de la
exportacin de lactato por silenciamiento combinado de MCT1 y MCT4 reduce el flujo glucoltico y el
crecimiento del tumor, proporcionando una terapia anticncer potencial (Le Floch et al., 2011). En
clulas renales lneas celulares de carcinoma de clulas claras, las isoformas MCT1 y MCT4 se
expresan mientras MCT2 andMCT3 no se detectan y theMCT4 transportador est sobreexpresado,
en particular en metastsico y carcinomas agresivos. En estas lneas celulares, se requiere la
protena MCT4 para la glucosa derivada de la excrecin de lactato y MCT4 resultados de
silenciamiento en la acidosis intracelular y la inhibicin de la proliferacin del tumor, lo que sugiere
que MCT4 puede servir como un objetivo metablica para limitar la progresin de la enfermedad
(Gerlinger et al., 2012) . En lneas celulares de cncer de mama humano, MCT1 andMCT4 se
expresan mientras MCT2 no se detecta (Queiros et al., 2012). En la membrana plasmtica de cncer
de mama y de clulas de glioblastoma humano lneas, la expresin ofMCT1 y MCT4 est aumentada
en condiciones de hipoxia (concentracin de oxgeno 4%) (Cheng et al., 2012).
4.2. Transportadores de monocarboxilato de sodio acoplado
Actualmente hay dos conocidos transportistas monocarboxilato sodio acoplados (SMCTs), SMCT1
(SLC5A8) y SMCT2 (SLC5A12). Ambos de ellos median la captacin celular de una variedad de
sustratos, incluyendo lactato, de una forma Na +-junto de transporte.
4.2.1. SMCT1 (SLC5A8)
En 2003, SLC5A8, un gen perteneciente a la familia de genes de transportadores de solutos 5
(SLC5) fue identificado. SLC5A8 transcripcin se expresa en la mucosa normal del colon mientras
que el gen est regulada en la mayora de las clulas de cncer de colon, lo que sugiere un papel
potencial de SLC5A8 como un gen supresor de tumores. La protena codificada por el gen SLC5A8

fue identificado como un transportador de Na +-junto para sustratos desconocidos (Li et al., 2003).
Sustratos posteriores investigaciones identificado para este SMCT, SLC5A8 nombrado o SMCT1,
incluyendo lactato, piruvato, cidos grasos de cadena corta (acetato, propionato, y butirato), cuerpos
cetnicos (acetoacetato y -hidroxibutirato), y el cetocido de cadena ramificada - cetoisocaproato.
Sustratos adicionales para SMCT1 incluyen una serie de compuestos exgenos, tales como
nicotinato, salicilatos, aminosalicilatos, -hidroxibutirato, dicloroacetato, 3-bromopiruvato, y fumarato
de monometilo, lo que sugiere que SMCT1 puede tener un papel mediador absorcin oral de algunos
frmacos (Gopal et al ., 2007a; Martin et al, 2006). La afinidad del transportador es menor para el
acetato y D-lactato. Probenedid (Coady et al, 2004;. Miyauchi et al, 2004.) Y los medicamentos
antiinflamatorios no esteroides como el ibuprofeno, ketoprofeno, y fenoprofeno, funcionan como
bloqueadores del transportador. En contraste, el diclofenaco activa SMCT1 (Ananth et al., 2010).
La estequiometra de sodio / sustrato para SMCT1 es 2: 1 (2 Na + molcula de iones / sustrato).
Adems, el transportador muestra una corriente de fuga aninico que se convierte en la
concentracin de sodio externa significantwhen se reduce (Coady et al., 2010). SLC5A8 es un gen
supresor de tumor putativo que se inactiva en diferentes tipos de cncer, incluyendo cncer de
pulmn, adenocarcinoma ductal pancretico, leucemia mieloide aguda, de cabeza y cuello,
carcinoma de clulas escamosas, cncer de pncreas, cncer de tiroides papilar, cncer de prstata,
cncer de mama, gliomas, cncer colorrectal, y cncer gstrico. Los mecanismos responsables de
silenciamiento SLC5A8 no se han definido, pero este gen pueden representar un objetivo potencial
para la terapia contra el cncer (Zhang et al., 2010). Adems, el patrn de expresin de SLC5A8
puede ser un biomarcador de diagnstico potencial en algunos tipos de cncer, incluyendo el cncer
de prstata y el cncer colorrectal (Kerr et al., 2009).
4.2.2. SMCT2 (SLC5A12)
El monocarboxilato transportador humano de sodio acoplada 2 (SMCT2) o SLC5A12 ha sido
clonado. Los ADNc codifica para una protena que consta de 618 aminocidos que media Na + -junto
transporte de lactato, piruvato y nicotinato. La afinidad del transportador para estos sustratos es
menor que la de SMCT1 (Gopal et al., 2007b).
5. manejo del lactato por los diferentes tejidos humanos
El manejo del lactato es nica segn el tejido investigado y ms ajustado en respuesta a la condicin
fisiolgica, tales como el estado de alimentacin (estado Posprandial, ayuno, inanicin) o la situacin
del msculo esqueltico (descanso o activa, entrenado o inexperto). El metabolismo del Lactato en
algunos tejidos, como los eritrocitos, plaquetas, mdula sea, bazo, pncreas, intestino, y la piel ha
sido estudiado insuficientemente en humanos
5.1. Lactato manejado por el msculo esqueltico
5.1.1. Msculo esqueltico en reposo
En los seres humanos sanos, en la condicin de postabsorcin, estudios de balance de sustrato
detectan la liberacin neta de L-lactato del msculo esqueltico en reposo, midiendo las
concentraciones qumicas de L-lactato en muestras arteriales, plasma venoso y flujo sanguneo
(Ahlborg y Felig, 1982; Andres et al, 1956;. Stanley et al, 1986;.. Wahren et al, 1971). En
consecuencia, el nivel de lactato en el fluido intersticial del msculo esqueltico es ligeramente
superior a la concentracin de lactato arterial (Mller et al., 1996). Se ha estimado que el msculo
esqueltico proporciona aproximadamente un 40% de la L-lactato liberada en la circulacin sistmica
(Consoli et al., 1990). Los estudios con trazadores isotpicos e infusiones L-lactato han revelado que
cuando los msculos esquelticos estn en reposo, en estado postabsorptivo, se presenta
simultneamente una captacin de L-lactato, con una extraccin fraccionada promedio de 27%
(diferencia arteriovenosa dividida por la concentracin arterial media). Por lo tanto, el msculo
esqueltico puede contribuir sustancialmente a la eliminacin de L-lactato en el estado postabsortivo.
En los seres humanos normales en la condicin de postabsorcin, la cantidad de L-lactato tomada
por un msculo en reposo es inferior a la cantidad de L-lactato de ser liberada, lo que resulta en la
liberacin neta de L-lactato, que es detectado por la evaluacin de balance neto (Consoli et al .,

1990; van Hall et al, 2009;. Woll y Record, 1979). En consecuencia, los estudios llevados a cabo en
las biopsias musculares obtenidas de humanos normales en reposo muestran que el nivel de Llactato en el msculo en reposo es ms alto que en la sangre, con una concentracin media de 3
mM en el msculo y 1,4 mM en la sangre (Diamant et al, 1968;. Graham y Saltin, 1989;. Katz et al,
1986).
5.1.2. Msculo esqueltico activo
Similar al tejido muscular en reposo, el ejercicio del msculo esqueltico en seres humanos sanos
produce y consume L-lactato simultneamente, como lo demuestra el equilibrio neto sustrato y
estudios isotpicos. Desde el descanso hasta el ejercicio, desde la liberacin de L-lactato hasta la
extraccin de L-lactato por los msculos activos, se han mejorado con un resultado de aumento de la
liberacin neta de L-lactato en comparacin con el msculo en reposo (Jorfeldt, 1970;. Juel et al,
1990; Stanley et al, 1986;.. van Hall et al, 2009). La extraccin de L-lactato por los msculos de
trabajo es proporcional a la concentracin arterial L-lactato (Jorfeldt, 1970; Stanley et al, 1986.). La
liberacin neta L-lactato de los msculos que estn trabajando en el flujo de la sangre se ha
observado durante todo el perodo de ejercicio (Juel et al., 1990). Aunque la produccin neta de Llactato se incrementa por la contraccin muscular y la cantidad de L-lactato liberado por aumentos
musculares activos, desde el Revisin integral sobre el metabolismo del lactato en la salud
humana
Las vas metablicas implicadas en el metabolismo de lactato son importantes para entender la
respuesta fisiolgica al ejercicio y la patognesis de las enfermedades prevalentes como la diabetes
y el cncer. Monocarboxilato transportadores se estn investigando como dianas potenciales para el
diagnstico y la terapia de estos y otros trastornos. La glucosa y la alanina producen piruvato que se
reduce a lactato por la lactato deshidrogenasa en el citoplasma sin consumo de oxgeno. Remocin
de lactato se lleva a cabo a travs de su oxidacin a piruvato por la lactato deshidrogenasa. El
piruvato puede estar oxidado a dixido de carbono, ya sea de produccin de energa o se transforma
en glucosa. La oxidacin de piruvato requiere suministro de oxgeno y la cooperacin de la piruvato
deshidrogenasa, el ciclo del cido tricarboxlico, y la cadena respiratoria mitocondrial. Las enzimas
de la va de la gluconeognesis secuencialmente convierte el piruvato en glucosa. La deficiencia
congnita o adquirida en la gluconeognesis o la oxidacin del piruvato, incluyendo la hipoxia tisular,
puede inducir la acumulacin de lactato. Tanto los individuos obesos y pacientes con diabetes
mostraron una elevacin en la concentracin de lactato en plasma, en comparacin con los sujetos
sanos, pero no hay pruebas concluyentes de que la hiperlactatemia sea causa de resistencia a la
insulina. La evidencia disponible sugiere una asociacin entre la capacidad oxidativa mitocondrial
defectuoso en las -clulas pancreticas y la secrecin de insulina disminuida que puede
desencadenar el desarrollo de la diabetes en pacientes que ya estn afectados con la resistencia a
la insulina. Varias mutaciones en el ADN mitocondrial se asocian con la diabetes mellitus, a pesar de
la patognesis permanece sin resolver. Mutaciones del ADN mitocondrial se han detectado en un
nmero de cnceres humanos. D-lactato es un enantimero de lactato normalmente formado durante
la gluclisis. El exceso de D-lactato se genera en la diabetes, en particular durante la cetoacidosis
diabtica. Acidosis D-lctica se asocia tpicamente con reseccin del intestino delgado.
1. Introduccin
En los ltimos aos, algunos trastornos prevalentes como el cncer y la diabetes mellitus se han
asociado con el metabolismo del lactato alterado. Rutas metablicas del metabolismo del lactato
tambin son importantes para comprender una variedad de condiciones que resultan en la acidosis
lctica. Adems, las vas metablicas de lactato son cruciales para entender la fisiologa del msculo
esqueltico y la respuesta al ejercicio fsico. Adems, monocarboxilato transportadores que permiten
el paso de lactato a travs de las membranas celulares estn siendo investigados como potenciales
moduladores de la respuesta inmune y objetivos potenciales para el diagnstico y la terapia del

cncer. En esta revisin, se resume la informacin actual relativa a varios aspectos del metabolismo
del lactato y sus implicaciones en la salud humana, incluyendo las rutas metablicas implicadas en la
homeostasis de lactato, el manejo de lactato por diferentes tejidos humanos, los transportistas
monocarboxilato involucrado
en el movimiento de lactato a travs de las membranas celulares, la perturbacin del metabolismo de
lactato en los estados resistentes a la insulina, tales como la obesidad y la diabetes, las causas de
acidosis lctica, y el metabolismo de D-lactato.
2. Metabolismo de L-lactato
Lactato (2-hidroxipropanoato) es un cido hidroxicarboxlico que pueden existir en el cuerpo humano
como dos estereoismeros, L-lactato y D-lactato, siendo el primero el enantimero predominante
fisiolgica (Connor et al, 1983;. Talasniemi et al, 2008. ). A medida que el pKa del cido par lactato /
lctico es 3,8, el anin lactato es el resto predominante que aparece en el cuerpo humano. Anlogo
al cido lctico, cido pirvico es un cido orgnico fuerte existente como anin piruvato a valores de
pH cuerpo humano. L-lactato se produce ya sea o se elimina por una reaccin de oxido-reduccin
reversible catalizada por la enzima deshidrogenasa L-lactato (LDH), que se encuentra principalmente
en el citosol de las clulas humanas (. Fig 1).
En una direccin de la reaccin, el piruvato se reduce para producir L-lactato mientras nicotinamida
adenina dinucletido reducida (NADH) se oxida a dinucletido de nicotinamida adenina (NAD +).
Esta reaccin es termodinmicamente favorecida. En la direccin opuesta, L-lactato se oxida para
formar piruvato mientras que NAD + se reduce a NADH (Le et al., 2010).
2.1. Las vas metablicas implicadas en la formacin de L-lactato
En los seres humanos, las principales fuentes de L-lactato intracelular son la glucosa y alanina a
travs de su conversin en piruvato. En el estado de postabsorcin, se ha estimado que
aproximadamente el 65% de L-lactato en plasma se deriva de la glucosa, mientras que 16-20% de Llactato en plasma se deriva de alanina (. Fig 2). En menor medida, el piruvato puede ser generado a
partir del catabolismo de otros aminocidos, incluyendo serina, treonina y cistena (Perriello et al.,
1995).
2.1.1. L-lactato de formacin a partir de alanina
La enzima alanina aminotransferasa (ALT), tambin denominado glutamato piruvato transaminasa
(GPT) cataliza la transaminacin reversible de L-alanina y -cetoglutarato para producir piruvato y
glutamato en el citoplasma, el retculo endoplsmico, y la red mitocondrial (Fig. 3) . El piruvato se
reduce
entonces
a
L-lactato
por
LDH
(Glinghammar
et
al.,
2009).
2.1.2. L-lactato de formacin a partir de la glucosa
En los seres humanos, la glucosa se descompone predominantemente por dos rutas citoslicas, la
glicolisis para producir NADH y el trifosfato de adenosina (ATP), y de la va de las pentosas fosfato
para generar reducida de nicotinamida adenina dinucletido fosfato (NADPH) y ribosa 5-fosfato.
Estas dos vas citoslicas estn interconectados, como la ribosa 5- fosfato puede someterse a
interconversiones sucesivas catalizadas por las enzimas aldolasa de transcetolasa y trans para ser
transformadas en ltima instancia en los intermedios glicolticos gliceraldehdo 3-fosfato y fructosa 6fosfato. L-lactato es el producto final de ambas vas metablicas (. Fig 4). Adems, la glucosa puede
pasar por otras vas cuantitativamente menores de metabolismo o puede ser almacenada en forma
de glucgeno, en particular durante el perodo post-prandial (Del Prato et al, 1993;. Woerle et al,
2003.).
2.1.2.1 La gluclisis.
La gluclisis es la secuencia de reacciones metablicas que convierten la glucosa en piruvato y
luego L-lactato en el citosol de las clulas humanas, sin necesidad de oxgeno. En el ltimo paso de

la gluclisis, el piruvato se reduce a L-lactato en el citoplasma por LDH, mientras que el NADH se
oxida a NAD +. Regeneracin citoslica de NAD + por LDH es obligatorio para la gluclisis para
continuar, ya que se requiere NAD + para la reaccin glucoltica que convierte la gliceraldehdo 3fosfato en 1,3-difosfoglicerato (Fig. 5) (Lemire et al., 2008).
2.2. Las vas metablicas implicadas en el aclaramiento de L-lactato
La oxidacin de L-lactato en piruvato por LDH en el citosol es el primer paso para la eliminacin
metablica de L-lactato. Los mecanismos de transferencia de piruvato desde el citosol a la matriz
mitocondrial no son bien conocidos, pero dos protenas, MPC1 y MPC2, se han identificado
recientemente como esencial para el transporte dentro de la piruvato red mitocondrial en los seres
humanos (Bricker et al., 2012). Dentro de la red mitocondrial, el piruvato puede ser acta sobre dos
enzimas, la piruvato deshidrogenasa (PDH) y piruvato carboxilasa complejo, se reenva
respectivamente a la va oxidativa para suministrar ATP o a la va de la gluconeognesis para
generar la glucosa endgena. Para seguir la ruta oxidativa, el complejo PDH transforma piruvato en
acetil-coenzima A (CoA), permitiendo la entrada de etilo en el cido (TCA) ciclo tricarboxlico. Para
iniciar la va de la gluconeognesis, la enzima piruvato carboxilasa cataliza la conversin de piruvato
en oxaloacetato. Dado que la eliminacin metablica de L-lactato se lleva a cabo a travs de su
oxidacin a piruvato, el deterioro congnita o adquirida de estas dos rutas metablicas puede
resultar en la acumulacin de L-lactato (Kreisberg, 1980).
2.2.1. El metabolismo oxidativo de piruvato

