Cáncer ocupacional

ENCION LABORAL
PRE
www.prevenlabcom.pe
MUTAGNESIS Y
CARCINOGNESIS QUMICA
ALFREDO RIBOTY LARA

Magster en Salud Ocupacional RNM 056 CMP
Mdico Ocupacional RNE 21662
ariboty@yahoo.com (c) 2014
Basado en:
Adonis, Marta
Curso Usos de la toxicologa mecanstica en
Universidad de Chile 2001
OBJETIVOS
I.
Conocer los agentes carcingenos
II. Conocer los rganos blanco ms

frecuentemente afectados por Cncer
ocupacional
III. Comprender los mecanismos generadores
del cncer ocupacional
Antecedentes
1895 Ludwig Wilhelm
Carl Rehn ( Frankfort,
Alemania) 03 casos
de cncer de vejiga
(Trabajadores de fbrica de
anilina). Diez aos
despus se identific
B-naftil amina
benceno y 4 amino
difenilo
Antecedentes
1897 Santessen
(Suecia) Anemia aplsica
(Trabajadores de llantas de
bicicletas);
Le Noir M. y
Claude H. (Francia):
Primeros casos de
leucemia aguda por
contacto con benceno
(Trabajadores de lavandera)
Le Noir M.M., Claude H.

A case of purpura attributed to benzene poisoning.
Bull. Med. Hop. Paris. 1897;14:51160
Antecedentes
1949 Cncer de vejiga
(Trabajadores de industria del caucho
y produccin de cables) :
antioxidantes contaminados
con B-naftilamina
1974 : OIT Convenio 139

Prevencin y control de riesgos
profesionales causados por las
sustancias o agentes
cancergenos.
1976 : Per lo suscribe y se

promulga Reglamento de
Prevencin y Control del
cncer profesional ( 28 de junio
de 1993 )
Cncer de pulmn: 1500 25000 muertes /ao

Mesoteliomas pleurales y
peritoneales :1000
muertes (1996)
Francia ( Min. Trabajo y Asuntos
Sociales, Jacques Barrot) prohbe el
uso de asbesto (uralita)
desde 01.Enero.1997
(Instituto Nacional de Salud y la
Investigacin Mdica (INSIM)
CANCER OCUPACIONAL
Percival Pott
(1776)
Primer
cncer
ocupacional: Cncer
de escroto en
deshollinadores
Dobson J. Percivall Pott. Ann R Coll Surg Eng 1972; 50: 54-65.
CANCER OCUPACIONAL
Es una lesin maligna total o parcialmente

causada por exposicin a agentes
carcingenos en el ambiente de trabajo.
Biolgica y clnicamente indistinguible del

cncer debido a otras causas.
Causas: sustancia qumica, agente fsico ,

agente biolgico o un proceso industrial
donde hay mezclas de carcingenos.
Magnitud del problema

Notable variabilidad : 4 % (1-10) de todas las
muertes por cncer en mayores de 15 aos
pueden tener causa ocupacional.
Distribucin geogrfica vari por

implementacin de restricciones a ciertas
sustancias y transferencia de produccin
industrial a pases en vas de desarrollo.
Veys C.A. BMJ1996 (313): 615-19
Exposicin ocupacional
Contacto directo
con agentes
carcinognicos, con
cualquiera de sus
metabolitos activos
durante su absorcin
(piel, tracto respiratorio) o
durante su excrecin
( tracto urinario ).
rganos blanco usualmente especficos
Pulmones
Asbesto
Vejiga urinaria
Anilina
Sist. hematopoytico
Benceno
Cavidades nasales
Maderas duras
Hgado
Cloruro de vinilo
GRUPO 1 : Carcingenicos para humanos

