ORGANIZACION MUNDIAL

DE LA SALUD

COMITE DE EXPERTOS EN ESTANDARIZACION BIOLOGICA

Ginebra, 19 al 23 de Octubre de 2009

LINEAMIENTOS PARA LA EVALUACION DE PRODUCTOS

BIOTERAPEUTICOS SIMILARES (PBS)

Organizacin Mundial de la Salud, 2009

Todos los derechos reservados, las publicaciones de la Organizacin Mundial de la Salud
pueden obtenerse de WHO Press, Organizacin Mundial de la Salud, Avenida Appia 20,
1211 Ginebra 27, Suiza (tel.: +41 22 791 3264, Fax: +41 22 791 4857; e-mail:
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OMS, ya sea para venta o para usos no comerciales, deben dirigirse a WHO Press, en la
direccin antes mencionada (Fax: +41 22 791; e-mail: permissions@who.int).
Las designaciones usadas en la presentacin del material de esta publicacin no implican la
expresin de ninguna opinin en absoluto por parte de la Organizacin Mundial de la
Salud acerca del estado legal de ningn pas, territorio, ciudad rea o sus territorios,
autoridades o acerca de la delimitacin de sus lmites y fronteras. Las lneas punteadas en
los mapas representan las fronteras aproximadas para las que puede no haber acuerdo total.
Las menciones a ciertas compaas o a ciertos productos de fabricantes no implican que
estn avalados o recomendados por la Organizacin Mundial de la Salud en preferencia
sobre otros de naturaleza similar que no se mencionaron. Con excepcin de los errores y
omisiones, los nombres de los productos registrados se incluyen en maysculas.
Se han tomado todas las precauciones razonables por la Organizacin Mundial de la Salud
para verificar la informacin contenida en esta publicacin. Sin embargo, el material
publicado se distribuye sin ninguna garanta de ningn tipo ya sea expresa o implcita. La
responsabilidad sobre la interpretacin y uso del material reside en el lector. En ningn
caso la Organizacin Mundial de la Salud ser responsable por los daos derivados de su
uso. Los autores cuyo nombre se menciona [editores] son los nicos responsables de las
opiniones expresadas en esta publicacin.

Adoptado por la 60 reunin del Comit de Expertos de la OMS sobre

Estandarizacin Biolgica, 19-23 de Octubre de 2009. La versin definitiva de este
documento, que difiere de esta versin en detalles editoriales pero no cientficos,
ser publicada en la Serie de Reportes Tcnicos de la OMS.

ndice
1. Introduccin
2. Objetivo
3. Alcance
4. Glosario
5. Consideraciones cientficas y concepto sobre la aprobacin de PBS
6. Principios clave para la aprobacin de PBS
7. Producto bioteraputico de referencia
8. Calidad
9. Evaluacin no clnica
10. Evaluacin clnica
11. Farmacovigilancia
12. Informacin para prescribir y etiquetado
13. Papel y responsabilidades de las NRA
Autores y agradecimientos
Referencias