La oxidacin de piruvato a dixido de carbono para generar energa requiere la colaboracin del
complejo PDH, el ciclo de TCA, y la cadena respiratoria mitocondrial para producir finalmente ATP en
una reaccin de consumo de oxgeno, la fosforilacin oxidativa de difosfato de adenosina (ADP). La
PDH enzima es un complejo multiproteico que cataliza la descarboxilacin oxidativa del piruvato
irreversible para producir acetil-CoA en la red mitocondrial, mientras que NAD + se reduce a NADH
(Fig. 6) (Patel et al., 2012). Como resultado, acetato entra en el ciclo TCA, ser metabolizado a
dixido de carbono, mientras que el NADH y flavina adenina dinucletido reducida (FADH2) se
generan (Fig. 7) (Watts y Kline, 2003). NADH y FADH2 producidos en el ciclo TCA y otras rutas
metablicas, incluyendo la gluclisis, -oxidacin de los cidos grasos y la oxidacin de cuerpos
cetnicos, se reoxidan en la membrana mitocondrial interna proporcionar equivalentes reductores
que son transportados a lo largo de los componentes de la cadena respiratoria en ltima instancia a
reducir el oxgeno molecular, la generacin de agua. El transporte de equivalentes de reduccin a
travs de los componentes de la cadena respiratoria suministra la energa que se utiliza para
sintetizar ATP mediante la fosforilacin oxidativa de ADP (Fig. 8).
La cadena respiratoria mitocondrial consta de cuatro complejos de protenas (I-IV) y dos
transportadores de electrones mviles, citocromo c y la coenzima Q10 o ubiquinona / ubiquinol
(forma reducida). Excepto para el citocromo c que se encuentra en el espacio intermembrana, todos
los componentes de la cadena respiratoria estn dispuestos en la membrana interna mitocondrial.
Cada uno de los transportadores de electrones representa un par redox. Complejo I (NADH
oxidorreductasa-ubiquinona) cataliza la transferencia de equivalentes reductores desde NADH a la
ubiquinona (coenzima Q10). El complejo II (succinato-ubiquinona oxidorreductasa) es un
componente del ciclo TCA (succinato deshidrogenasa) y transporta los electrones del succinato a la
coenzima Q10. Complejo (BC1 citocromo o ubiquinol citocromo c reductasa) III proporciona
electrones de ubiquinol, la forma reducida de la coenzima Q10 (CoQH2), al citocromo c. Complejo IV
(citocromo c oxidasa) transfiere electrones de citocromo c al oxgeno, que se reduce produciendo
agua.
En los complejos I, III, y IV, el transporte de electrones a travs de los componentes de la cadena
respiratoria se asocia con el bombeo de protones desde la matriz mitocondrial al espacio
intermembrana. No hay translocacin de protones en el complejo II. La acumulacin de protones en
el espacio intermembrana hace que este lado de la membrana ms cargado positivamente que la
cara de la matriz y, por lo tanto, la reubicacin de protones establece tanto un gradiente de carga y

un gradiente de protones que representan una forma de energa potencial electroqumico. La teora
quimiosmtica establece que el potencial de energa elctrica-qumica creado por la translocacin de
protones acoplados al flujo de electrones se utiliza para conducir la sntesis de ATP. La unin de
ADP al complejo V o ATP sintasa induce el flujo de protones hacia atrs desde el espacio
intermembrana a la matriz mitocondrial a travs del canal de protones en complejo V, la liberacin de
la energa contenida en el gradiente electroqumico y provocando la formacin de ATP a travs de la
fosforilacin de ADP. La cada en la energa potencial electroqumico permite ms flujo de electrones
a travs de la cadena respiratoria y la reduccin del oxgeno a agua (DiMauro y Schon, 2003; FisherWellman y Neufer, 2012; Sproule y Kaufmann, 2008; Watts y Kline, 2003) . Protenas desacoplantes
son protenas de la membrana interna mitocondrial que provocan fugas de protones a travs de la
membrana mitocondrial interna, impedir el establecimiento de un gradiente de protones de magnitud
suficiente para mantener la formacin de ATP. Por lo tanto, las protenas desacoplantes disocian el
transporte de electrones de la produccin de ATP, reduciendo la sntesis de ATP (Lowell y Shulman,
2005). A diferencia de la gluclisis, la sntesis de ATP a travs de la fosforilacin oxidativa de ADP se
asocia con el consumo de oxgeno y la deficiencia de oxgeno en consecuencia, afecta la produccin
de ATP mitocondrial de la oxidacin de sustratos, incluyendo glucosa, cuerpos cetnicos, y los
cidos grasos. Por lo tanto, la disfuncin congnita o adquirida del complejo PDH, el ciclo TCA, y la
respiratoria mitocondrial inhibe la sntesis de ATP a partir de la oxidacin de sustratos. Bajo estas
circunstancias, las clulas se vuelven dependientes de la glicolisis citoslica, una va que no requiere
oxgeno para la provisin de ATP, y L-lactato se acumula a travs de la reduccin del piruvato por
NADH catalizada por la LDH (Fisher-Wellman y Neufer, 2012; Sproule y Kaufmann, 2008; Watts y
Kline, 2003).
2.2.2. La va de la gluconeognesis
L-lactato se puede usar para sintetizar glucosa endgena a travs de la gluconeognesis, esta va es
una va principal al aclaramiento de L-lactato (Battezzati et al., 2004). En la red mitocondrial, el
piruvato es carboxilado en oxaloacetato por la enzima piruvato carboxilasa (Jitrapakdee et al., 2008).
Oxaloacetato mitocondrial puede ser acta sobre la isoenzima mitocondrial de fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa (PEPCK), que se transforma en fosfoenolpiruvato que se transfiere al citoplasma,
donde contina la va de la gluconeognesis. Alternativamente, oxaloacetato mitocondrial puede ser
transportado al citosol y luego se convierte a fosfoenolpiruvato por la isoenzima citoslica de PEPCK
(Cao et al., 2004). En el citosol, fosfoenolpiruvato sigue la va de la gluconeognesis por ser
transformado secuencialmente en 2-fosfoglicerato, 3 fosfoglicerato, 1,3-difosfoglicerato, y
gliceraldehdo 3-fosfato, un triosa que se pueden interconvertir en dihidroxiacetona fosfato. La
combinacin de gliceraldehdo 3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato produce fructosa 1,6-bisfosfato.
Entonces, fructosa 1,6-bisfosfatasa cataliza la desfosforilacin de la fructosa 1,6-bisfosfato de
fructosa 6-fosfato, que se transforma en glucosa 6-fosfato (Paksu et al., 2011). La glucosa 6fosfatasa cataliza el paso final de la gluconeognesis, la desfosforilacin de la glucosa 6-fosfato para
producir glucosa y fosfato inorgnico (Hutton y O'Brien, 2009). Hay cuatro pasos que limitan la
velocidad irreversibles en la va de la gluconeognesis, catalizadas por las enzimas piruvato
carboxilasa, PEPCK, la fructosa 1,6-bisfosfatasa y glucosa 6-fosfatasa. Las deficiencias congnitas o
adquiridas de estas enzimas alteran la eliminacin de L-lactato y pueden dar lugar a la acumulacin
de L-lactato (van den Berghe, 1996).
3. Metabolismo D-lactato
Fuentes fisiolgicas de D-lactato en humanos incluyen la ingesta diettica de algunos alimentos
como SourMilk? leche agria?, yogur, miel, manzanas, tomates, pepinillos, cerveza y vinos (de
Vrese et al, 1990;.. Zhang et al, 2003) y la formacin de D-lactato por la fermentacin bacteriana de
hidratos de carbono no digeridos en el tracto gastrointestinal. Adems, D-lactato se forma endgena
a partir de metilglioxal a travs del sistema glyoxalase (Talasniemi et al., 2008). Cantidades menores
de metilglioxal se producen continuamente durante la gliclisis (Lu et al., 2011). Adems, la
administracin exgena de algunos compuestos tambin puede representar una fuente de D-lactato,
incluyendo lactato de sodio, solucin de Ringer con lactato, algunas soluciones de dilisis peritoneal
(Yasuda et al., 1993), y la administracin de glicol de propileno (Talasniemi et al., 2008).

Seres humanos sanos tienen una notable capacidad para disponer fuera exgeno D-lactato
predominantemente a travs de la oxidacin eficiente de piruvato, aunque una cantidad menor de Dlactato puede someterse a la excrecin renal (de Vrese et al., 1990). Despus de la infusin de DLlactato hay un aumento significativo y prolongado en la proporcin de cuerpos cetnicos (hidroxibutirato / acetoacetato), lo que sugiere la oxidacin mitocondrial de D-lactato a piruvato
(Connor et al, 1983;.. De Vrese et al, 1990). En voluntarios normales, ya sea de la ingestin aguda o
crnica experimental de resultados racmicas DL-lactato en un aumento transitorio de la
concentracin plasmtica de lactato-D, pero no conduce a la acumulacin de D-lactato (de Vrese et
al., 1990). Los pacientes sometidos a dilisis peritoneal con dializados que contienen D-lactato como
agente alcalinizante no muestran la acumulacin de lactato-D en el plasma a pesar de que su
excrecin urinaria es insignificante, lo que sugiere que la D-lactato se metaboliza en estos pacientes.
Los incrementos de nivel de plasma D-lactato transitoriamente despus de la infusin de dializado
pero disminuye gradualmente alcanzando la concentracin basal (Yasuda et al., 1993).
4. transporte de lactato a travs de membranas de plasma en el cuerpo humano
El transporte de lactato a travs de la membrana plasmtica tiene lugar a travs
de protones acoplados o transportadores de monocarboxilato de sodio acoplado.
4.1. Transportadores monocarboxilato protones acoplados (MCT)
4.1.1. Sustratos y el transporte de protones mecanismo de monocarboxilato ligado a
transportadores
Actualmente hay cuatro transportadores monocarboxilato conocidos (MCT1, MCT2, MCT3 y MCT4)
que pertenecen a la familia de genes de transportadores de solutos 16 (SLC16) y median cotransport
bidireccional a travs de membranas plasmticas de protones (H +) con una amplia variedad de
sustratos, incluyendo lactato , piruvato, cidos grasos de cadena corta (acetato, propionato, butirato),
y los cuerpos cetnicos (acetoacetato y -hidroxibutirato). La estequiometra de protones / sustrato
es 1: 1 y por lo tanto el proceso de transporte a travs de los MCT es electroneutral (Lin et al, 1998;
Ritzhaupt et al, 1998..). MCT1 y MCT2 espectculo estereoselectividad para el amante D-lactato (Lin
et al., 1998). MCT2 muestra una alta afinidad para el transporte de piruvato (Lin et al., 1998). MCT1
est implicado en la absorcin de butirato luminal en las clulas epiteliales intestinales, la absorcin
est aumentada por bajo pH extracelular (Hadjiagapiou et al., 2000). Basado en la cintica de
transporte, MCT4 se ha propuesto para ser el principal transportador responsable de la secrecin de
lactato de clulas humanas (Gerlinger et al., 2012).
4.1.2. Los genes humanos que codifican transportadores de protones monocarboxilato ligado
En 1994, el gen MCT1 humano se localiz en el cromosoma 1p13.2-p12 bandas y el cDNA para
MCT1 humano fue identificado (Garca et al., 1994). La organizacin estructural del gen MCT1 ms
tarde se inform (Cuff y Shirazi-Beechey, 2002). Las mutaciones en el promotor del gen MCT1 se
han encontrado en pacientes afectados con hiperinsulinismo inducida por el ejercicio, un trastorno
hereditario dominante caracterizada por secrecin inadecuada de insulina ya sea durante el ejercicio
o en la carga piruvato. Estas mutaciones promotor-inducen la activacin de la expresin gnica en
MCT1 -clulas pancreticas donde este gen no se expresa normalmente, permitiendo la absorcin
de piruvato y piruvato liberacin de insulina estimulada con la consiguiente hipoglucemia (Otonkoski
et al., 2007).
Gen MCT2 humana ha sido localizado en el cromosoma 12q13. Mltiples transcritos de ARNm de
MCT2 se han detectado, lo que sugiere que, o bien corte y empalme alternativo o mltiples
promotores pueden generar las variantes de ARN. El ADNc para MCT2 humano ha sido aislado,
presentando el nucletido y las secuencias de aminocidos derivadas de la protena. MCT2 muestra
49% de identidad de secuencia MCT1 humana (Lin et al., 1998). La clonacin de MCT3 humana y
MCT4 tambin se ha logrado (Price et al., 1998).
4.1.3. Expresin del tejido humano de monocarboxilato protones vinculados transportadores