Suficiente evidencia epidemiolgica
Debe evitarse contacto
2- Naftilamina
4- Aminodifenil
Aflatoxinas
Asbesto
Arsenico y compuestos
inorgnicos
Bencidina
Benceno
Benzo(a)pireno
Berilio
Cadmio
Ciclofosfamida
Clorambucilo
Cromo VI
Diestilbestrol
Virus Epstein Barr
Etanol
Oxido de etileno
Compuestos de Niquel
HIV
HVB HVC
Silica
Eter bisclorometlico
PVH 16 y 18
Pentaclorobifenilo
Plutonio
Bifenilos
policlorinados
O toluidina
Gas mostaza
Radio Iodine 131
Radionclidos
partculas alfa y beta
Radiacion ionizante
113
GRUPO 2 A : Probablemente carcinognicos para

humanos
Debe limitarse la exposicin mediante aplicacin de
medidas de proteccin restringentes
Acrilamida
Adriamicina
Esteroides anabolicos androgenicos
Hidrato de cloral
Dibenzo(a)pireno
N- etil-N nitrosourea
Papilomavirus humano 68
Pioglitazona
Percloroetileno
Bromuro de vinilo
Fluoruro de vinilo
66
GRUPO 2B: Posiblemente carcinognicos para

humanos
Debe limitarse la exposicin mediante aplicacin de medidas de
proteccin restringentes
Acrilonitrilo
Auramina
Benzofurano
Heptaclor
Plomo
Mitomicina C
Bromato de potasio
Estireno
Tiouracilo
Campos electromagnticos de radiofrecuencia
Fibras de cermica refractarios
Diclorvos
Cloroformo
285
GRUPO 3 : No clasificable por su carcinogenicidad

para humanos
Debe mantenerse la exposicin al mnimo a travs del empleo de
medios de control ms fiables y aplicables
Aciclovir
Acroleina
Actinomicina
Cafeina
Cloroetano
Etionamida
Eugenol
Alcohol isopropilico
Plomo orgnico
Malation
Nitrotolueno
Mercurio
Metrotexate
Permetrina
Nylon
505
GRUPO 4 : Probablemente No carcinogenicos para

humanos
Debe mantenerse la exposicin al mnimo a travs del empleo de
medios de control ms fiables y aplicables
Caprolactam
Evaluacin de genotoxicidad en el
laboratorio
Estudios de personas
profesionalmente expuestas
Estudios animales
Estudios celulares
Pruebas de laboratorio para buscar evidencia de

actividad genotxica
Induccin de cncer in vivo ( animales )

Mutagnesis in vivo ( vulos y espermatozoides
animales )
Mutagnesis in vitro
Intercambio de cromtides hermanas in vivo in
vitro
Formacin de microncleos
Roturas de hebras de ADN
Transformacin celular
TOXICOLOGIA GENETICA
Rama de la Toxicologa General que estudia la
toxicidad contra el ADN
Identifica
agentes muta
gnicos y sus efectos
en ADN
Estudia los mecanismos

por los cuales estos
efectos se heredan en
clulas y organismos
El punto central es el proceso de Mutagnesis
Mutacin de genes
Aberraciones
cromosmicas
Cambios en el nmero de cromosomas
MUTAGENESIS
Incluye induccin de dao al ADN y
todos los tipos de alteraciones genticas:
Cambio de uno o varios pares de bases en el ADN

(Mutacin de genes)
Cambios de estructura de cromosomas (Aberracin
cromosmica)
Cambio del nmero de cromosomas (Aneuploida)
MUTAGENO
Cualquier agente que causa una mutacin
CLASTOGENO
Cualquier agente que causa ABERRACIN
cromosmica
Cada mutgeno difiere de otro Diferencia en

el tipo de accin y alteracin fsica que pueden
producir al ADN Tipo de mutacin
Dao al ADN
Insercin de bases incorrectas

Deleccin
Cambios de bases
Distorsin de la estructura de doble hlice
del ADN
Estas podran ser corregidas en clulas vivas
Impacto
Exposicin a mutgenos suficientemente prolongada,
posibilidad de expresin alteraciones genticas en
clulas germinales somticas, incluyendo CANCER en
la generacin actual
La base de la mutagenicidad es la
alteracin fsica y/o qumica de la
estructura del ADN, causada por un
MUTAGENO
ANALOGOS DE BASES Y NUCLEOSIDOS
Utilizadas como agentes cancerostticas

Pirimidinas halogenadas y aquellas en las cuales el
nitrgeno ha
sido sustituido por un grupo -CH u otro.

