RESPUESTA INMUNE CELULAR

La respuesta inmune celular se puede clasificar en dos tipos:

Respuesta inmune mediada por LT CD4

Respuesta inmune mediada por LT CD8

Los linfocitos en conjunto se caracterizan por reconocer a los antgenos en el contexto de

molculas de MHC, siendo el MHC I especifico para el LT CD8, mientras que el MHC II es especifico
para el LT CD4, sin embargo como es sabido, el MHC II reconoce antgenos extracelulares, por lo
tanto si se genera activacin de LT de LT CD4 o helper es posible deducir que hay presencia de
patgenos extracelulares, mientras que si se produce activacin de los LT CD8, indica que
posiblemente se captaron antgenos endgenos.
Ambos tipos de LT igualmente se caracterizan por poseer una respuesta efectora o estrategias de
eliminacin diferentes una vez que se han activado.
Los linfocitos en general, es decir, linfocitos B y T vrgenes que aun no son activados o aun no se
encuentran con el antgeno, se tienden a concentrar en los rganos linfticos secundarios, a los
cuales arriban mediante la via sangunea, desde el timo en el caso de los LT y de la medula sea en
el caso de los LB. Igualmente se debe recordar que los linfocitos no se tienden a concentrar en un
solo linfonodo, sino que por el fenmeno de recirculacin, en el cual si encuentran el antgeno
especifico son activados, pero si no logran encontrar dicho antgeno mueren por apoptosis.
En el interior del linfonodo, los linfocitos y las clulas existentes poseen una localizacin
topogrfica especfica. En el caso de los LB estos se localizan en los folculos linfoides, los cuales
pasan a denominarse centros germinativos cuando los LB son activados. Por el contrario los LT se
localizan en los alrededores de los folculos linfoides, regin en al cual tambin se localizan las
clulas dendrticas.
Una vez que se produce la activacin de los LT, estos emergen por via sangunea desde el
linfonodo hacia los tejidos perifricos, en los cuales se ha inducido previamente la respuesta
inflamatoria que atrae a los LT.
Es preciso destacar que un solo linfocito, tiene la capacidad para reconocer solamente un antgeno
o especificidad, incluso, el receptor que posee el linfocito, es especifico para el reconocimiento de
un epitope especifico de dicho antgeno. En base a lo anterior, ante la presencia de una bacteria,
se produce la activacin de varios linfocitos, puesto que la bacteria se encuentra conformada por
varios tipos de antgenos, es decir, ante la presencia de patgenos conformados por varios tipos
de antgenos, se genera la activacin de varios tipos de linfocitos, y al mismo tiempo se debe
recordar que cada antgeno se encuentra conformada por varios epitopes que requieren del
reconocimiento de varios tipos de linfocitos, por lo cual en resumidas cuentas, la respuesta
inmune es poliantigenica y poliepitopica.

El hecho de que la respuesta sea poliantigenica y poliepitopica, es provechoso desde el punto de

vista de las constantes mutaciones que las bacterias y los patgenos en general experimentan, lo
cual por lo tanto no inmuniza en contra de dicha situacin.
Los receptores de LT se denominan TCR, los cuales se encuentran conformados por una cadena
alfa y beta, las cuales se encuentran insertas en la membrana plasmtica del LT. Sin embargo, la
porcin intracelular del TCR es de bajo tamao, por lo cual a pesar de que posee la capacidad para
detectar el antgeno, posee una baja capacidad para traducir las seales hacia el medio
intracelular, que es lo que en definitiva logra activar al linfocito.
Por lo cual el TCR requiere de dos molculas accesorias para permitir la traduccin de las seales
hacia el medio intracelular, entre las cuales se encuentra:

CD3: se localizan a ambos lados del TCR

Cadenas Z: corresponden a una cadena citosolica que es una proyeccin del TCR hacia el
intracelular

El conjunto del TCR y las molculas accesorias se denominan complejo TCR

Inmunolgicamente las regiones que permiten la traduccin de las seales corresponden a los
dominios ITAN, los cuales corresponden a tirosinas que tienen la capacidad de fosforilarse o
desfosforilarse.
Sin embargo los TCR requieren de otra molcula accesoria que posibilita en definitvas la
interaccin con el MHC, las cuales son de dos tipos:

CD4: se encuentran unida al LT CD4, permitiendo su interaccin con el dominio beta 2 del
MHC II
CD8: se encuentra unida al LT CD8, permitiendo su interaccin con el dominio alfa 3 del
MHC I

El TCR se caracteriza porque tiene la capacidad de reconocer al complejo pptido MHC, es decir,
tiene la capacidad para reconocer aminocidos presentes en el pptido o antgeno, pero tambin
puede reconocer aminocidos presentes en el MHC, es decir, el LT no puede reconocer un
antgeno a menos que le sea presentado en el contexto de una clula propia del organismo.
Como es sabido, el sistema inmune innato reconoce una cierta secuencia de PAMPs presente en
los patgenos y que no estn presentes en las clulas, por lo que permiten discriminarlo de un
constituyente propio del organismo. Es decir, la inmunidad innata reconoce lo que es propio del
organismo de lo que es ajeno o de lo que es propio pero que est daado.
Por otro lado el sistema inmune adaptativo tiene la capacidad de reconocer los antgenos, el cual
corresponde a cualquier molcula que es reconocida por un receptor de LB o un receptor de LT.
Dicho antgeno puede ser una molcula externa o perteneciente a algn patgeno, o que se
encuentra presente en nuestras propias clulas, por lo cual corresponde a la inmunidad innata el

sistema que reconoce en estricto rigor lo que es propio de lo que es ajeno, puesto que la
inmunidad adaptativa no tiene la capacidad para hacerlo.
Lo anterior determina que la respuesta inmune celular, para reconocer lo propio de lo exgeno,
cuando interacta con las clulas dendrticas, estas ltimas no solamente transportan el antgeno,
sino que igualmente transmiten una serie de seales mediante las molculas coestimulatorias, las
cuales son reconocidas por el LT, sin embargo, dichas molculas coestimulatorias son expresadas
en la membrana de las clulas dendrticas, cuando esta ultima reconoce PAMPs. Es decir, las
clulas dendrticas forman parte de la inmunidad innata, puesto que cuando un determinado
patgeno exgeno ingresa, el patrn de PAMPs que posee es reconocido por la clula dendrtica,
la cual por lo tanto expresa las molculas coestimulatorias, que posteriormente reconocern los
LT, siendo esta un forma de hacerle saber a los LT que el antgeno que las clulas dendrticas le
est presentando es exgeno. Debido a esa razn, se establece que las clulas dendrticas tienen
por funcin integrar ambos tipos de respuesta inmune.
Cuando las clulas dendrticas no reconocen al patgeno extracelular, no expresan las molculas
coestimulatorias, por lo cual indica que el antgeno que la APC le presentara a los LT corresponde a
un antgeno endgeno o a un componente celular daado.
La principal molcula coestimulatoria corresponde a R7, la cual se expresa en la membrana de las
clulas dendrticas cuando esta reconoce PAMPs. Posteriormente B7 se une a un receptor
especfico localizado en la membrana de los LT, el cual se denomina CD28
Por lo cual para que los LT logren activarse se requiere de la recepcin de dos seales de forma
cronolgica:

Reconcomiendo del antgeno acoplado al MHC (seal 1)

Reconocimiento de las seales coestimulatorias (seal 2)

Cuando solamente se reconoce la primera seal, pero el LT no reconoce la segunda seal, indica
que la APC no logro identificar PAMPs, por lo cual el antgeno captado es propio, ante lo cual no
es provechoso la activacin del LT. Es decir, un LT se activa inmunolgicamente solo cuando se
produce el ingreso de antgenos extracelulares.
Cuando el LT recibe la primera seal, pero no recibe la segunda seal, queda en estado anergico,
es decir, no ingresa en apoptosis pero queda en un estado inactivado e imposible de activarse
posteriormente durante toda la vida.
Por otro lado, como es sabido, cuando se recepciona la seal 1 se produce la muerte del linfocito.
La activacin de los linfocitos en general (LT y LB) produce tres efectos principales:

Aumento de la sobrevida del linfocito, es decir, se pierde la tendencia a ingresar en

apoptosis.