Tejidos humanos encontrados para expresar MCT1 transcripcin incluyen el corazn, el msculo
esqueltico, el hgado, el cerebro, la mdula espinal, estmago, intestino delgado, colon, timo, bazo,
ganglios linfticos, mdula sea, trquea, tiroides, glndula suprarrenal, testculos, prstata, ovario, y
la placenta. No MCT1 se ha encontrado en el rin, pncreas, pulmn y leucocitos (Lin et al., 1998).
En el msculo esqueltico, MCT1 se ha detectado en las fracciones mitocondriales, adems del
sarcolema (Dubouchaud et al., 2000). Adems, MCT1 est presente en la membrana plasmtica de
las clulas endoteliales de los microvasos en toda la formacin del hipocampo en muestras de
autopsia (Lauritzen et al., 2011). En el epitelio pigmentario de la retina humana, MCT1 se expresa en
el etiquetado plasmamembranewhereasMCT3 apical est restringida a la membrana basolateral
(Philp et al., 2003). Los tejidos humanos que expresan mensaje MCT2 incluyen el corazn, el
msculo esqueltico, cerebro, testculos, pncreas, rin, bazo y leucocitos. El hgado contiene poca
abundancia de MCT2 transcripcin. En los testculos, tres ARNm de MCT2 se han aislado mientras
que dos transcripciones ya han sido identificados en los otros tejidos (Lin et al., 1998).
Transcripciones MCT4 se han detectado en el corazn humano, msculo esqueltico y el hgado
(Bonen, 2001). Adems, la alta expresin de MCT4 se ha encontrado en la mdula sea humana y
las glndulas de Brunner del duodeno (Gerlinger et al., 2012). El contenido MCT4 en el msculo
esqueltico exhibe gran variacin interindividual (Dubouchaud et al, 2000;. Pilegaard et al, 1999b.).
MCT4 se expresa en la retina neural pero no en el epitelio pigmentario de la retina (Philp et al.,
2003).
4.1.4. La regulacin de los transportadores monocarboxilato protones acoplados
Aunque los mecanismos moleculares que controlan la transcripcin de genes y la traduccin de los
mensajes de MCT no han sido completamente elucidado, se ha observado que una variedad de
condiciones puede modificar la capacidad de transporte de MCT. La tasa de transporte de lactato es
ligeramente superior en el entrenado que en el msculo no entrenado (Pilegaard et al., 1999a) y
ambos intensa capacitacin a corto plazo y el entrenamiento de resistencia aumento de expresin de
MCT1
(Bonen et al, 1998;. Dubouchaud et al, 2000;. Pilegaard et al, 1999a.). El nivel de protena MCT1
tambin es mayor en las clulas T activadas que en clulas T en reposo. Adems, silenciamiento de
MCT1 durante la activacin de linfocitos T con posterior bloqueo de flujo de salida de lactato a partir
de clulas activadas conduce a la inhibicin de la proliferacin de clulas T (Murray et al., 2005).
4.1.4. La regulacin de los transportadores monocarboxilato protones acoplados
Aunque los mecanismos moleculares que controlan la transcripcin de genes y la traduccin de los
mensajes de MCT no han sido completamente elucidado, se ha observado que una variedad de
condiciones puede modificar la capacidad de transporte de MCT. La tasa de transporte de lactato es
ligeramente mayor en el entrenado que en el msculo no entrenado (Pilegaard et al, 1999a.) Y
ambos intenso a corto plazo aumento de formacin de formacin y expresin de la resistencia MCT1
(Bonen et al, 1998;.. Dubouchaud et al, 2000;. Pilegaard et al, 1999a). El nivel de protena MCT1
tambin es mayor en las clulas T activadas que en clulas T en reposo. Adems, silenciamiento de
MCT1 durante la activacin de linfocitos T con posterior bloqueo de flujo de salida de lactato a partir
de clulas activadas conduce a la inhibicin de la proliferacin de clulas T (Murray et al., 2005).
4.1.5. Potencial papel de los transportadores monocarboxilato protones acoplados en cncer
humano.
MCT se estn describiendo cada vez ms como blancos potenciales para el diagnstico y la terapia
en el cncer humano. En una lnea celular de adenocarcinoma de colon humano, el bloqueo de la
exportacin de lactato por silenciamiento combinado de MCT1 y MCT4 reduce el flujo glucoltico y el
crecimiento del tumor, proporcionando una terapia anticncer potencial (Le Floch et al., 2011). En
clulas renales lneas celulares de carcinoma de clulas claras, las isoformas MCT1 y MCT4 se
expresan mientras MCT2 andMCT3 no se detectan y theMCT4 transportador est sobreexpresado,
en particular en metastsico y carcinomas agresivos. En estas lneas celulares, se requiere la
protena MCT4 para la glucosa derivada de la excrecin de lactato y MCT4 resultados de

silenciamiento en la acidosis intracelular y la inhibicin de la proliferacin del tumor, lo que sugiere

que MCT4 puede servir como un objetivo metablica para limitar la progresin de la enfermedad
(Gerlinger et al., 2012) . En lneas celulares de cncer de mama humano, MCT1 andMCT4 se
expresan mientras MCT2 no se detecta (Queiros et al., 2012). En la membrana plasmtica de cncer
de mama y de clulas de glioblastoma humano lneas, la expresin ofMCT1 y MCT4 est aumentada
en condiciones de hipoxia (concentracin de oxgeno 4%) (Cheng et al., 2012).
4.2. Transportadores de monocarboxilato de sodio acoplado
Actualmente hay dos conocidos transportistas monocarboxilato sodio acoplados (SMCTs), SMCT1
(SLC5A8) y SMCT2 (SLC5A12). Ambos de ellos median la captacin celular de una variedad de
sustratos, incluyendo lactato, de una forma Na +-junto de transporte.
4.2.1. SMCT1 (SLC5A8)
En 2003, SLC5A8, un gen perteneciente a la familia de genes de transportadores de solutos 5
(SLC5) fue identificado. SLC5A8 transcripcin se expresa en la mucosa normal del colon mientras
que el gen est regulada en la mayora de las clulas de cncer de colon, lo que sugiere un papel
potencial de SLC5A8 como un gen supresor de tumores. La protena codificada por el gen SLC5A8
fue identificado como un transportador de Na +-junto para sustratos desconocidos (Li et al., 2003).
Sustratos posteriores investigaciones identificado para este SMCT, SLC5A8 nombrado o SMCT1,
incluyendo lactato, piruvato, cidos grasos de cadena corta (acetato, propionato, y butirato), cuerpos
cetnicos (acetoacetato y -hidroxibutirato), y el cetocido de cadena ramificada - cetoisocaproato.
Sustratos adicionales para SMCT1 incluyen una serie de compuestos exgenos, tales como
nicotinato, salicilatos, aminosalicilatos, -hidroxibutirato, dicloroacetato, 3-bromopiruvato, y fumarato
de monometilo, lo que sugiere que SMCT1 puede tener un papel mediador absorcin oral de algunos
frmacos (Gopal et al ., 2007a; Martin et al, 2006). La afinidad del transportador es menor para el
acetato y D-lactato. Probenedid (Coady et al, 2004;. Miyauchi et al, 2004.) Y los medicamentos
antiinflamatorios no esteroides como el ibuprofeno, ketoprofeno, y fenoprofeno, funcionan como
bloqueadores del transportador. En contraste, el diclofenaco activa SMCT1 (Ananth et al., 2010).
La estequiometra de sodio / sustrato para SMCT1 es 2: 1 (2 Na + molcula de iones / sustrato).
Adems, el transportador muestra una corriente de fuga aninico que se convierte en la
concentracin de sodio externa significantwhen se reduce (Coady et al., 2010). SLC5A8 es un gen
supresor de tumor putativo que se inactiva en diferentes tipos de cncer, incluyendo cncer de
pulmn, adenocarcinoma ductal pancretico, leucemia mieloide aguda, de cabeza y cuello,
carcinoma de clulas escamosas, cncer de pncreas, cncer de tiroides papilar, cncer de prstata,
cncer de mama, gliomas, cncer colorrectal, y cncer gstrico. Los mecanismos responsables de
silenciamiento SLC5A8 no se han definido, pero este gen pueden representar un objetivo potencial
para la terapia contra el cncer (Zhang et al., 2010). Adems, el patrn de expresin de SLC5A8
puede ser un biomarcador de diagnstico potencial en algunos tipos de cncer, incluyendo el cncer
de prstata y el cncer colorrectal (Kerr et al., 2009).
4.2.2. SMCT2 (SLC5A12)
El monocarboxilato transportador humano de sodio acoplada 2 (SMCT2) o SLC5A12 ha sido
clonado. Los ADNc codifica para una protena que consta de 618 aminocidos que media Na + -junto
transporte de lactato, piruvato y nicotinato. La afinidad del transportador para estos sustratos es
menor que la de SMCT1 (Gopal et al., 2007b).
5. manejo del lactato por los diferentes tejidos humanos
El manejo del lactato es nica segn el tejido investigado y ms ajustado en respuesta a la condicin
fisiolgica, tales como el estado de alimentacin (estado Posprandial, ayuno, inanicin) o la situacin
del msculo esqueltico (descanso o activa, entrenado o inexperto). El metabolismo del Lactato en
algunos tejidos, como los eritrocitos, plaquetas, mdula sea, bazo, pncreas, intestino, y la piel ha
sido estudiado insuficientemente en humanos

5.1. Lactato manejado por el msculo esqueltico

5.1.1. Msculo esqueltico en reposo
En los seres humanos sanos, en la condicin de postabsorcin, estudios de balance de sustrato
detectan la liberacin neta de L-lactato del msculo esqueltico en reposo, midiendo las
concentraciones qumicas de L-lactato en muestras arteriales, plasma venoso y flujo sanguneo
(Ahlborg y Felig, 1982; Andres et al, 1956;. Stanley et al, 1986;.. Wahren et al, 1971). En
consecuencia, el nivel de lactato en el fluido intersticial del msculo esqueltico es ligeramente
superior a la concentracin de lactato arterial (Mller et al., 1996). Se ha estimado que el msculo
esqueltico proporciona aproximadamente un 40% de la L-lactato liberada en la circulacin sistmica
(Consoli et al., 1990). Los estudios con trazadores isotpicos e infusiones L-lactato han revelado que
cuando los msculos esquelticos estn en reposo, en estado postabsorptivo, se presenta
simultneamente una captacin de L-lactato, con una extraccin fraccionada promedio de 27%
(diferencia arteriovenosa dividida por la concentracin arterial media). Por lo tanto, el msculo
esqueltico puede contribuir sustancialmente a la eliminacin de L-lactato en el estado postabsortivo.
En los seres humanos normales en la condicin de postabsorcin, la cantidad de L-lactato tomada
por un msculo en reposo es inferior a la cantidad de L-lactato de ser liberada, lo que resulta en la
liberacin neta de L-lactato, que es detectado por la evaluacin de balance neto (Consoli et al .,
1990; van Hall et al, 2009;. Woll y Record, 1979). En consecuencia, los estudios llevados a cabo en
las biopsias musculares obtenidas de humanos normales en reposo muestran que el nivel de Llactato en el msculo en reposo es ms alto que en la sangre, con una concentracin media de 3
mM en el msculo y 1,4 mM en la sangre (Diamant et al, 1968;. Graham y Saltin, 1989;. Katz et al,
1986).
5.1.2. Msculo esqueltico activo
Similar al tejido muscular en reposo, el ejercicio del msculo esqueltico en seres humanos sanos
produce y consume L-lactato simultneamente, como lo demuestra el equilibrio neto sustrato y
estudios isotpicos. Desde el descanso hasta el ejercicio, desde la liberacin de L-lactato hasta la
extraccin de L-lactato por los msculos activos, se han mejorado con un resultado de aumento de la
liberacin neta de L-lactato en comparacin con el msculo en reposo (Jorfeldt, 1970;. Juel et al,
1990; Stanley et al, 1986;.. van Hall et al, 2009). La extraccin de L-lactato por los msculos de
trabajo es proporcional a la concentracin arterial L-lactato (Jorfeldt, 1970; Stanley et al, 1986.). La
liberacin neta L-lactato de los msculos que estn trabajando en el flujo de la sangre se ha
observado durante todo el perodo de ejercicio (Juel et al., 1990). Aunque la produccin neta de Llactato se incrementa por la contraccin muscular y la cantidad de L-lactato liberado por aumentos
musculares activos, desde el reposo hasta el ejercicio, slo ejercicio de alta intensidad aumenta la
concentracin de L-lactato en plasma mientras que el nivel de plasma de L-lactato sigue siendo
similar al valor en reposo despus del ejercicio de leve y moderada intensidad (Graham y Saltin,
1989; McKelvie et al, 1989;. Sahlin et al, 1987;.. van Hall et al, 2009). El umbral de lactato se ha
definido como la tasa de trabajo o la captacin de oxgeno ms all del cual la concentracin de
lactato en sangre comienza a elevarse ms rpidamente (Goodwin et al., 2007). Aunque su
importancia fisiolgica es incierta, el umbral de lactato se utiliza generalmente como un factor que
predice el rendimiento de la resistencia (Kumagai et al., 1982).
5.1.3. Respuesta fisiolgica a la hiperlactatemia inducida por el ejercicio
En respuesta a la hiperlactatemia provocada por el esfuerzo fsico intenso, algunos ajustes se
realizan en el manejo de L-lactato por parte de otros tejidos en seres humanos sanos. Los cambios
en el cerebro, desde su liberacin basal de L-lactato neto hasta la red de absorcin del L-lactato
(Dalsgaard et al, 2004;. Larsen et al, 2008;. Overgaard et al, 2012;. Van Hall et al, 2009.) y la
oxidacin del lactato cerebral puede dar cuenta de que aproximadamente el 33% de la energa del
sustrato es utilizada (Overgaard et al., 2012). La falta de ejercicio de los msculos, tambin
convierten su liberacin neta de referencia de L-lactato a una absorcin neta significativa de Llactato, que se correlaciona con la concentracin de L-lactato arterial (Ahlborg et al, 1975;. Harris et

al, 1962;. Stanley et . al, 1986). En el infarto de miocardio (Gertz et al., 1988) y hepatosplanchnic
(Nielsen et al., 2002) se observ un aumento de absorcin de lactato tanto en el reposo como en el
ejercicio y un aumento en el nivel de glucosa obtenido en la vena heptica (Nielsen et al., 2002). La
excrecin renal de L-lactato se eleva en respuesta a un aumento de la concentracin de L-lactato en
plasma, con cada simultnea de la excrecin urinaria de cloruro de (McKelvie et al., 1989). Adems,
la salida de la alanina desde los msculos de trabajo aumenta en seres humanos sanos durante
corto plazo y esfuerzo prolongado, en comparacin con los valores de reposo, lo que sugiere que al
menos una parte del msculo L-lactato se convierte a alanina, en el msculo esqueltico activo
(Ahlborg et al ., 1974; Felig y Wahren, 1971a, b).
5.4. manipulacin del lactato por el hgado humano
En 1962 se observ que la concentracin de L-lactato en la sangre de una vena antecubital era
mayor que la obtenida de la sangre venosa heptica en pacientes con cardiopata reumtica,
sugerido neto de l-lactato en extraccin por el hgado (Harris et al., 1962). Estudios posteriores
conrmaron este resultado, encontrando que el consumo de l-lactato por el hgado en el periodo
postabosortivo en seres humanos sanos se utiliza al menos en parte para producir glucosa
endgena (Consoli et al., 1990; Felig y Wahren, 1971a; Kreisberg, 1980; Owen et al., 1969). El Llactato es tambin un precursor importante para la sntesis de glucosa durante la inanicin en sujetos
obesos. En 5-6 semanas de hambre, aproximadamente la mitad de la glucosa generada se deriva
del l-lactato y el hgado contribuye aproximadamente el 55% del total (Owen et al., 1969). En los
seres humanos sanos, insulina suprime (Stumvoll et al., 1995) mientras que la epinefrina aumenta
(Meyer et al., 2003) la produccin de glucosa heptica de l-lactato. En sujetos sanos durante el
ejercicio, tanto la absorcin hepatosplanchnic de l-lactato y el nivel obtenido en la vena heptica de
glucosa aumentan, lo que indica que la produccin de glucosa heptica se aumenta en respuesta al
ejercicio (Ahlborg et al., 1974; Nielsen et al., 2002).
El hgado sano posee una notable reserva funcional, como hepatectoma con una reduccin de la
masa heptica por cerca de 50% no induce un aumento en la concentracin del l-lactato en plasma y
se mantiene la produccin de glucosa normal, a expensas de la estimulacin de la sntesis endgena
de glucosa a partir del l-lactato en el tejido remanente (Chiolero et al., 1999). En contraste, el
metabolismo l-lactato se altera en pacientes con insuficiencia heptica aguda debido a la sobredosis
de paracetamol. En comparacin con sujetos sanos, estos pacientes muestran mayor concentracin
plasmtica del l-lactato pre-prandial y una mayor absorcin de l-lactato por el msculo esqueltico,
sugiriendo un aumento compensatorio en el l-lactato eliminado por msculo en presencia de dao
heptico (expediente et al., 1981). El metabolismo de L-lactato tambin esta perturbado en
pacientes con enfermedades hepticas crnicas. En estos pacientes, la concentracin de L-lactato
pico despus de la administracin oral de glucosa ocurre ms tarde y ms sostenido que en
controles sanos, aunque la magnitud del pico es similar en ambos grupos (Leatherdale et al., 1980).
se ha demostrado una prolongacin importante de la vida media de l-lactato en pacientes con cirrosis
heptica en comparacin con voluntarios sanos, probablemente relacionados con la captacin de llactato heptica deteriorada debido a la disfuncin del hepatocito o portal de desviacin, como la
captacin perifrica de l-lactato en el antebrazo es similar en ambos grupos (Woll y registro, 1979).
La concentracin sangunea del l-lactato en ayunas no siempre se ha encontrado mayor en
pacientes con enfermedad heptica crnica que en sujetos normales (Leatherdale et al., 1980; Owen
et al., 1981; Woll y registro, 1979), pero la acidosis lctica puede implicar peor supervivencia en
pacientes con encefalopata heptica avanzada (Bihari et al., 1985).
5.5. Manipulacin de lactato por el rin humano
Anlogo al hgado, el rin humano usa l-lactato para producir glucosa. En 1966 se observ que la
concentracin de glucosa en sangre venosa renal super a la arterial en pacientes con enfermedad
obstructiva crnica de las vas respiratorias en el estado de ayuno, sugiriendo la produccin de
glucosa del rin. Adems, la tasa de produccin renal de glucosa en estos pacientes fue
inversamente relacionada con el pH arterial y directamente relacionada con la tasa de amonio