Accin:
a) Bloquear generalmente algunos estados en la biosntesis

de nucletidos de purinas y pirimidinas
O
HN
N
N
8-azoguanina:Inhibe la biosntesis de GMP
H2N
O
HN
6-mercaptopurina: Bloquea la conversin de IMP a AMP
N
O
N
H
SH
N
N
N
6-azouracil: Inhibe a la arotidina 5-fosfato decarboxilasa,

impidiendo la biosntesis de pirimidina
AGENTES ALQUILANTES
Ejercen variedad de efectos biolgicos incluyendo

mutagnesis, carcinognesis e inhibicin del crecimiento
tumoral.
Pueden tener uno, dos o ms grupos alquilantes en forma

reactiva
Incluyen :
Di-(2-cloro etil) sulfido (sulfuro mostaza)
Metil-di- (2-cloroetil) amina (nitrgeno mostaza)
Etilnitrosourea (ENU)
Dietilsulfato (DES)
Metilmetano sulfanato.
AGENTES ALQUILANTES
Accin muy compleja

Son agentes electroflicos y reaccionan con centros
nucleoflicos, particularmente con el Nitrgeno 7 de Guanina,
pero guanina alquilada en posicin 6 es ms apta para aparearse
errneamente con timina.
Esto implica la transicin G:C --->A:T.
Reactividad de centros nucleoflicos:

N7 - G
>>
N3 A >
Nl - A =
N3 - G
= 06 - G
AGENTES INTERCALANTES
No forman enlace covalente con el ADN

Se intercalan entre pares de bases del ADN (9amino-acridina, bromuro de etidio, proflarina y aflatoxina)
Interreaciones no covalentes pueden aparentemente

causar distorcin fsica produciendo adicin o prdida
(deleccin) de pares de bases cuando el ADN es
replicado
Ejm: Actinomicina D reacciona con Deoxiguanosina,

intercalndose entre pares de nucletidos dG-dC
Antraceno y benzopirenos
reaccionan al ADN de doble
hebra
RADIACION ULTRAVIOLETA
Grandes dosis UV daan
las clulas vivas:

formacin de enlaces qumicos entre
nucletidos de pirimidina adyacentes en ADN
(Dmeros)
Estos bloquean
la accin de la ADN polimerasa,

impidiendo la replicacin
ADUCTOS
Resultan de reaccin de compuestos

electroflicos con ADN a travs de uniones
covalentes
Cada agente genera un aducto en una

posicin especifica del ADN
El agente y la alteracin fsica del ADN, hace

que cada mutgenos induzca un tipo de
mutacin caracterstica
ADUCTOS
Los carcingenos forman especies reactivas

que se unen covalentemente a
macromolculas como el ADN para formar
aductos
Un aducto corresponde a bases de ADN con

un grupo qumico adicional, no asociado con
la fisiologa normal
ADUCTOS
Los carcingenos forman especies reactivas

que se unen covalentemente a
macromoleculas (p.e ADN ) formando aductos
ADN daado se puede restaurar por sistemas

enzimticos de reparacin. Si la unin es muy
fuerte, los sistemas de reparacin fallan.
Algunos aductos de ADN no interfieren con las

funciones normales de ADN y son rpidamente
reparadas. Otros son mutagnicos y otros
letales
Genes
Heredables DOMINANTES O RECESIVOS

AUTOSOMALES O LIGADOS AL SEXO
Mckusick (1975)
DOMINANTE es expresado inmediatamente en la

generacin (p.e. Acondroplasia)
RECESIVA podra tomar varias generaciones para
expresarse (p.e. Fenilcetonuria), excepto para las
ligadas al sexo (p.e. Hemofilia)
Mutaciones deletreas compatibles con la vida son una carga social (requiere
de medicamentos y/o cuidado )
MUTACION DE GENES AUTOSOMALES

DOMINANTES
Importante en el monitoreo de mutagnesis

humana.
Relacin relativamente directa entre
mutaciones y frecuencia de nacimientos con

dicha condicin

DOMINANTES
Cualquier incremento en la razn

de mutacin se reflejar en
siguientes generaciones como
incremento en frecuencia de
recin nacidos con la condicin,
nacidos de padres normales
(Corts, 1977)
P.e. Hipercolesterolemia; 2
casos/1000 nacidos vivos