Introduccin

Los productos bioteraputicos (bioteraputicos) tienen un historial de xito en el

tratamiento de muchas enfermedades crnicas y otras que ponen en peligro la vida. Sin
embargo, su costo ha sido elevado, lo que limita el acceso de los pacientes, especialmente
en los pases en desarrollo. Recientemente, la expiracin de patentes del primer grupo
grande de bioteraputicos originales ha llevado a una era de productos diseados para ser
similares a un producto original aprobado. Estos productos sustentan parte de su
aprobacin en informacin sobre seguridad y eficacia obtenida a partir del producto
original. La experiencia clnica y el perfil de seguridad establecido para los productos
originales debera ayudar al desarrollo de los productos bioteraputicos similares (PBS). Se
han acuado gran variedad de trminos para describir a estos productos como productos
biosimilares, productos proteicos subsecuentes y biolgicos de comercializacin
posterior por las diferentes autoridades involucradas.
El trmino medicamento genrico se usa para describir un qumico, molcula pequea u
otro producto medicinal que es estructural y teraputicamente equivalente al producto
original cuyo periodo de patente/proteccin de datos ha caducado. La demostracin de
bioequivalencia entre los medicamentos genricos y los productos de referencia
generalmente es apropiada y suficiente para inferir que existe equivalencia teraputica entre
el medicamento genrico y el producto de referencia. Sin embargo, la estrategia establecida
para los medicamentos genricos no es adecuada para el desarrollo, evaluacin y
autorizacin de PBS ya que los bioteraputicos estn formados por protenas grandes y
complejas con son difciles de caracterizar. El desempeo clnico de los bioteraputicos
tambin puede ser influido en gran medida por el proceso de fabricacin y se requerir de
algunos estudios clnicos para demostrar la seguridad y eficacia de un PBS.
Como parte de su funcin de garantizar la calidad, seguridad y eficacia global de los
bioteraputicos, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) produce normas y estndares
de aceptacin global para la evaluacin de estos productos1,2. Los estndares escritos
establecidos mediante el Comit de Expertos en Estandarizacin Biolgica (CEEB) sirven
de base para establecer los requisitos nacionales para la produccin, control de calidad y
regulacin general de los medicamentos biolgicos. Adems, los Estndares
Internacionales para medicin son herramientas esenciales para establecer la potencia de
los medicamentos biolgicos en todo el mundo3. Frecuentemente son usados como
estndares primarios para la calibracin de los estndares secundarios que son usados
directamente en loes ensayos biolgicos.
Un nmero cada vez mayor de PBS1 se encuentra en desarrollo o ya han sido aprobados en
varios pases y la necesidad de emitir lineamientos para su evaluacin y regulacin global
fue formalmente reconocida por la OMS en 20074. Este documento pretende servir de gua
para el desarrollo y evaluacin de dichos productos bioteraputicos. Sin embargo, los
lineamientos sern un documento vivo que se ir desarrollando conforme progresa el
conocimiento y experiencia cientfica.

No todos los productos denominados PBS cumplen con la definicin y/o procesos de
evaluacin de los PBS descritos en este lineamiento.
Es esencial que el estndar de evidencia que apoya las decisiones de aprobar un PBS sea
suficiente para garantizar que el producto cumple con los niveles de calidad, seguridad y
eficacia aceptables para garantizar la salud pblica. Asimismo, se espera que la elaboracin
de los requisitos de informacin y consideraciones para la aprobacin de estos productos
facilite el desarrollo y acceso global a productos bioteraputicos de calidad, seguridad y
eficacia garantizada y a precios ms accesibles. En la mayora de los casos su autorizacin
ser evaluada caso por caso y la cantidad de informacin requerida por la Entidad
Regulatoria Nacional (ERN) puede variar. Sin embargo, se espera que un lineamiento
sobre los principios cientficos para la evaluacin de PBS ayude a armonizar los requisitos
globales y permitir una mayor facilidad, velocidad de aprobacin y garantizar la calidad,
seguridad y eficacia de estos productos. Es importante advertir que los bioteraputicos que
no demuestran ser similares a un PBR como se indica en este lineamiento no deben ser
descritos como similares ni denominados PBS. Esos productos deben ser aprobados a
travs de los procesos usuales usando informacin clnica y no clnica ms amplia o una
solicitud de comercializacin completa.
Se reconoci que existe un nmero importante de temas asociados con el uso de PBS que
deben ser definidos por las autoridades nacionales. Estos incluyen pero no estn limitados
a:

Asuntos de propiedad intelectual

Intercambiabilidad y sustitucin de PBS con PBR; e
Informacin para prescribir y etiquetado

Por lo tanto, los temas antes mencionados no se abordan en este documento.

2.