producido por el rin (Aber et al., 1966). La produccin de glucosa renal ha sido conrmada en
sujetos con postabsorcin saludable por una combinacin de mediciones de saldo neto y tcnicas
isotpicas, que demuestran que el rin produce y consume grandes cantidades de glucosa
(Stumvoll et al., 1995). En los seres humanos sanos con acidosis metablica exgena inducido, se
ha observado una liberacin neta de glucosa en la vena renal que se correlaciona con la severidad
de la acidosis (Garibotto et al., 2004; Stumvoll et al., 1998), sugiriendo que la gluconeognesis renal
puede ser activada para la eliminacin de los esqueletos de carbono de los aminocidos utilizados
para generar amonio en respuesta a la acidosis. En los seres humanos con periodo de postabsorcin
sana la produccin renal de glucosa representa aproximadamente el 25% de la produccin de
glucosa sistmica y se ha estimado que el l-lactato es el precursor dominante para la
gluconeognesis renal (Ahlborg y Felig, 1982; Meyer et al., 2002). En sujetos obesos en 5 6
semanas de rgimen alimenticio (hambre), la produccin renal de glucosa contribuye
aproximadamente el 45% de la produccin de glucosa corporal total y aproximadamente la mitad de
sta se deriva de l-lactato (Owen et al., 1969). En los seres humanos normales, la insulina suprime
(Stumvoll et al., 1995) mientras que la epinefrina (Meyer et al., 2003) activa la produccin de glucosa
renal a partir del l-lactato. Estudios in vitro con tbulos aislados de la corteza renal humana muestran
que el nitrato de uranilo (Renault et al., 2010) y cloruro de cadmio (Faiz et al., 2011) reducen la
produccin de glucosa renal. En voluntarios sanos, la hipoglucemia induce un aumento en la
produccin renal de glucosa (Cersosimo et al., 2000). En experimentos in vitro Los tbulos renales
humanos aislados obtenidos de la corteza renal fresca en el perodo postabsortivo han demostrado
que l-lactato (va piruvato) sirve como fuente de carbono no slo para la glucosa, sino tambin para
la alanina. Aproximadamente el 20% del L-lactato removido fue explicado por alanina. Por lo tanto, llactato puede contribuir a la produccin renal de la alanina (Baverel et al., 1979).
5.6. manipulacin del lactato por el tejido adiposo humano
En voluntarios normales en el estado postabsorptivo, la captacin de glucosa por el tejido adiposo
subcutneo abdominal se reparte alrededor del 20 25% para la provisin de glicerol 3-fosfato y 30%
en la produccin de l-lactato, l-lactato siendo liberado por el tejido adiposo (Frayn y Humphreys,
2012; Jansson et al., 1994). La liberacin del L-lactato por el tejido adiposo en los seres humanos
sanos en periodo postabsorptivo se ha detectado mediante tcnicas de equilibrio y microdialysis
(Coppack et al., 1996, 1990; Jansson et al., 1994, 1990) y el tejido adiposo ha demostrado ser un
consistente productor de l-lactato en los seres humanos sanos con una amplia gama de ndice de
masa corporal, de 18,3 a 53,4 kg/m2 (Frayn y Humphreys, 2012) mientras que la absorcin del llactato por tejido adiposo no se ha demostrado (Qvisth et al., 2007).
5.7. manipulacin del lactato por el pulmn humano
En los seres humanos sanos, el intercambio neto de l-lactato a travs del pulmn es muy pequeo
con diferencias arterio-venoso cercano a cero, este rgano no es un importante consumidor o
productor de l-lactato bajo condiciones fisiolgicas normales (Brown et al., 1996; Mitchell y
Cournand, 1955; Rochester et al., 1973). Sin embargo, la liberacin neta de l-lactato neto por tejido
pulmonar ha sido observada durante una variedad de trastornos pulmonares, incluyendo a pacientes
con sepsis, tuberculosis y carcinoma. La Liberacin pulmonar de l-lactato se correlaciona con la
severidad de la lesin pulmonar (Brown et al., 1996; Rochester et al.,1973). La salida neta de llactato por el pulmn tambin se ha observado en pacientes con insuficiencia heptica aguda debido
a la sobredosis de paracetamol a pesar de que la lesin pulmonar aguda no es evidente. La tasa de
liberacin de l-lactato por los pulmones en estos pacientes es proporcional al grado de
hyperlactatemia sistmica (Walsh et al., 1999).
5.8.manipulacin del lactato por las clulas sanguneas humanas
Los Neutrfilos humanos y los linfocitos T utilizan glucosa para producir ATP va gluclisis, la
liberacin de l-lactato y la activacin de estas clulas con un estmulo inmunolgico inducen un
marcado aumento en la tasa de produccin de l-lactato (Bental y Deutsch, 1993; Borregaard y Herlin,
1982). En estas clulas, el metabolismo de la glucosa puede ser derivado a la via de las pentosas

fosfato para producir ribosa 5-fosfato, un intermediario esencial para apoyar la divisin celular rpida.
Un exceso de ribosa 5-fosfato se puede convertir a los intermediarios de la gluclisis que son
metabolizados a l-lactato (Fig. 4). Plaquetas humanas tambin producen lactato, siendo su
contribucin de ATP glicoltico aproximadamente el 24% (Zu y Guppy, 2004).
6.Flujo inter rgano del lactato.
El ciclo de Cori o lactato ciclo fue descrito originalmente en 1929 como una va que implic la
conversin de glucgeno en glucosa y lactato en el msculo esqueltico y la conversin a glucosa y
glucgeno a partir del lactato en el hgado, reposicin de glucgeno. El reciclaje de los carbones de
la glucosa a lactato en el msculo esqueltico y volver a la glucosa en el hgado puede ser
particularmente importante durante el ejercicio, como msculos activos consumen glucosa, agotando
la capa de glucgeno y liberando lactato que es tomado por el hgado y convertido a glucosa.
Algunas descripciones posteriores del ciclo lactato han aadido el tejido adiposo y glbulos rojos
como productoras de lactato y ha medido el reciclaje de glucosa a partir de piruvato en lugar de
lactato, retitulando el ciclo como "ciclo del piruvato". Sin embargo, intentos de cuantificar el ciclo del
lactato para estimar la contribucin de reciclaje para la produccin de glucosa heptica han sido
esquivos (Cahill et al., 1966; Katz y Tayek, 1999; Kelleher, 1999; Landau et al., 1998; Waterhouse y
Keilson, 1969). La descripcin original del ciclo de lactato se refiere a la reutilizacin por el hgado de
lactato liberado de msculo esqueltico para reponer reservas de glucgeno, pero los rasgos
interorgan de lactato en el cuerpo humano no est restringida al del msculo esqueltico y el hgado.
Otros tejidos adems del msculo esqueltico contribuyen a la liberacin de lactato en el torrente
sanguneo, incluyendo el tejido adiposo, el cerebro y las clulas sanguneas. Adems, el hgado no
es el nico rgano capaz de sintetizar glucosa a partir del l-lactato (Battezzati et al., 2004; Ynez et
al., 2003). El papel de estos tejidos en el reciclaje de la glucosa es incierto. Adems, el l-lactato
derivado de L-Alanina puede contribuir a la sntesis endgena de glucosa en el hgado y otros
tejidos. Adicionalmente, el l-lactato liberado a la circulacin puede ser oxidado por algunos tejidos
con ninguna participacin en el reciclaje de la glucosa y l-lactato tambin puede ser transformado en
L-Alanina, que a su vez se puede convertir en glucosa. El reciclaje del carbono entre la glucosa
plasmtica y alanina se refiere comnmente como el ciclo de la glucosa-alanina o ciclo de la alanina
y consiste en la transformacin de la glucosa en alanina en los tejidos perifricos (msculo
esqueltico) y la transformacin de la alanina a glucosa en el hgado (Perriello et al., 1995). Aunque
la transferencia de carbonos entre la glucosa y alanina o lactato han sido llamados "ciclos", hay
prdida y ganancia de tomos de carbono que hacen que estas transferencias sean ciclos
incompletos(Perriello et al., 1995).
L-lactato es el producto final de la glicolisis en el citosol y por lo tanto, se pueden formar en cualquier
clula humana capaz de metabolizar glucosa por el va glicoltica. En las clulas que carecen de red
mitocondrial, como glbulos rojos, la gluclisis es la nica forma conocida para producir energa en
forma de ATP y l-lactato es probable que continuamente se genere como la glucosa y sea
metabolizada. Adems, gluclisis es la ruta predominante para obtener energa cuando el oxgeno
no est disponible o la red mitocondrial es defectuosa y l-lactato exceso se produce en estas
situaciones. L-lactato tambin puede ser derivado de L-Alanina (va piruvato) en las clulas del tejido
que poseen ALT y LDH. Adems, la activacin de la via de las pentosas fosfato para producir
NADPH y ribosa 5-fosfato tambin puede dar lugar a la formacin de l-lactato. El L-lactato liberado
de cualquier origen al torrente sanguneo se convierte en un anin que puede extraerse y utilizarse
por la mayora de los tejidos o excretada por el rin.
En el perodo de descanso postabsorptivo, hay liberacin neta de l-lactato predominante por
msculo esqueltico y el tejido adiposo, con una ligera contribucin del cerebro. El L-lactato es
tomado por el hgado y el rin y utiliza al menos en parte para sintetizar glucosa. En reposo, el
corazn tambin muestra una pequea extraccin de l-lactato, que probablemente se oxida. Durante
el ejercicio, el importe neto de l-lactato liberado de los msculos activos aumenta mientras l-lactato
es tomado por ejercitar y no-ejercitar los msculos, el corazn y el cerebro lo utilizan como
combustible y oxidan. L-lactato liberado durante el ejercicio tambin es tomado por el hgado
aumentando la produccin de glucosa. En el perodo postprandial hay un ligero aumento en la

concentracin del lactato plasmtico relacionada con el metabolismo de la glucosa creciente del
cuerpo entero durante este estado.
7. resistencia a la insulina y el metabolismo de lactato en los seres humanos
El metabolismo del lactato est profundamente relacionado con el metabolismo de la glucosa, como
Ambos compuestos se transforman entre s. La glucosa es una de las de las fuentes mas
importantes de lactato, mientras que el lactato es un sustrato importante para sintetizar glucosa
endgena. Trastornos Por lo tanto, metablicos que afectan el
metabolismo de la glucosa, como la obesidad y la diabetes mellitus alteran el lactato en la
homeostasis.
7.1. Metabolismo de la glucosa y la formacin de lactato en seres humanos sanos
La glucosa puede ser metabolizada en clulas humanas de diferentes maneras, pero tres
rutas representan ms disposicin intracelular de glucosa. La glucosa pueden ser almacenados bajo
la forma de glucgeno, un proceso en el que el glucgeno sintasa es una enzima clave. Cuando
laGlucosa se somete a la gluclisis se convierte en piruvato, que, o bien se puede oxidar a travs del
proceso de fosforilacin oxidativa (metabolismo oxidativo), o ir hacia adelante en la ltima reaccin
de la va glicoltica, siendo reducido a lactato (gluclisis no oxidativa). El metabolismo no oxidativo de
la glucosa engloba predominantemente la sntesis de glucgeno y la formacin de lactato (gluclisis
no oxidativa), aunque hay otras cuantitativamente vas menores de metabolizacin de glucosa como
la via de pentosa fosfato y la formacin de piruvato a travs de alanina (Fig. 9) (Del Prato et al,
1993;. Woerle et al., 2003). En sujetos sanos, la mayora de la glucosa es eliminada durante el
perodo post-prandial (43,5%) se oxida; aproximadamente 33% se somete a la formacin de
glucgeno que se almacena, y unos 23,5% experiencias gluclisis no oxidativa (Woerle et al., 2003).
Del mismo modo, durante un clamp hiperglucmico, aproximadamente el 50% de la glucosa
plasmtica absorbido por los tejidos se almacena en forma de glucgeno y aproximadamente el 50%
se metaboliza. Del metabolismo de la glucosa, aproximadamente dos tercios se oxidan y
aproximadamente un tercio sufre la gluclisis no oxidativa (Bokhari et al., 2009).