Proliferacin, ya que cuando se localiza el clon o linfocito especifico para un cierto

antgeno, se requiere de una rpida multiplicacin para aumentar la efectividad del
proceso, ya que se debe considerar que la mayora de los patgenos posee una amplia
proliferacin, ante lo cual es prcticamente intil la presencia de un solo clon, aunque este
sea el adecuado.
Diferenciacin celular, mediante la cual se genera la capacitacin para realizar sus
maniobras efectoras.

Sin embargo el aspecto central de la inmunidad innata es que una fraccin de los linfocitos
generados por la expansin clonal, queda como linfocitos de memoria, para prevenir o atenuar la
enfermedad a futuro.
Es preciso destacar la molcula B7 no es la nica molcula coestimulatoria, sino que existe una
gran cantidad de ellas, con respectivos ligandos en la membrana plasmtica del LT. Lo anterior se
debe a que existen una gran cantidad de cepas patognicas, y los LT deben desarrollar estrategias
para la eliminacin de la potencial infeccin contra dicho patgenos mltiples, lo cual es posible
mediante una adecuada integracin entre la respuesta inmune adaptativa y la respuesta inmune
innata, lo cual se logra debido a que las clulas dendrticas que traen informacin desde la
periferia, poseen una combinacin especifica de molculas coestimulatorias, lo cual depende del
tipo de antgeno transportado, lo cual indica una seal especfica para el LT, lo cual promuevo un
mecanismo efector determinado.
Entre dichas molculas coestimulatorias destaca CTLA-4, el cual corresponde a una molcula
coestimulatoria, que al contrario de B7 inhibe la activacin del LT. Cuando se genera la presencia
de un patgena en algn tejido perifrico, la clula dendrtica lo incorpora para la exposicin en su
membrana y posteriormente se dirige hacia el linfonodo ms cercano, proceso que toma 5 dias
desde la incidencia del patgeno. Posteriormente el LT recepciona las dos seales necesarias para
su activacin, es decir, el reconocimiento del antgeno unido al MHC y las molculas
coestimulatorias, con lo cual se genera la activacin del LT y su migracin hacia los tejidos
perifricos, proceso que toma 7 das, es decir, en resumidas cuentas desde la llegada del patgeno
hasta la activacin y llegada de los LT hacia el mismo tejido perifrico, han transcurrido 12 das,
tiempo suficiente para que la bacteria haya proliferado y haya causado la muerte del husped, sin
embargo esto no sucede ya que la inmunidad innata previene la proliferacin del patgeno. Por lo
cual, lo comn es que los LT activados una vez que llegan hasta el tejido no encuentren al
patgeno que indujo su formacin, lo cual es un peligro, puesto que los LT activados tienen la
potencialidad para atacar componentes celulares propios, por lo cual para evitar que eso sucede,
todo LT cuando se activa posee en un su programacin la expresin de la protena LCTA-4, es
decir, en el momento en el cual el LT se activa comienza a transcribir y a expresar de forma
inmediata LCTA-4 en la superficie de su membrana, de tal forma cualquier LT activado est
condenado a morir, puesto que el LCTA-4 compite con B7 y CD28 para contribuir con la
inactivacin de la clula.

Mediante este mecanismo, se asegura que la existencia de la respuesta inmune solo se manifiesta
cuando existe presencia y permanencia de los patgenos. Es decir, ante la permanencia de los
antgenos, lo que se mantiene es la produccin de linfocitos, puesto que cada linfocito individual, a
pesar de que la presencia del antgeno se mantenga, son eliminados igualmente por la expresin
de LCTA-4.
Esta protenas es utilizada para el tratamiento contra el cncer, ya que mediante la sntesis de un
anticuerpo monoclonal, se genera la inhibicin de la LCTA-4, lo cual contribuye a la permanencia
de los LT activados, permitiendo que se mantengan y que logren eliminar las clulas tumorales.
Las molculas CD40 se caracterizan porque se expresan en todas las APC profesionales, entre las
cuales se encuentran:

Clulas dendrticas
Macrfagos
LB

La expresin de la CD40 en las APC se produce solamente cuando estas clulas estn en contacto
con PAMPs. Posteriormente el CD40 presente en las APC activadas se une a la molcula CD40L
presente en la membrana de los LT. El sistema CD40 y CD40L posee un rol de ayuda a la respuesta
del sistema inmune.
La principal APC corresponde a las clulas dendrticas, las cuales al activarse por contacto con el
antgeno, expresan CD40. Posteriormente el antgeno es transportado hasta los LT helper en los
cuales se recepciona la primera y segunda seal, es decir, el reconocimiento del antgeno y de las
molculas coestimulatorias, junto con lo cual la molcula CD40 se une al CD40L, lo cual permite
inducir la secrecin de citoquinas desde la clula dendrtica hacia el LT helper, siendo las
citoquinas una tercera seal que le indica al LT CD4 activado que tipo de LT helper ser, es decir, de
forma ms especfica, que citoquinas secretar, considerando que la principal funcin de los LT
helper es la secrecin de citoquinas, las cuales tiene la funcin de permitir la comunicacin
intercelular.
Los tipos de LT helper posibles son los siguientes:

THI: secreta INF GAMP

THII: secreta IL-4, IL5, IL-3
TH17: secreta IL-17

La diferenciacin en un determinado tipo de LT helper que secrete un grupo especifico de

citoquinas determina un tipo especial de estrategia para la eliminacin de un patgeno especifico.
Para la diferenciacin de los respectivos tipos de LT helper, se requiere de la secrecin de
citoquinas especficas por parte de las clulas dendrticas:

THI: se requiere la secrecin de IL- 12

THII: se requiere de la secrecin de IL-4

TH17: se requiere de la secrecin de IL-23

El tipo de citoquinas que secrete la clula dendrtica, que determine qu tipo de LT helper
posteriormente ser, y posteriormente que condicione que tipo de respuesta celular es la ms
apropiada, est determinado precisamente por el antgeno, es decir, por el patrn de PAMPs
censadas por las APC.
En resumidas cuentas, tanto los LT citotoxicos requieren bsicamente de dos seales para su
activacin, mientras que el LT requiere de tres seales para su activacin total, considerando la
respectiva diferenciacin en un perfil determinado, es decir:

Seal 1: antgeno
Seal 2: molculas coestimulatorias
Seal 3: citoquinas secretadas desde las clulas dendrticas.

De lo anterior se deduce que ante una mutacion de CD40 se produce una falla en la actividad de
los LT helper, por lo cual se produce una alteracin en cuanto a la estrategia utilizada,
considerando que este linfocito dirige en gran medida la respuesta inmune.

Sinapsis inmunolgica
Corresponde a la unin estrecha que se produce entre el LT y la APC, incluyendo los tres tipos
existentes. En esta interaccin, aproximadamente un tercio de la membrana del LT toma contacto
con la APC. La interaccin entre ambas clulas se inicia en el centro de ambas clulas, dando
relevancia a la manifestacin temprana de la primera y segunda seal, mientras que hacia la
periferia hay una serie de molculas de adhesin que les permiten mantener el contacto.
Para la activacin de un LT virgen se requiere de mucho tiempo, por lo cual la unin entre ambas
clulas se debe mantener por horas.

Etapas de la activacin del LT

Las etapas de la activacin del LT son aplicables al LB, entre las cuales se encuentran:

Proliferacin: uno de los principales factores que permite la proliferacin de los linfocitos
corresponde a la IL-2, las cuales son secretadas por el mismo linfocito activado, actuando
de forma paracrina y autocrina. De lo anterior se deduce que al ser la proliferacin el
primer proceso de la activacin, lgicamente el primero suceso que se debe manifestar en
el linfocito es la expresin del receptor de IL-2, para posteriormente secretar la IL-2 y
permitir que esta tenga el efecto paracrino y autocrino sobre el mismo linfocito o
linfocitos vecinos.
Diferenciacin
Contraccin: el principal mecanismo de contraccin o muerte del Linfocito activado
corresponde a la expresin de LCTA-4

Mantencin de un porcentaje de los linfocitos activados como linfocitos de memoria, lo

cual corresponde al 20% de las linfocitos generados por expansin clonal. La permanencia
de los linfocitos de memora depende netamente del antgeno o microorganismo, es decir,
al memoria inmunolgica no siempre posee la misma duracin ni perdura para toda la
vida, sino que depende netamente del patgeno.

De las etapas anteriores, las nicas que ocurren a nivel del linfonodo corresponden a la
proliferacin y diferenciacin, es decir, finalizada la etapa de diferenciacin, el linfocito se
transforma en efector y sale del linfonodo para dirigirse hacia el tejido afectado.