RECESIVOS
Estos sndromes son raros porque el dao se

expresa solo cuando es homocigoto (Normalmente
los padres son heterocigotos)
La frecuencia de la condicin depender de

la frecuencia de transportadores en una
poblacin
P.e. Fibrosis quistica, dao fibroqustico en el

pancreas: 1 caso/2000 nacidos vivos

RECESIVOS
La induccin de nuevas mutaciones por

incremento de exposicin de clulas
germinales a mutagnos, podran significar
que genes recesivos se acumulen en una
poblacin
Puede enmascararse por muchas

generaciones hasta que la frecuencia
heterocigota sea relativamente comn.
CONDICIONES LIGADAS AL SEXO
Principalmente en los genes

recesivos.
Una mujer con un gen
recesivo en X no mostrar el
sndrome.
Un varn con un gen recesivo

en X no podr enmascarar :
presentar el sndrome.
P.e. Distrofia muscular de
Duchenne: 0.2 casos/1000
nacidos vivos
Mutaciones polignicas
Genes individuales: pequeo efecto,
dominancia variable (Baja penetrancia: nicamente

expresados en algunos individuos)
Diabetes mellitus insulino dependiente: es

polignica.
Mutaciones Puntuales
Referidas a un sitio particular en un
cromosoma
A. Sustitucin de pares de bases
B. Mutaciones de corrimiento del marco de lectura

(frameshift)
PURINICAS
PIRIMIDINICAS
SUSTITUCION DE PARES DE BASES
Reemplazo de un par de bases es
reemplazado por otro (p.e. G:C x A:T).
TRANSICION: orientacin de base es la
misma (purina:purina / pirimidina:pirimidina)
TRANSVERSION: purina es reemplazada por

una pirimidina y viceversa
Transiciones (2)
G:C x
A:T x
A:T
G:C
Transversin :
G:C
G:C
A:T
A:T
T:A
C :G
C :G
T:A
Efecto de una mutacin tipo sustitucin
Depender si la mutacin es
missence (silenciosa) nonsence

(sin sentido o de trmino)
Dado la existencia de nicamente 3
codones de terminacin (UAA, UGA,

UAG) la mayora de las mutaciones del
tipo sustitucin de pares de bases son
mutaciones silenciosas (missence)
MUTACION FRAMESHIFT
Implica ADICCION o PERDIDA de 1 o 2 pares de bases
El producto del gen (cadena polipeptdica) es alterado

drsticamente por cambio en la estructura del gen o por
generacin de nuevos codones de trmino.
El producto del gen puede ser incompleto, por

formacin de codones de trmino (nonsence)
A menudo estas mutaciones originan productos no

funcionales.
Efecto fenotpico depender de como la prdida de una

funcin gentica especifica afecta la viabilidad y
metabolismo de la clula u organismo
ADN MODIFICADO /CANCER
El estado neoplsico es heredable a
nivel celular (la progenie de la divisin de una

clula neoplsica hereda el potencial neoplsico)
La interaccin de los carcingenos con

ADN es base para explicar el estado
neoplsico permanente debido a
alteraciones en el genotipo
AGENTES CARCINOGENICOS
Compuestos qumicos que producen
cncer en animales o humanos
Genotxicos
Epigenticos
Carcingenos genotxicos
Interactan y alteran el ADN (mutagnicos)

Pueden producir:
Alteraciones en genes regulatorios
Cambios en la expresin de grandes regiones

del genoma
Afectar genes supresores de tumores
Carcingenos epigenticos
No evidencia de interaccin
Posibles mecanismos:
con ADN
Citotoxicidad
Lesiones crnicas de tejidos
Proliferacin celular
Efectos inmunolgicos
MUTACION - CANCER
Interaccin de carcingenos con
constituyentes
de tejidos variados efectos
La induccin de cncer en humanos ocurre a
travs de una serie de procesos y reacciones

complejas controladas por diversos factores.
MUTACION - CANCER
Clulas en estado normal pasen a un estado
alterado, no diferenciado y con divisin alterada.
(clulas somticas escapan a los complejos sistemas de control que regulan su
crecimiento)
CARCINOGENESIS
Modelo de Iniciacin Promocin
Fases: a) Dao genotxico
b) No genotxico
Modelo de mltiples etapas
Se inicia con dao ADN (genotoxinas ).
Es muy poco probable que un nico dao
gentico produzca cncer.
CARCINOGENESIS
EXPOSICION
CELULA
INICIADA
1 INICIACION
2 PROMOCION
LESION
PRE-NEOPLASICA
3 CONVERSION
TUMOR
MALIGNO
ENFERMEDAD
CLINICA
4 PROGRESION
INICIACION
Efectos directos y cambios irreversibles en