7.1.1. El metabolismo del lactato en respuesta a la glucosa o insulina

En sujetos sanos, la tasa de eliminacin de glucosa se correlaciona positivamente con la
concentracin de lactato en plasma (Yki-Jarvinen et al., 1990). En consecuencia, aumenta la
concentracin plasmtica de lactato aumenta durante la insulina y estimulan condiciones condiciones
(Avogaro et al, 1996;. Qvisth et al., 2007; Yki-Jarvinen et al., 1990), en respuesta a la administracin
de glucosa, ya sea oral o intravenosa (Felig y Wahren, 1971b;. Jackson et al, 1986a, 1987; Mller et
al., 1996; Radziuk y Inculet, 1983; Yki-Jarvinen et al., 1990), y durante el perodo post-prandial
(Coppack et al., 1996; Reaven et al, 1988;. Woerle et al., 2006; Yki-Jarvinen et al., 1990). La relacin
entre la concentracin de glucosa en plasma y plasma la concentracin de lactato en glucosa se
destaca adems en estudios clnicos en pacientes no diabticos.La Glucemia est directamente
relacionada con la concentracin plasmtica de lactato en pacientes con infarto agudo de miocardio

en el multivariable El anlisis de regresin lineal hacia atrs (Lazzeri et al., 2011). la administracin
de glucosa hipertnica a pacientes cn patologas como tumores pueden resultar en la acidosis
lctica (Goodgame et al., 1978).
7.1.2. Los tejidos responsables de la hiperlactemia asociado con glucosa o a la insulina
Los tejidos responsables de la aparicin de lactato en plasma y la eliminacin siguiente a
condiciones de hiperglucemia o hiperinsulinemia que resultan en valores elevados no estn
completamente definidas en los seres humanos sanos.
7.1.2.1. El tejido adiposo.
El tejido adiposo es probablemente un importante contribuyente a la concentracin plasmtica
elevada que sigue a la insulina o glucosa, el desafo en seres humanos sanos, como la cantidad de
lactato liberado en el tejido adiposo aumenta el tejido despus de la ingestin de glucosa (Hagstrom
et al, 1990; Jansson. et al (., 1994) y durante un clamp euglucmico hiperinsulinmico Qvisth et al.,
2007).
7.1.2.2. El msculo esqueltico.
La contribucin del msculo esqueltico a la hiperlactatemia asociado con exposicin a la glucosa o
insulina no est claro. En sujetos sanos, la cantidad de lactato en libertad por este tejido aumenta
despus de una carga oral de glucosa (Mller et al., 1996) o durante condiciones de hiperinsulinemia
(Holmng et al, 1998;.. Natali et al, 1990) en algunos estudios. Sin embargo, no hay ningn cambio
significativo en la liberacin de lactato a partir de msculo esqueltico despus de la carga de
glucosa en otros estudios, lo que se sugiere es que el tejido muscular no es un contribuyente
importante a la elevacin en la concentracin de lactato en sangre en esta situacin (Radziuk y
Inculet, 1983; Yki-Jarvinen et al., 1990). Adems, el aumento de lactato arterial a niveles despus de
la carga oral de glucosa es acompaada por un aumento de perifrico captacin de lactato (Jackson
et al., 1986b, 1987).
7.1.2.3. Lecho esplcnico.
La contribucin de la cama esplcnica a la mayor concentracin de lactato en plasma despus de la
carga de glucosa en sujetos sanos es mucho menor , pero no ha sido completamente dilucidado.
Hay una reduccin en la cantidad de lactato ocupado por el lecho esplcnico en respuesta a una
infusin intravenosa de glucosa, pero la magnitud de este es el cambio pequeo y slo aparente en
altas dosis de glucosa (Felig y Wahren, 1971b; Jackson et al., 1986b). Si hay un aumento de lactato
produccin por el lecho esplcnico despus de la carga de glucosa o insulina en los seres humanos
sanos es incierto.
7.2. La obesidad y el metabolismo de lactato en seres humanos
7.2.1. Metabolismo de la glucosa en la obesidad y la formacin de lactato
Los tipos de referencia de eliminacin total de glucosa, oxidacin de la glucosa, y metabolismo no
oxidativo de la glucosa son similares en sujetos obesos y delgados, pero tanto el almacenamiento de
glucgeno y la glucosa su metabolismo oxidativo deteriorada en individuos obesos despus de
glucosa o insulina reto, con un aumento simultneo de la gluclisis no oxidativa (Bokhari et al., 2009;
Hjlund et al, 2010;. Kelley et al., 2002), que pueden contribuir a explicar la hiperlactatemia asociado
con la obesidad.
7.2.2. La concentracin de lactato en plasma en ayunas en la obesidad El ayuno de la
concentracin de lactato en plasma es elevada en los sujetos obesos en comparacin con sujetos de
peso normal (Coppack et al, 1996;. Crawford et al., 2008; Jansson et al., 1994; Lovejoy et al., 1990;
van der Merwe et al., 2001). Varios estudios sugieren que la resistencia a la insulina asociada a la
obesidad en lugar que la obesidad en s es el principal responsable de la obesidad relacionada
hiperlactatemia (Crawford et al, 2010;. Lovejoy et al, 1992;. van der Merwe et al., 2001). En un
anlisis transversal que incluye sujetos no diabtico y sujetos ancianos con ateromatosis carotdea
grave, la ocurrencia de un triglicridos en plasma / HDL colesterol ratio3 (surrogatemarker a la
insulina resistencia) aumenta del 27% al 57% a travs de cuartiles de lactato (Crawford et al., 2010).
Una relacin inversa significativa ha sido encontrada entre la sensibilidad a la insulina y la
concentracin de lactato. La sensibilidad a la insulina representa el 34% de la variacin en la
concentracin de lactato basal mientras que la obesidad representa el 10% (Lovejoy et al., 1992).

7.2.3. El metabolismo del lactato en respuesta a la glucosa o insulina desafo en la obesidad

A pesar de haber elevado el nivel plasmtico basal de lactato, la capacidad de los sujetos obesos
que aumentan la concentracin de lactato en sangre en respuesta a una carga de glucosa es
atenuada y por lo tanto la concentracin de lactato en plasma despus de una provocacin oral o
intravenosa de glucosa es inferior en sujetos obesos en comparacin con las personas delgadas
(Lovejoy et al., 1990, 1992). Del mismo modo, el aumento en la concentracin de lactato en plasma
en respuesta a la insulina durante una hiperinsulinemia es menos pronunciado entre los sujetos
resistentes a la insulina obesos en comparacin con los individuos delgados con sensibilidad a la
insulina normal (Qvisth et al., 2007; Yki-Jarvinen et al., 1990).
7.2.4. Los tejidos responsables de hiperlactatemia asociada a obesidad.
7.2.4.1. El tejido adiposo: el tejido adiposo es el mayor contribuyente a la hiperlacteremia inducida
por obesidad, ya que la produccin del lactato por este tejido en el estado basal es incrementada en
sujetos obesos comparada con los individuos delgados (van der Merwe et al., 2001). Sin embargo, la
produccin de lactato a partir del tejido adiposo despus de una carga de glucosa o infusin de
glucosa es menor en sujetos obesos en comparacin con los controles delgados, lo que sugiere que
la capacidad del tejido adiposo para liberar lactato luego de un reto con glucosa o insulina es
limitada en los sujetos obesos (Jansson et al., 1994; Qvisth et al, 2007;. van der Merwe et al., 2001).
La capacidad reducida de tejido adiposo para metabolizar la glucosa en lactato luego de un reto con
glucosa o insulina en pacientes obesos puede contribuir a explicar su franca capacidad para liberar
lactato y aumentar la concentracin de lactato en sangre en estas condiciones.
La expresin de genes implicados en el metabolismo mitocondrial oxidativo estn reducidos en el
tejido adiposo subcutneo de los sujetos resistentes a la insulina en comparacin con los individuos
sensibles a la insulina tanto basalmente (Elbein et al., 2011) como durante la hiperinsulinemia
(Soronen et al., 2012). Bajo condiciones de hiperinsulinemia, genes implicados en funcionamiento
del complejo I muestran marcadamente niveles reducidos de expresin en el grupo de resistentes a
la insulina en comparacin con el grupo sensible a la insulina (Soronen et al., 2012). La actividad
diminuida de la cadena respiratoria mitocondrial en el tejido adiposo puede contribuir a mejorar la
gluclisis no oxidativo y conducir a una mayor formacin de lactato en este tejido.
7.2.4.2. El msculo esqueltico. El balance de lactato a travs del msculo esqueltico en seres
humanos obesos ya sea basalmente o en respuesta a un reto con glucosa o insulina ha sido poco
investigado. En una preparacin incubada de msculo esqueltico, la liberacin de lactato es
significativamente mayor en los sujetos obesos en comparacin con los controles no obesos en el
estado basal (Friedman et al., 1994).
En el msculo esqueltico de los pacientes obesos, un anlisis cuantitativo de proteoma ha revelado
que los lugares que contienen enzimas glucolticas muestran un aumento de la abundancia mientras
que los lugares con protenas mitocondriales son regulados decrecientemente en comparacin con
los controles delgados (Giebelstein et al., 2012). Enzimas individuales implicadas en el metabolismo
oxidativo de la glucosa, como la citrato sintasa (Lefort et al, 2010;. Simoneau y Kelley, 1997) y
algunos componentes de la cadena respiratoria mitocondrial, incluyendo citocromo c oxidasa
(Simoneau y Kelley, 1997), subunidades de complejo I (Kelley et al, 2002;.. Lefort et al, 2010) y la
protena ATP sintasa ( Hojlund et al, 2010) , se han encontrado regulados decrecientemente en el
msculo esqueltico de sujetos obesos en comparacin con las personas delgadas. Por el contrario,
complejos II y las subnidades III estn presentes en nmeros iguales por masa mitocondrial en el
msculo esqueltico resistente y sensible a la insulina (Lefort et al., 2010).
A pesar de la actividad disminuida de las enzimas implicadas en el metabolismo oxidativo en el
msculo esqueltico de sujetos obesos, los resultados de investigaciones que exploran el
rendimiento de la cadena respiratoria mitocondrial son concluyentes con respecto a la capacidad
oxidativa del msculo esqueltico en la obesidad. La respiracin mxima y en reposo en respuesta a
los sustratos NADH-ligado (piruvato, malato y glutamato) y FADH 2 -ligado (succinato) no difieren

entre los sujetos delgados y obesos en mitocondrias aisladas de msculo esqueltico (Lefort et al.,
2010). En otro estudio, la tasa basal de utilizacin de oxgeno por el msculo esqueltico es similar
en sujetos delgados y obesos, pero el consumo mximo de oxgeno estimulado por ADP es menor
en el msculo esqueltico de los sujetos obesos (Anderson et al., 2009).
7.2.4.3. Otros tejidos. La contribucin de otros tejidos a la hiperlactatemia inducida por obesidad es
en su mayora es desconocida. La tasa de rotacin de lactato en el estado postabsortivo es mayor en
los nios obesos, de modo que se aumenta la velocidad de la gluconeognesis a partir de la
circulacin del lactato; a su vez, los nios obesos convierten una fraccin ms grande de la glucosa
en lactato en el plasma en comparacin con los nios normales (Stunff y Bougneres, 1996).
7.3. Diabetes mellitus y el metabolismo del lactato en seres humanos
7.3.1. Metabolismo de la glucosa en la diabetes y la formacin de lactato
Pacientes con diabetes mellitus muestran alteraciones severas en el metabolismo intracelular de la
glucosa en los tejidos sensibles a la insulina, incluyendo una sntesis defectuosa de glucgeno y un
metabolismo oxidativo de la glucosa deteriorado. En consecuencia la gluclisis no oxidativa se
mejora y la produccin de lactato se incrementa. (Del Prato et al, 1993;. Thorburnet al, 1990.).
7.3.1.1 Sintesis de gucgeno
La habilidad de sintetizar y guardar glucgeno despus de una comida es notablemente defectuosa
en pacientes con diabetes tipo 2 (T2D) comparado con individuos saludables ( del prato 1993, gaster
2002, kelley,1993, thornbull1990) Consecuentemente la capacidad de guardar glucgeno de los
msculos est marcadamente reducida en pacientes diabticos (del prato 1993).sntesiss de
glucgeno se vuelve normal en pacientes T2D cuando la ingesta de glucosa es normalizada pos una
marcada hiperinsulinemia (del prato 1993,thornbull1990). En humanos saludables la glicgeno
sintasa es activada por la insulina. la habilidad de la insulina de estimular la la actividad de la
glicgeno sintasa est debilitada en pacientes T2D (nielsen 2012) aunque las condiciones
hiperinsulinemicas sobrepasan la actividad de la enzima defectiva en el msuclo esqueltico de
estos pacientes. ( del prato1993). consistente con la situacin in vivo, la actividad de la glicgeno
sintasa estimulada por insulina est reducida en cultivo celular de pacientes T2D comparado con
cultivos de control.(gaster 2002), y el tratamiento de insulina incrementa la actividad de la enzima y
la incorporacin en glucgeno en cultivos celulares y en miotubos extrados de msculo esqueltico
humano (henry et al 1995)
7.3.1.2 Oxidacin de la glucosa.
La tasa basal de oxidacin de la glucosa en todo el cuerpo medida por calorimetra y por la tasa de
aparicin de CO2 est reducida en pacientes con T2D comparado con sujetos saludables. (avogaro
1996). el defecto en la oxidacin de la glucosa tambin afecta pacientes delgados con T2D
comparado con los controles. (golay 1988) el metabolismo de la oxidacin de la glucosa se
mantiene reducido en pacientes con T2D comparado con pacientes delgados u obesos cuando la
ingesta de glucosa es normalizada por el suero de insulina durante un clamp hiperinsulinmico
euglicmico. (ni idea de lo que es) la perturbacin del metabolismo de la oxidacin de la glucosa en
pacientes con T2D tambin persiste durante el estado post-prandial y bajo condiciones
hiperglicmicas(whoerle 2006)
7.3.1.3 gliclisis no oxidativa.
La tasa de gliclisis no oxidativa en todo el cuerpo est incrementada en pacientes con T2D
comparado con pacientes saludables.(thornburn 1990). la gliclisis no oxidativa permanece alta en
estos pacientes durante la hiperglicemia(del prato 1993) y la hiperinsulinemia (del prato 1993)
comparado con los controles. en el estado post prandial la gliclisis no oxidativa tambin se ha visto

incrementada en pacientes con T2D comparado con voluntarios saludables y la concentracin de

lactato en sangre incrementa en esta situacin.
7.3.2 Concentracin de lactato en plasma en la diabetes mellitus en ayunas
La concentracin de lactato en plasma en ayunas es elevada en pacientes con los dos tipos de
diabetes comparado con los individuos no diabticos(woerle 2006). la hiperlactatemia asociada a
diabetes afecta a pacientes obesos y delgados diabticos. paciente diabticos que son tambin
obesos liberan o muestran ms concentracin de lactato en plasma al ayunar que sujetos obesos no
diabticos.
En pacientes con cetoacidosis diabtica, de una pequea a una moderada elevacin del lactato es
comn, pero la contribucin del anin lactato a la perturbacin acido-base (sobretodo el resultado de
altas concentraciones de cuerpos cetnicos) es generalmente pequea.(cox.et.al 2012). la acidosis
lctica severa en estos pacientes es infrecuente y no suele predecir peores condiciones clnicas (cox
et al 2012). el lactato en plasma promedio es 2.9 mM en pacientes con cetoacidosis diabtica.(Cox et
al 2012) mientras que el nivel medio en sangre suele ser 3.5 mM. la mayora de los pacientes
experimentan un incremento transitorio en la concentracin de lactato en sangre despus del inicio
del tratamiento(watkins 1969)
La Hiperlactatemia asociada a la diabetes,puede ser una alteracin temprana en el curso de la
enfermedad, como lo sugiere un estudio practicado en gemelos idnticos en los que en la mayora
tenan concordancia de diabetes tipo 2 (48 de 53), a comparacin de los pocos pares que no tenan
concordancia (5 de 53), los gemelos no afectados mostraban niveles ms altos de lactato en sangre
en ayunas que los controles saludables.
No hay evidencia concluyente de una asociacin causativa entre el nivel de lactato en plasma y la
diabetes mellitus en estudios clnicos prospectivos. en un anlisis univariado de un estudio
longitudinal que inclua poblacin sueca, la elevada concentracin de lactato en sangre durante el
reposo muestra una una asociacin significativa con la incidencia de diabetes en el periodo de
seguimiento. no hubo diferencia encontrada para el lactato durante el ejercicio. sin embargo, en un
anlisis paso a paso el nivel basal de lactato en reposo pierde su significado como un factor de
riesgo de desarrollo de diabetes mellitus en esta poblacin.
En un estudio transversal incluyendo ancianos con ateromatosis carotdea severa, una asociacin
entre el lactato en plasma y la prevalencia de T2D es detectada, pero solo entre blancos ms no en
afroamericanos.
7.3.3 El metabolismo del lactato en respuesta al reto de la glucosa y la insulina en la diabetes
mellitus.
Similar a sujetos obesos la capacidad de pacientes diabticos de incrementar la concentracin de
lactato en plasma bajo condiciones hiperinsulinemicas se ha encontrado es limitada. En contraste
con sujetos saludables cuya concentracin de lactato en plasma incrementa en respuesta a la
aplicacin de insulina, en pacientes con T2D el nivel de lactato en plasma no incrementa
significativamente durante un clamp hiperinsulinmico euglicmico comparado con la concentracin
basal. sin embargo algunos estudios han reportado que la concentracin arterial de lactato
incrementa de manera similar en sujetos control y en pacientes T2D despus de la aplicacin de
insulina.
7.3.4 Tejidos responsables por la hiperlactatemia asociada a la diabetes
7.3.4.1. El tejido adiposo.
El comportamiento funcional del tejido adiposo de pacientes diabticos es anlogo al tejido adiposo
de obesos en cuanto a metabolismo del lactato, siendo este tejido un importante contribuyente a la
hiperlactatemia asociadas con la diabetes.
El tejido adiposo produce lactato en mayor medida en pacientes diabticos que en individuos no
diabticos y un valor de la concentracin de lactato intersticial del tejido adiposo subcutneo es en
consecuencia mayor. Similar a lo que pasa en la obesidad, en respuesta a una carga de glucosa, las

mujeres diabticas que muestran aumento insignificante en agrandar lactaterelease desde el tejido
adiposo En comparacin con las mujeres delgadas.
7.3.4.3 otros tejidos la participacin de otros tejidos que aumenten la concentracin de lactato en el
pasma en pacientes con diabete mellitus es incierta. Tanto la tasa de aparicin sistmica de lactato
en sangre y la conversin de lactato a glucosa son mayores en pacientes T2D en comparacin con
voluntarios no diabticos (Avogaro et al, 1996;.. Consoli et al, 1990).
7.3.5 Papel de la disfuncin mitocondrial en la hiperlactatemia asociada a diabetes Se ha
propuesto que la disminucin del metabolismo oxidativo en la red mitocondrial puede contribuir al
desarrollo de T2D ya sea por causar resistencia a la insulina o mediante la reduccin de la secrecin
de insulina estimulada por glucosa a por de clulas pancreticas debido a una cada en la
produccin de ATP. La evidencia disponible sugiere una asociacin causal entre el metabolismo
oxidativo defectuoso en las clulas pancreticas y la secrecin reducida de insulina que puede
provocar el inicio de la diabetes cuando un estado de resistencia a la insulina ya est presente. Sin
embargo, no hay evidencias concluyentes que apoyen una relacin causal entre la capacidad
oxidativa del msculo esqueltico deteriorado y el desarrollo de resistencia a la insulina en el
momento actual (Hjlund et al, 2008;. Lowell y Shulman, 2005).
7.3.5.1. La funcin mitocondrial y la resistencia a la insulina.
Los mecanismos celulares responsables de la iniciacin de la resistencia a la insulina no han sido
dilucidados (Hjlund et al, 2008;. Lowell y Shulman, 2005). La evidencia existente indica que la
capacidad oxidativa mitocondrial en el msculo esqueltico depende predominantemente de la
actividad fsica y el efecto positivo de formacin que mejora la capacidad oxidativa muscular es
independiente del estado de sensibilidad a la insulina. La capacidad mxima de msculo esqueltico
para producir ATP a corto plazo despus de un ejercicio es menor en los sujetos sedentarios en
comparacin con los individuos fsicamente activos (Bajpeyi et al., 2011). Los resultados de un
ensayo clnico aleatorizado con participantes obesos sedentarios revelan que la actividad de la
cadena de transporte de electrones aminora despus de la intervencin con dieta y ejercicio, pero se
mantiene invariable despues de la intervencin con unicamente dieta, mientras que la prdida de
peso se consigue con las dos intervenciones y mejora la resistencia a la insulina de manera similar
en los dos grupos. El mejoramiento de la resistencia a la insulina alcanzado por la intervencin con
slo dieta no va acompaada de una mejora en la capacidad oxidativa mitocondrial del msculo.
Slo cuando la dieta es baja en caloras es complementada con ejercicio, la capacidad oxidativa del
msculo esqueltico mejora (Toledo et al., 2008). En consecuencia, la concentracin elevada de
lactato en plasma en pacientes diabticos obesos se mantiene sin cambios despus de una dieta de
prdida de peso (Zawadzki et al., 1988) y no hay una asociacin clara entre cambio en el ndice de
masa corporal el cambio en el nivel de lactato en sangre en pacientes obesos con sndrome
metablico despus de la prdida de peso conseguida a travs de una intervencin con la dieta muy
baja en calorias. Esta intervencin dietaria no siempre va acompaada de una reduccin en la
concentracin de lactato en plasma y el alto nivel de lactato en plasma persiste en un tercio de los
pacientes obesos con sndrome metablico, aunque las concentraciones de lactato en sangre se
sometieron a una reduccin del 31% a nivel mundial despus de la intervencin de la dieta (Crawford
et al ., 2008).
El ejercicio mejora la capacidad oxidativa del msculo, independientemente del estado resistente a la
insulina. Varios estudios muestran que la actividad fsica se asocia con aumento de la capacidad
oxidativa del msculo, tanto en sujetos sanos y en pacientes con resistencia a la insulina, obesos o
diabticos. Entrenamiento muscular aumenta la respiracin mitocondrial y la tasa de consumo
mximo de oxgeno en los sujetos obesos con y sin T2D, in diferencias entre los grupos (HeyMogensen et al., 2010). En sujetos sedentarios de entre 21 a 87 aos un programa de entrenamiento
de resistencia incrementa la actividad del citocromo c oxidasa en comparacin con los niveles de
actividad de referencia. La activacin de la enzima inducida por el ejercicio es comparable entre los
ancianos, sujetos ms resistentes a la insulina, y jovenes, ms sensibles a la insulina (Lanza and
Nair, 2009). La activacin inducida por el ejercicio del complejo PDH en sujetos sanos se mantiene

en individuos resistentes a la insulina (Stallknecht et al., 1998). La actividad de la citrato aumenta en

el msculo esqueltico despus del ejercicio en personas sanas, en los sujetos obesos y en
pacientes con T2D (Hey-Mogensen et al, 2010;. Kern et al, 1999;. Lanza y Nair, 2009; Menshikova et
al ., 2005).
La desconexin entre la reduccin de la actividad oxidativa mitocondrial en el msculo esqueltico y
resistencia a la insulina es particularmente evidente en la poblacin indgena de Asia, un grupo con
mayor riesgo de desarrollar diabetes que los europeos. A pesar de que esta poblacin de sea ms
resistentes a la insulina que la poblacin europea, los indios asiticos muestran una tasa ms
elevada de produccin maxima de ATP en el msculo esqueltico, lo que sugiere una capacidad
oxidativa mejorada. Adems, en biopsias de msulo esuqeltico que han sido observadas no hay
diferencia en la tasa de produccin mitocondrial mxima de ATP entre los indios asiticos no
diabticos y diabticos. Consistentemente, indios asiticos muestran un mayor nivel de transcripcin
de los genes que participan en la fosforilacin oxidativa en el msculo esqueltico que los europeos
no hubo diferencia significativa en los niveles de transcripcin de estos genes entre los indios
asiticos no diabticos y diabticos (Nair et al., 2008).
Se han encontrado resultados similares en las investigaciones sobre los patrones de expresin
gnica en la poblacin en general. No ha sido encontrada diferencia significativa en el perfil de
expresin de genes implicados en la fosforilacin oxidativa en el msculo esqueltico de los sujetos
no diabticos resistentes a la insulina y sensibles a la insulina (Elbein et al., 2011). Adems, en
sujetos no diabticos, las variantes comunes en los genes nucleares que codifican componentes de
los complejos respiratorios I a V y los genes de fosforilacin oxidativa relacionados no estn
asociadas con resistencia a la insulina, indicando que las variaciones no comunes en genes
nucleares involucrados en la fosforilacin oxidativa contribyen a la resistencia a la insulina y a
suceptibilidad a la T2D en individuos sanos (Segre et al., 2010; Snogdal et al., 2012).
7.3.6 Diabetes causada por mutaciones en el ADN mitocondrial
Las mutaciones en el ADN mitocondrial perturbadoras de las funciones mitocondrial han sido
implicadas como la causa de formas congnitas raras de la diabetes con dficit de insulina
semejantes a la diabetes tipo 1, apoyando la nocin de que la disfuncin mitocondrial puede causar
la diabetes mellitus,aunque la patognesis permanece sin definir.
Un nmero de cambios moleculares en el ADN mitocondrial han sido asociados con la diabetes
mellitus, incluyendo deleciones (Majander et al., 1991)duplicaciones parciales (Rotig et al., 1992), y
triplicaciones parciales de ADN mitocondrial (Martin Negrier et al. , 1998). Sin embargo, el ms
comn de los cambios moleculares mitocondriales de ADN que causan la diabetes mellitus es una
mutacin puntual que consiste en la sustitucin de guanina por adenina (A G) en el nucletido
3243 en el gen mitocondrial que codifica el ARN de transferencia para la leucina (mutacin A3243G)
(Jones y Greenaway, 2004; Kadowaki et al, 1994;. Kishimoto et al, 1995;.. Reardon et al, 1992;.
Remes et al, 1993; Szendroedi et al, 2009;.. van den Ouweland et al, 1992). La mutacin en el gen
ARNt Leu (URR) en la posicin 3243 se ha observado tambin en pacientes con sndrome de
encefalopata mitocondrial, acidosis lctica y episodios relacionados con accidentes cerebro vascular
(MELAS) y otras enfermedades congnitas, destacando la amplia gama de manifestaciones
fenotpicas de esta mutacin puntual. La prevalencia de la mutacin A3243G en el gen (URR) ARNt
Leu es de 0,4% en una cohorte de pacientes chinos con diabetes tipo 2 (Ji et al., 2001) y el 2,8%
entre los pacientes japoneses con diabetes tipo 2 y antecedentes familiares de diabetes (Kishimoto
et al ., 1995).
Al igual que otros cambios moleculares de ADN mitocondrial, la mutacin A3243G en el gen tRNA
Leu (URR) es de herencia materna y la cantidad de genoma mutante difiere en varios tejidos y en

diferentes personas, incluso en una misma familia (Kadowaki et al, 1994;. Remes et al, 1993;.. van
den Ouweland et al, 1994)
Diabetes mellitus asociada a la mutacin en el gen ARNt Leu(URR) en la posicin 3243 suele ir
acompaado de prdida de audicin neurosensorial (Jones y Greenaway, 2004;. Kadowaki et al,
1994;. Van den Ouweland et al, 1992), siendo nombrada Diabetes mellitus materno hereditaria y
sordera (MIDD) (van den Ouweland et al., 1994). En un gran estudio de 22 familias (52 pacientes)
con diabetes mellitus con esta mutacin, los pacientes afectados son ms jvenes en el momento
del diagnstico, tienen una menor frecuencia de la obesidad, y son tratados con ms frecuencia con
insulina, en comparacin con los pacientes con Diabetes tipo 2 sin la mutacin (Kadowaki et al.,
1994).
La patognesis de la diabetes asociada con la mutacin A3243G en tRNA Leu (URR) es incierto. La
disminucin de la secrecin de insulina puede ser un factor causal y los pacientes con esta mutacin
y la diabetes mellitus han mostrado tener una alteracin en la secrecin de insulina (Kadowaki et al,
1994;.. Reardon et al, 1992), pero una secrecion normal de esta se ha observado (van den
Ouweland et al., 1992) Adems, los pacientes con esta mutacin y la diabetes generalmente tienen
sensibilidad normal o aumentada a la accin de la insulina (Walker et al., 2005)
8.Causas de la acidosis lctica
La acidosis lctica se puede diagnosticar cuando la concentracin plasmal-lactato es mayor que 5
mM y el pH de la sangre es menor que 7,35 (deGroot et al., 2011). La aparicin de acidosis lctica
ha sido asociado con un mal pronstico y mayor mortalidad en una variedad de condiciones
incluyendo sepsis (Mikkelsen et al., 2009), enfermedad crtica (Nichol et al., 2010), infarto de
miocardio (Vermeulen et al., 2010 ), la enfermedad de Reye (Tonsgard et al., 1982), disfuncin
heptica crnica (Heinig et al., 1979), y la insuficiencia heptica aguda (Bernal et al., 2002). La
terapia con infusin de bicarbonato de sodio se ha asociado con una mayor mortalidad en pacientes
con acidosis lctica (Kim et al., 2013).
8.1. Transporte de piruvato dentro de la red mitocondrial
La acidosis lctica puede ser causada por la alteracin del transporte de piruvato desde el citosol a la
matriz mitocondrial. Dos protenas, MPC1 y MPC2, se han identificado recientemente como
transportadores de piruvato putativos para transmitir piruvato mitocondrial dentro de la red
mitocondrial en los seres humanos. Los estudios genticos de tres familias con nios que sufren de
acidosis lctica y hiperpiruvatemia revelan un lugar causal que asigna a MPC1 (Bricker et al., 2012).
8.2. Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa
Como resultado de defectos congnitos o adquiridos de complejos PDH, la formacin de acetil CoA a
partir de piruvato disminuye. En consecuencia, la oxidacin de piruvato a travs del ciclo de TCA y la
capacidad celular para producir ATP en la cadena respiratoria mitocondrial se deteriora y la gluclisis
se aumenta para proporcionar energa, incrementando la produccin de L-lactato (Patel et al., 2012).
La mayora de los casos de deficiencia congnita del complejo PDH se deben a mutaciones en el
gen PDHA1, que se localiza en el cromosoma Xp22 y codifica la subunidad E1 del complejo (Steller
et al., 2014). La deficiencia funcional adquirida del complejo PDH puede ocurrir en inanicin (Spriet
et al., 2004), la diabetes (Abbot et al., 2005), disfuncin heptica grave (Shangraw et al., 1998), y la
deficiencia de tiamina, ya que la enzima es dependiente de pirofosfato de tiamina para la actividad
(Naito et al., 1994). La actividad de PDH puede ser mejorada por el ejercicio (Kiilerich et al., 2011),
fenilbutirato (Ferriero y Brunetti-Pierri, 2013), y dicloroacetato (Stacpoole et al., 2006). La
presentacin clnica de la deficiencia de PDH congnita se caracteriza tpicamente por rasgos
neurolgicos heterogneos que suelen aparecer durante el primer ao de vida. Adems, los

pacientes suelen presentar hiperventilacin severa debido a la profunda acidosis metablica, la