ADN inducidos
La dosis interna por la exposicin al agente

carcinognico induce un cambio gentico
CELULA INICIADORA
Evidencia de esta etapa:
o
o
o
o
o
Formacin de aductos
Mutaciones
Alteraciones de la expresin de genes de:
Activacin de proto oncogenes
Inactivacin de genes supresores de tumores
INICIACION
Es un proceso gradual
Requiere exposicin prolongada al agente
promotor
Ocupa la mayor parte del perodo de

latencia
Debe ser parcialmente irreversible

No requiere de un evento gentico
CONVERSION
Esta etapa puede ser un evento temprano al

igual que la iniciacin celular
Requiere de uno o ms eventos genticos:
o
o
Activacin de proto oncogenes (ej. Gen ras)

Inactivacin de genes supresores de tumores (ej. P53)
CONVERSION
Implica conversin de un tumor benigno a

maligno y se caracteriza por:
o
o
o
o
o
o
o
Invasin
Metstasis
Anormalidades enzimticas
Neo antgenos
Alteracin de superficie celular
Alteracin del cito esqueleto
Anormalidades cromosmicas
PROGRESION
Comprende crecimiento y progresin del tumor

transformndose en tumores clnicamente
detectables
Incluye metstasis a otros rganos
PREVENCIN
PROHIBIR
la presencia de
sustancias carcinognicas en los
procesos industriales (medida ms eficaz)
Investigacin industrial de sustancias

no carcinognicas a utilizar como
sustitutos.
PREVENCIN
Eliminar contacto entre trabajadores y

sustancias carcinognicas mediante :
a. Produccin y transporte de carcingenos

en sistemas cerrado
b. Control de ambiente de trabajo
c. Equipos de proteccin personal
ariboty@yahoo.com
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Cáncer ocupacional

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ALFREDO RIBOTY LARA

ariboty@yahoo.com (c) 2014

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Conocer los agentes carcingenos

II. Conocer los rganos blanco ms

ariboty@yahoo.com (c) 2014

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Le Noir M.M., Claude H.

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1974 : OIT Convenio 139

1976 : Per lo suscribe y se

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Cncer de pulmn: 1500 25000 muertes /ao

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Es una lesin maligna total o parcialmente

Biolgica y clnicamente indistinguible del

Causas: sustancia qumica, agente fsico ,

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Magnitud del problema

Distribucin geogrfica vari por

Veys C.A. BMJ1996 (313): 615-19

ariboty@yahoo.com (c) 2014

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rganos blanco usualmente especficos

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GRUPO 1 : Carcingenicos para humanos

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GRUPO 2 A : Probablemente carcinognicos para

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GRUPO 2B: Posiblemente carcinognicos para

GRUPO 3 : No clasificable por su carcinogenicidad

ariboty@yahoo.com (c) 2014

GRUPO 4 : Probablemente No carcinogenicos para

ariboty@yahoo.com (c) 2014

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Pruebas de laboratorio para buscar evidencia de

Induccin de cncer in vivo ( animales )

ariboty@yahoo.com (c) 2014

Estudia los mecanismos

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El punto central es el proceso de Mutagnesis

Cambios en el nmero de cromosomas

ariboty@yahoo.com (c) 2014

Cambio de uno o varios pares de bases en el ADN

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ariboty@yahoo.com (c) 2014

Cada mutgeno difiere de otro Diferencia en

ariboty@yahoo.com (c) 2014

Insercin de bases incorrectas

Estas podran ser corregidas en clulas vivas

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ariboty@yahoo.com (c) 2014

ariboty@yahoo.com (c) 2014

ANALOGOS DE BASES Y NUCLEOSIDOS

Utilizadas como agentes cancerostticas

sido sustituido por un grupo -CH u otro.

a) Bloquear generalmente algunos estados en la biosntesis

8-azoguanina:Inhibe la biosntesis de GMP

6-mercaptopurina: Bloquea la conversin de IMP a AMP

6-azouracil: Inhibe a la arotidina 5-fosfato decarboxilasa,