mayora relacionados con la acidosis lctica. La acidosis metablica en estos pacientes es por lo
general resistente a la correccin con bicarbonato (Steller et al., 2014).
8.3. Disfuncin en ciclo del cido tricarboxlico
Disfuncin en TCA es una causa poco frecuente de acidosis lctica. La deficiencia congnita de cetoglutarato deshidrogenasa ha sido reportada como la causa de la acidosis lctica congnita
(Bonnefont et al., 1992). El complejo deshidrogenasa -cetoglutarato cataliza la descarboxilacin de
-cetoglutarato en succinil-CoA. Esta enzima contiene tres subunidades, E1, E2, y E3, el
componente E3 est compartida por el complejo PDH y la cadena ramificada de cetocido
deshidrogenasa. La deficiencia congnita de succinil-CoA ligasa (succinato sintasa) debido a una
mutacin en el gen SUCLG1 ha sido reportado como una causa de la acidosis lctica congnita
tambin. Esta enzima cataliza la conversin de succinil-CoA en succinato y CoA libre en el ciclo TCA
(Van Hove et al., 2010).
8.4. Disfuncin congnita en la cadena respiratoria mitocondrial
Trastornos congnitos que afectan a la cadena respiratoria mitocondrial pueden ser causadas por
mutaciones en el genoma nuclear o en el ADN mitocondrial que codifica cualquiera de los mltiples
componentes de la cadena respiratoria o sus protenas accesorias, tales como factores de ensamble.
Ambas mutaciones del ADN mitocondrial y ADN nuclear pueden producir acidosis lctica debido a la
mejora de la gluclisis para mantener la sntesis de ATP en el citosol (DiMauro y Schon, 2003;
Sproule y Kaufmann, 2008).
8.5. Disfuncin adquirida en la cadena respiratoria mitocondrial
Similar a las enfermedades congnitas, tanto la deficiencia de oxgeno en los tejidos de cualquier
causa y trastornos adquiridos de la cadena respiratoria producen acidosis lctica por alterar la
fosforilacin oxidativa mitocondrial y la sntesis de ATP. En consecuencia, la gluclisis se ha
mejorado para suministrar mayor energa y un exceso de L-lactato es producido. Disfuncin
adquirida en la cadena respiratoria mitocondrial puede ocurrir como resultado de la intoxicacin por
monxido de carbono, el envenenamiento por cianuro, y la administracin de un nmero de
frmacos, incluyendo el paracetamol (acetaminofen), linezolid, fenformina, y los Inhibidores de la
transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos (NRTI) utilizado como la terapia antirretroviral en el
manejo de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
8.5.1. Intoxicacin por monxido de carbono
El monxido de carbono es un gas producido por la combustin incompleta de combustibles que
contienen carbono, como el carbn, la madera y el gas (natural, la flauta o embotellada). Las fuentes
potenciales de exposicin al monxido de carbono son los incendios, estufas de gas, calefaccin
central, calentadores de agua y motores de automviles que funcionan sin adecuada ventilacin
(Fisher et al, 2013;. Hampson et al, 2012.). Envenenamiento por monxido de carbono puro provoca
la elevacin de la concentracin de lactato en plasma que est relacionado significativamente con la
concentracin en sangre de monxido de carbono (Benaissa et al., 2003). El monxido de carbono
se une a la hemoglobina con mayor afinidad que la de oxgeno produciendo carboxihemoglobina,
una molcula incapaz de transportar oxgeno. Adems, la curva de disociacin de oxihemoglobina se
desplaza a la izquierda, reduciendo an ms la disponibilidad de oxgeno a nivel tisular. Como
resultado de este doble efecto del monxido de carbono se produce hipoxia tisular profunda,
induciendo la formacin de lactato (Fisher et al, 2013;. Hampson et al, 2012.).

8.5.2. La intoxicacin por cianuro

Las fuentes potenciales de exposicin al cianuro incluyen la inhalacin de humo durante incendios, la
ingestin de sustancias txicas para el hogar y el lugar de trabajo, y la ingesta de alimentos
cianognicos como semillas de albaricoque. La toxicidad del cianuro tambin ha sido reportado
despus del tratamiento con nitroprusiato de sodio (Borron y Baud, 2012). El cianuro inhibe la
actividad del complejo IV de la cadena respiratoria mitocondrial (citocromo c oxidasa) , deteriorando
la fosforilacin oxidativa. Como resultado de ello, la utilizacin de oxgeno mitocondrial se redujo
profundamente y la diferencia de concentracin de oxgeno arterio-venosa es abolida (Borron y
Baud, 2012). En las vctimas de incendios residenciales, el nivel de lactato en plasma se correlaciona
ms estrechamente con la concentracin de cianuro en la sangre que con la concentracin de
monxido de carbono en la sangre y un nivel de lactato en plasma superior a 10 mM se considera un
indicador sensible y especfico de intoxicacin por cianuro (Baud et al., 2002). Tiosulfato de sodio y
la hidroxocobalamina, un precursor de la vitamina B12, son utilizados como antdotos para la
intoxicacin por cianuro (Borron y Baud, 2012).
8.5.3. Drogas
Algunos medicamentos como el paracetamol, linezolid, fenformina y NRTI utilizado como terapia
para la infeccin por VIH puede inducir disfuncin de la cadena respiratoria mitocondrial y causar
acidosis lctica.
8.5.3.1. Paracetamol. En pacientes con sobredosis de paracetamol, anin gap acidosis metablica y
hiperlactatemia estn presentes en la admisin, precediendo el desarrollo de dao heptico agudo
(Roth et al., 1999). La administracin de paracetamol aumenta la concentracin de lactato en plasma
probablemente mediante la inhibicin de la fosforilacin oxidativa mitocondrial, como aparece
regulacin negativa de genes implicados en la fosforilacin oxidativa se detecta en las clulas de
sangre perifrica 48 h despus de la exposicin a una dosis de acetaminofen 4-g en adultos sanos.
Anlisis RT-PCR confirma la regulacin negativa de cinco genes de fosforilacin oxidativa
codificados en el ncleo y cuatro genes en el ADN mitocondrial codificado. Adems, se detecta un
aumento en lactato en suero de 24 a 72 h despus de la dosificacin en los sujetos tratados en
comparacin con el grupo control. A las 96 h despus de la dosis, los niveles de lactato en plasma
caen de nuevo a la concentracin basal. Sin producir dao heptico (Fannin et al., 2010). Acidemia
piroglutmico, que puede ser detectada mediante la medicin de 5-oxoproline en la orina, puede
producir tambin acidosis metablica despus de la administracin de paracetamol (Shah et al.,
2011).
8.5.3.2. Exposicin Linezolid.Linezolid puede estar asociada con acidosis lctica, especialmente en
portadores de polimorfismos genticos de ADN mitocondrial que predisponen a la disfuncin de la
cadena respiratoria (De Vriese et al., 2006). Linezolid se une a ARN ribosomal bacteriana y evita la
sntesis de protena bacteriana. En las clulas humanas, se cree que la red mitocondrial es un
vestigio de una colonizacin simbitica anterior por bacterias aerobias que proporcionaron a las
clulas humanas la capacidad de utilizar el oxgeno. Linezolid puede inhibir la sntesis de la protena
mitocondrial similar a la inhibicin de la sntesis de protenas bacterianas. En un paciente que
desarroll acidosis lctica despus del uso prolongado de linezolid, la cantidad de protena y la
actividad del complejo II (totalmente codificada por el ADN nuclear) fue normal, mientras que la
actividad de los complejos I, III, y IV de la cadena respiratoria mitocondrial se redujo en muestras de
msculo, hgado, rin en comparacin con los controles. Anomalas del ADN mitocondrial no fueron
detectados en este paciente, lo que sugiere que una alteracin en la sntesis de protenas
mitocondriales es causado por una alteracin en los complejos I, III, y IV y proporcionando un vnculo
entre el uso de linezolid y la alteracin de la sntesis de protenas mitocondriales en las clulas de los
seres humanos (De Vriese et . al, 2006). Consistentemente, los pacientes con MELAS pueden sufrir

acidosis lctica severa de rpida evolucin despus de la exposicin y este antibitico linezolid
probablemente deben utilizarse con moderacin en estos pacientes (Cope et al., 2011).
8.5.3.3. Biguanidas (fenformina y metformina) .Phenformin es una biguanida liposoluble que
puede atravesar la membrana mitocondrial y aumentar la formacin de L-lactato mediante la
inhibicin de la fosforilacin oxidativa (Kumar et al., 2003). En sujetos normales, fenformina aumenta
la produccin de lactato mediante la aceleracin de la conversin de glucosa a lactato, aunque en
menor medida fenformina tambin aumenta la incorporacin de lactato en glucosa (Kreisberg et al.,
1972). Fenformina fue retirado del mercado de los EE.UU. en 1977 debido a su predisposicin a
precipitar la acidosis lctica severa en pacientes diabticos. El uso de metformina se retras en los
EE.UU. hasta 1995, debido que se creia que tendria la misma tendencia a producir acidosis lctica
que la fenformina. Sin embargo, a pesar de que el uso de metformina en repetidas ocasiones se ha
asociado con el desarrollo de acidosis lctica en los casos clnicos, no hay una relacin causal
demostrada y de manera concluyente, la asociacin observada entre la metformina y acidosis lctica
puede ser una coincidencia ms que ocasional (Brown et al. , 1998;. Salpeter et al, 2010; Escala y
Harvey, 2011;. Stades et al, 2004). Varios estudios han demostrado que la tasa de acidosis lctica
en la diabetes mellitus es similar en pacientes tratados con metformina y en los pacientes no tratados
con metformina. En varias revisiones Cochrane, la incidencia de acidosis lctica en los usuarios de
metformina es similar a la incidencia en la poblacin general de pacientes diabticos tipo 2 (Salpeter
et al., 2010).La tasa de acidosis lctica en pacientes con diabetes tipo 2 antes de la aprobacin para
el uso de metformina en los EE.UU. es similar a la tasa de acidosis lctica entre los usuarios de
metformina (Brown et al., 1998). Entre las admisiones de emergencia a un hospital general, la tasa
de prevalencia de la acidosis lctica es similar en los pacientes con diabetes no tratados con
metformina como en los que tomaban el frmaco. No hay casos en los que la metformina fue la nica
causa de la acidosis lctica (Escala y Harvey, 2011). En los pacientes con cetoacidosis diabtica,
hiperlactatemia es comn, pero slo a los pacientes en el grupo de bajo lactato estaban tomando
metformina (Cox et al., 2012). Adems, la concentracin de lactato en plasma en ayunas en
pacientes con diabetes tipo 2 es similar en los grupos que se les suministro metformina y a los que
no se les suministro metformina (DeFronzo y Goodman, 1995) y no muestra diferencia significativa
despus del tratamiento con metformina (DeFronzo et al, 1991;. Escala y Harvey , 2011). La
metformina inhibe la gluconeognesis, pero tiene baja afinidad por la membrana mitocondrial y no
inhibe significativamente el metabolismo oxidativo (Salpeter et al., 2010).
8.5.3.4. Los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos del VIH. La
acidosis lctica es un raro efecto secundario grave de estos que son utilizados como tratamiento
antirretrovirales. Este complicacin est probablemente relacionado con la toxicidad mitocondrial
inducida por los INTIs debido a las similitudes estructurales entre la ADN polimerasa mitocondrial
humana y la transcriptasa inversa del VIH-, el objetivo de INTI. De los INTIs, los didesoxinucletidos,
particularmente la estavudina, confieren un mayor riesgo de acidosis lctica. Cambiar a los pacientes
de estavudina a la zidovudina es protector (Matthews et al., 2011)
8.8. Alcoholes
La acidosis lctica es un colaborador del anin gap acidosis metablica que acompaa a intoxicacin
por algunos alcoholes, incluido el etanol, metanol, y glicol de propileno. La ingestin de etilenglicol
puede producir falsas elevaciones de lactato plasmtico la concentracin cuando este anin se mide
en algn punto de la atencin.
El primer pas en la degradacin del etanol, metanol, etilenglicol y propilenglicol es catalizada por la
enzima alcohol deshidrogenasa, que transforma estos alcoholes en acetaldehdo, formaldehdo,
glicoaldehido y lactoaldehido, respectivamente. El etanol tiene mayor afinidad por la enzima alcohol

deshidrogenasa y por lo tanto metaboliza preferentemente etanol sobre otros alcoholes (Fontenot y
Pelak, 2002; Zosel et al., 2010).
8.8.1. Etanol
El etanol es oxidado a acetaldehdo por la enzima alcohol deshidrogenasa NAD+ mientras que se
reduce a NADH. La enzima aldehdo deshidrogenasa cataliza la conversin de acetaldehdo en
acetato, que produce acetil-CoA. Acetil-Co A es un precursor de los cuerpos cetnicos y el exceso
acetil-CoA formacin puede inducir la citognesis. NADH concentracin elevados derivados de
oxidacin del etanol por alcohol deshidrogenasa favorece la produccin de -hidroxibutirato y
acetoacetato en la proporcin de estos las cetonas se eleva desde el valor normal de 3:1 a ms de
9:1. Adems, consumo de etanol induce hiperlactatemia leve concentracin de lactato plasmtico
inferiores a 3 mm (Kreisberg, 1980). El etanol inhibe significativamente la conversin en glucosa
tanto despus de las comidas y en el ayuno. La formacin de la glucosa se disminuy en menor
medida, lo que indica que el etanol tiene un efecto inhibidor utilizacin de la glucosa en los seres
humanos (Kreisberg et al., 1972). En sujetos sanos, la tasa de metabolismo de la glucosa en
condiciones hiperinsulinemia es un 23% ms bajo despus de la administracin de etanol. Aumento
de la concentracin sangunea del lactato durante la hiperinsulinemia, pero este cambio es abolido
por el etanol, lo que indica que la formacin normal de la glucosa durante la hiperinsulinemia es
inhibida por el etanol y sugiere que la ingesta de etanol induce resistencia a la insulina en voluntarios
sanos ( Yki-Jarvinen y Nikkila, 1985).
8.8.2 . El metanol
El metanol puede estar presente en el anticongelante, removedor de pintura, y el lquido del
lavaparabrisas que utilizan esta el alcohol como disolvente (Fontenot y Pelak, 2002). Adems, la
ingestin de alcohol vendido ilegalmente letal puede resultar en intoxicacin por metanol (Epker, y
Bakker, 2010). El metanol se transforma de la alcohol deshidrogenasa en formaldehdo al NAD+ a
NADH se reduce. El formaldehdo se convierte en formiato de formaldehdo deshidrogenasa.
Caractersticas clnicas de intoxicacin con metanol como visin borrosa, ataxia, somnolencia que
puede progresar hasta la inconsciencia, grave flanco izquierdo y el dolor de espalda, nuseas y
vmitos. Hiperventilacin severa secundaria a acidosis metablica generalmente se presentan
(Fontenot y Pelak, 2002). El metanol de acidosis metablica generalmente es profundo y con anin
gap elevado. Supervivencia tras ingestin metanol es inversamente proporcional a la gravedad de la
acidosis metablica (Fontenot y Pelak, 2002). La acumulacin de frmate es probablemente uno de
los principales contribuyentes al metanol-inducido acidosis metablica, aunque L-lactato es tambin
un componente. Plasma L-lactato elevacin se piensa que es debido a un exceso de NADH
formacin el hgado durante el metanol oxidacin de la alcohol deshidrogenasa. Adems, formiato
puede inhibir la cadena de transporte electrnico mitocondrial (Epker, y Bakker, 2010). Intoxicacin
con metanol pueden estar asociados con plasma la hiperosmolaridad lagrimal y el aumento brecha
osmolar (Epker, y Bakker, 2010).
8.8.3. Propilenglicol
El propilenglicol es ampliamente utilizada como vehculo de curacin para muchos medicamentos
por va intravenosa y oral (Willis et al., 2013; Zosel et al., 2010). La enzima alcohol deshidrogenasa
cataliza la oxidacin del glicol de propileno lacto aldehdo rendimiento, que puede llegar a ser
transformado por la enzima aldehdo deshidrogenasa en L-lactato o, si lo prefiere puede convertirse
en metilglioxal que se metabolizan en D-lactato (Zar et al., 2007; Zosel et al., 2010).
Aproximadamente el 55% de la dosis absorbida propilenglicol es metabolizada, el 45% restante se
excreta sin cambios por los riones (Alczar et al., 2007). Propilenglicol administracin puede ser
una causa importante de la acidosis lctica en el paciente hospitalizado recibiendo infusiones

prolongadas de los medicamentos que contengan este alcohol, tales como el diazepam lorazepam,
especialmente en aquellos pacientes con disfuncin renal (Zosel et al., 2010). Los pacientes
afectados de etilenglicol and glicopropil propileno intoxicacin suele desarrollar deterioro del nivel de
conciencia y convulsiones. Lesin renal aguda pueden estar presentes ( Alczar et al., 2007).
Adems, la hiperosmolaridad lagrimal y el aumento brecha osmolar puede ocurrir (Zar et al., 2007),
aunque no siempre ha sido sealado (Kelner y Bailey, 1985). Los pacientes con intoxicacin por
glicol de propileno aniones pantalla gap metabolica acidosis. Acidosis lctica contribuye a glicol de
propileno de acidosis metablica inducida y L-lactato y D-lactato (Jorens et al., 2004) puede existir
(Zar et al., 2007; Zosel et al., 2010).
8.8.4. El etilenglicol
El glicol de etileno es un gas incoloro e inodoro disolventes orgnicos con un sabor dulce en
automvil lquido anticongelante (Huttner et al., 2005; Sandberg et al., 2010). El etilenglicol es
oxidado del alcohol deshidrogenasa en glicoaldehido produciendo NADH. El Glicoaldehido es
convertida por la enzima aldehdo deshidrogenasa en glicerato y luego en glioxilato y oxalato
(Huttner et al., 2005). El etilenglicol intoxicacin por lo general causa insuficiencia renal aguda con
oxalato de calcio cristaluria. Afectacin del sistema nervioso pueden ser prominentes incluyendo
visin borrosa, disminucin del nivel de conciencia, confusin, convulsiones y tetraplejia. Adems,
dolor abdominal o en la espalda puede desarrollar. Debido a la hiperventilacin severa profunda
acidosis metablica es comn (Huttner et al., 2005; Sandberg et al., 2010). Como resultado de la
ingestin de etilenglicol, hay elevacin de osmolalidad en suero y la mayor brecha osmolar (Brindley
et al., 2007). Adems, los pacientes con intoxicacin por etilenglicol pantalla profunda anin gap
acidosis metablica de causa no aclarada (Sandberg et al., 2010). En estos pacientes, algunos
punto de atencin analizadores de gases sanguneos informe masivo falsamente elevados medicin
de lactato que no se ha confirmado cuando un laboratorio medicin de lactato plasmtico se realiza
con un analizador qumica clnica (Brindley et al., 2007; Sandberg et al., 2010).
8.9. La fructosa
Infusin de fructosa en humanos sanos resulta en un aumento en la glucosa plasmtica y un ligero
aumento de lactato plasmtico concentracin ( Druml et al., 1986; los distritos de Pagliara et al.,
1972). Sin embargo, la infusin de fructosa para los pacientes con intolerancia hereditaria a la
fructosa (Druml et al., 1986) o a los pacientes con fructosa 1,6 -bis fosfatasa deficiencia (los distritos
de Pagliara et al., 1972) es seguida de una rpida acumulacin de L-lactato que pueden inducir
mortal acidosis lctica.
Intolerancia hereditaria a la fructosa es una enfermedad autosmica recesiva que resulta de una
deficiencia de la aldolasa B, una de las enzimas responsables de la metabolizacin heptica de
fructosa (Fig. 10). La fructosa por las clulas del hgado puede actuar por dos enzimas.
Hexoquinasa transforma en fructosa 6-fosfato donde la fructokinasa convierte en fructosa 1-fosfato,
esta ltima va es la principal va para metabolizar la fructosa. La fructosa 1-fosfato se transforma en
dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehdo-3-fosfato, dos triosas que pueden ser convertidos en los
dems. Gliceraldehdo 3-fosfato pueden ser incorporados en la gluclisis va secuencialmente se
transforma en piruvato y lactato a continuacin. Como alternativa, los dos triosas pueden combinarse
para formar fructosa 1,6 -, que sigue a la gluconeognesis va para producir glucosa. La aldolasa B
actos de fructosa 1-fosfato y la fructosa 1,6 -bi fosfato con eficacia similar. Los pacientes con
deficiencia congnita de la aldolasa B (intolerancia hereditaria a la fructosa) son incapaces de
metabolizar la fructosa, con una propensin a formar excesiva L-lactato (Bouteldja y Timson, 2010).
La fructosa 1,6 -bis fosfatasa cataliza la desfosforilacin de la fructosa 1,6 -, de fructosa 6-fosfato y
fosfato inorgnico en el citosol. Dos genes codifican dos isoformas de la enzima, el hgado la

fructosa 1,6 -bis fosfatasa (codificada por el gen1 FBP) y de los msculos fructosa 1,6 -bis fosfatasa
(especificado por la FBP2 gen). Deficiencia congnita de la fructosa 1,6 -bis fosfatasa es una rara
enfermedad hereditaria autosmica recesiva causada por mutaciones en el gen1 FBP que resultados
visuales en gluconeognesis. Normalmente, los pacientes afectados presentan episodios de
hiperventilacin debido a la acidosis lctica y la hipoglucemia que ocurre con el ayuno. La fructosa
1,6 -bis fosfatasa actividad de los linfocitos circulantes y el hgado es bajo, aunque msculo fructosa
1,6 - bis fosfatasa pueden estar presentes (Luna et al., 2011).
8.10. Malignidad
La acidosis lctica puede ocurrir en pacientes con enfermedades malignas y por lo general se asocia
con mal pronstico y mejorando slo cuando la enfermedad responde a la terapia con reduccin de
clulas tumorales (Muoz y Stoltenberg, 2011). Infusin de bicarbonato de sodio en los pacientes
con malignidades inducidas por la acidosis lctica puede mejorar la formacin (Fraley es Consultor et
al., 1980). La acidosis lctica se ha observado en malignidades hematolgicas, incluyendo las
leucemias, los linfomas y el mieloma mltiple (de Groot et al., 2011). Tambin se ha informado de
malignidad, incluyendo el cncer de pulmn, cncer de mama, carcinoma endometrial carcinoma
recto sigmoidea, colangiocarcinoma, el cncer de prstata y metstasis indiferenciado de cncer
primario desconocido (de Groot et al., 2011; Muoz y Stoltenberg, 2011). Los tumores altamente
activa mitotico, como la leucemia, linfomas, pulmn y carcinoma de clulas pequeas, ms a
menudo asociada con acidosis lctica (Muoz y Stoltenberg, 2011). La causa de la malignidad de
acidosis lctica no ha sido aclarada. En 1929, Warburg observ que las clulas cancerosas
metabolizar la glucosa de manera diferente que las Clulas normales, produciendo lactato incluso en
presencia de oxgeno suficiente para apoyar fosforilacin oxidativa mitocondrial. Las pentosas fosfato
metaboliza glucosa va de ribosa 5-fosfato, una pentosa fundamental de la divisin de la clula, ya
que es necesaria para la sntesis de ADN y ARN. Activacin de las pentosas fosfato camino puede
ocurrir en casos de malignidad de ribosa 5-fosfato a la rpida divisin las clulas tumorales. El
exceso ribosa 5-fosfato se transforma en intermediarios glicol por las enzimas transcetolasa (que es
la tiamina pirofosfato transaldolasa dependiente) y lactato, cediendo finalmente (Fig. 4). Por lo tanto,
el aumento de esta ruta metablica en las clulas cancerosas puede explicar tanto la malignidad de
L-acidosis lctica y el consumo excesivo de glucosa en presencia de oxgeno en las clulas
tumorales reconforman (efecto Warburg). Recientemente, se ha propuesto que la regulacin de la
produccin de las clulas cancerosas pueden ser un mecanismo mediante el cual las clulas
tumorales evitar dao inmunolgico (Choi et al., 2013). Sin embargo, no todas las clulas
cancerosas son inherentemente glicoltico (Zu y Guppy, 2004).
8.11. Enfermedad heptica
Hiperlactatemia sintomtica se ha detectado como una complicacin de una enfermedad heptica
desde 1932. Tanto aguda como crnica disfuncin heptica puede causar acidosis lctica (Heinig et
al., 1979; Registro et al., 1981). Mecanismos patognicos pueden incluir disminucin de la actividad
o la PDH complejo resultante disminucin en lactato extraccin (Record et al., 1981; Shangraw et al.,
1998) y a la frecuente aparicin de sepsis tarda Fig. 10. Metabolismo fructosa. (Grabar et al., 1975).
8.12. Sepsis
Los pacientes con sepsis han elevado lactato plasmtico concentracin (Levy, 2006) debido a falta
de claridad mecanismos patognicos que pueden incluir una activacin de los leucocitos y
macrfagos que conduce a una mayor produccin de lactato estas clulas (Hunt, 1997), tejido
hipoxemia, aclaramiento de lactato y visuales (Levraut et al., 1998).
8.13. Asma

La acidosis lctica es comn en los pacientes con asma aguda grave.

Ochenta y tres por ciento de los nios con asma severa aguda tuvieron la concentracin de lactato
en plasma superior a 2,2 mM y 45% tuvieron nivel de lactato en sangre superior a 5 mM. Algunos
mecanismos patognicos se han sugerido, incluso administracin de BETA 2 adrenrgicos,
hipoxemia, y la actividad de los msculos respiratorios, aunque el asma asociada a acidosis lctica
tiene lugar en presencia de una entrega normal de oxgeno y una relajacin farmacolgica muscular.
El mecanismo subyacente 2agonistas inducida por acidosis lctica sigue siendo incierto (Meert et al., 2012).

8.14. Otras causas de la L-lctico acidosis

En un estudio retrospectivo, la concentracin de lactato en plasma se ha encontrado elevada en el
18% de los pacientes sometidos a ciruga cardaca (Chiet al., 2009). Aunque el uso de las
catecolaminas es comn en el periodo perioperatorio y puede desempear un papel (Christensen et
al., 1975), los mecanismos patognicos siguen sin estar claros.
La acidosis lctica puede raramente ocurrir en pacientes con diagnstico de feocromocitoma,
usualmente asociada con la hiperglicemia (Keller et al., 1978).
Elevacin de la concentracin de lactato en plasma se ha observado en pacientes afectados con el
sndrome de Reye (Tonsgard et al., 1982).
9Acidosis
por
D-lactico:
(RAFAEL)
En pacientes con diabetes, la concentracin de D-lactato tanto en orina como en plasma es muy alta
comparado con los de humanos normales. La generacin del D-lactato en la diabetes se ha asociado
con el incremento de la formacin de metilglioxal (Talasniemi et al., 2008). En consecuencia, el nivel
de metilglioxal en sangre, en pacientes diabticos se ha encontrado muy alto (Lu et al. ,2011).
Adems, en pacientes con cetoacidosis diabtica, los niveles de D-lactato tienen un marcado
incremento, comparado con pacientes sin cetoacidosis diabtica.(Lu et al., 2011).
La acidosis D-lactica, puede ocurrir despus de la reseccin del intestino delgado (pequeo
sndrome intestinal) y en la ciruga del bypass intestinal para obesidad (Zhang et al., 2003). Grandes
dosis de propilenglicol pueden tambin producir severas acidosis metablicas con concentraciones
elevadas
de
D-lactato
en
plasma
(Talasniemi
et
al.,
2008).
La presentacin clnica del sndrome del intestino corto, es caracterizada por episodios de
manifestacin de trastornos neurolgicos incluyendo: incluyendo confusin, letargo, ataxia,
trastornos del habla, visin borrosa, oftalmopleja, vmitos y dolores de cabeza. El cuadro clnico
puede asemejarse al de una intoxicacin por etanol. Durante los episodios,el pacientes muestran
acidosis metablica generalmente autolimitada grave, con elevacin de D-lactato en plasma. El
mecanismo que explica la manifestacin estos trastornos neurolgicos asociados con la acidosis de
D-lactato, es an incierta. No est claro si el D-lactato en la causa del desarrollo de estos cuadros
clnicos,
o
si
son
otros
factores
los
responsables
(Zhang
et
al.,
2003).
Los mecanismos patognicos principales de la acidosis por D-lactato asociada a la reseccin
intestinal son difciles de alcanzar. Se cree que en pacientes con sndrome de intestino corto, los
carbohidratos que normalmente son sometidos a la digestin y absorcin en el intestino delgado,
llegan al colon sin digerir, o parcialmente digeridos y estos se fermentan para formar cidos
orgnicos. Esto resulta en un progresivo declive del pH intraluminal, que altera el crecimiento
bacteriano intestinal, favoreciendo el excesivo crecimiento de bacterias cido-resistentes tales como:
Lactobacillus acidophillus, Lactobacillus fermenti, Streptococcus bovis, especies de Bifidobacterium y
especies de Eubacterium. Estos organismos poseen D-lactato deshidrogenasa y producen D-lactato
a partir del metabolismo de los carbohidratos no absorbidos. Sin embargo, el hecho de que algunos

pacientes frecuentemente recaen, a pesar del tratamiento a largo plazo con medicamentos
antimicrobianos sugiere que el sobrecrecimiento bacteriano puede no tener un nico factor causante
(Zhang
et
al.,
2003).
10- Resumen
En resumen, el L-lactato es formado en humanos en las clulas, predominantemente desde la
glucosa y la alanina, a travs de su transformacin en piruvato, que es reducido a lactato. Aunque la
reduccin del piruvato a L-lactato no requiere de oxgeno, puede ocurrir en condiciones aerbicas. La
eliminacin del L-lactato se lleva a cabo de su oxidacin en piruvato, que a su vez puede proceder ya
sea de la va de oxidacin o de la ruta de la gluconeognesis. El metabolismo oxidativo de piruvato
dentro de la red mitocondrial implica la cooperacin del ciclo del cido tricarboxlico y de la cadena
respiratoria y los requerimientos de oxgeno para proporcionar ATP. La va de la gluconeognesis es
la cadena de reacciones que la sntesis endgena de glucosa a partir del piruvato.
El lactato es acumulado ya sea cuando la mitocondria usa el piruvato para producir energa y es
defectuoso, o cuando hay un mal funcionamiento en la va de la gluconeognesis. Por lo tanto,
causas de acidosis por L-lactato incluye disfunciones congnitas o adquiridas de la piruvato
deshidrogenasa, el ciclo del cido tricarboxlico, la cadena respiratoria mitocondrial y la ruta de la
gluconeognesis. La hipoxia tisular es una causa importante de la disfuncin adquirida en la cadena
respiratoria que induce a la formacin del L-lactato. Malignamente sta es tambin asociada con la
acumulacin del lactato. La activacin de la va de las pentosas fosfato, que es necesaria para la
divisin celular, puede jugar un rol en el incremento de produccin del lactato en clulas
cancergenas, como el exceso de ribosa-5-fosfato es convertida en uno de los intermediarios de la
gluclisis
y
finalmente
en
lactato.
La homeostasis del lactato est relacionado con el metabolismo de la glucosa y por lo tanto, la
diabetes mellitus est asociada con perturbaciones en el metabolismo del lactato. La tasa basal
corporal de oxidacin de glucosa es reducida mientras que la tasa basal corporal de la gluclisis no
oxidativa incrementa en pacientes con diabetes comparados controles saludables, que conduce a la
formacin en exceso de lactato particularmente en tejido adiposo. En consecuencia, la concentracin
de lactato en plasma, en ayunas. es elevado en pacientes con diabetes. Adicionalmente, las
evidencias disponibles sugieren una asociacin entre defectos en la fosforilacin oxidativa
mitocondrial en clulas pancreticas y la disminucin de secrecin de insulina, que puede
desencadenar el desarrollo de la diabetes en pacientes ya afectados con resistencia a la insulina.
Reconocimientos:
Agradecemos la valiosa ayuda recibida de la seora Gema Souto por lo escrito y la revisin de este
manuscrito.