Objetivo

La intencin de este documento es suministrar principios globalmente aceptables para la

aprobacin de productos bioteraputicos que afirmen ser similares a los productos
bioteraputicos de calidad, seguridad y eficacia garantizada que han sido aprobados con
base en un expediente completo. Con base en la similitud demostrada, la aprobacin de un
PBS se apoyar, en parte, en la informacin clnica y no clnica generada por el producto
bioteraputico de referencia (PBR) ya aprobado. Este lineamiento puede adoptarse en su
totalidad o parcialmente por las ARN del mundo o usarse como base para establecer un
marco regulatorio nacional para la aprobacin de estos productos.

3.

Alcance

Este lineamiento se aplica a los productos bioteraputicos bien establecidos y bien

caracterizados como las protenas teraputicas derivadas de ADN recombinante.

Las vacunas, productos derivados del plasma y sus anlogos recombinantes estn excluidos
del alcance de este documento. Las recomendaciones y guas regulatorias para estos
productos estn disponibles en otro documento (http://www.who.int/biological/areas/en/).

4.

Glosario

Las definiciones que se presentan a continuacin se aplican a los trminos usados en estos
lineamientos. Pueden tener significados distintos en otros contextos.
Ejercicio de comparabilidad
Comparacin paralela de un producto bioteraputico con el producto original aprobado con
el objetivo de establecer las similitudes de calidad, seguridad y eficacia. Los productos
deben ser comparados en el mismo estudio usando los mismos procedimientos.
Producto medicinal
Un producto farmacutico que contiene un medicamento, generalmente asociado con
excipientes.
Sustancia medicinal
El ingrediente farmacutico activo y las molculas asociadas que pueden ser formulados
subsecuentemente, con excipientes, para la fabricacin de un medicamento. Puede estar
compuesto por el producto deseado, las sustancias relacionadas al producto y las impurezas
relacionadas al producto y al proceso. Tambin puede contener otros componentes como
amortiguadores.
Equivalente
Parmetro igual o virtualmente idntico al parmetro de inters. La eficacia equivalente de
dos productos medicinales significa que tienen una eficacia similar (ni mejor ni peor) y que
cualquier diferencia observada carece de relevancia clnica.
Medicamento genrico
Un medicamento genrico contiene el mismo ingrediente activo y es bioequivalente con el
medicamento original (de comparacin). Como los medicamentos genricos son idnticos
en cuanto al principio activo, dosis, concentracin, va de administracin, seguridad,
eficacia y uso deseado, pueden ser sustituidos por el producto original.
Comparacin paralela
Comparacin directa de las propiedades de un PBS con el PBR en el mismo estudio.

Inmunogenicidad
La capacidad de una sustancia para desencadenar una respuesta inmune (por ej. desarrollo
de anticuerpos especficos, respuesta de linfocitos T, reaccin alrgica o anafilctica).
Impureza
Cualquier componente presente en la sustancia medicinal o producto medicinal que no es
un producto deseado, sustancia relacionada al producto o excipiente, incluyendo los
componentes de la solucin amortiguadora. Puede estar relacionada con el proceso o el
producto.
No inferior
No es clnicamente inferior al producto de comparacin para el parmetro estudiado. Un
estudio de no inferioridad es aquel que tiene el objetivo primario de demostrar que la
respuesta al producto en investigacin no es clnicamente inferior al producto de
comparacin, de acuerdo a un margen pre-especificado.
Producto original
Un medicamento que ha sido aprobado por las autoridades nacionales regulatorias con base
en un expediente de registro completo, es decir, las indicaciones aprobadas de uso fueron
otorgadas con base en informacin completa de calidad, eficacia y seguridad.
Farmacovigilancia
La ciencia y actividades relacionadas con la deteccin, evaluacin, entendimiento y
prevencin de los efectos adversos o de otros problemas relacionados con los
medicamentos.
Producto bioteraputico de referencia (PBR)
Un producto bioteraputico de referencia es usado como producto para la comparacin en
los estudios paralelos con otro producto bioteraputico similar a fin de demostrar la
similitud en trminos de calidad, seguridad y eficacia. Solo el producto original que fue
aprobado con base en un expediente completo puede ser usado como PBR. No se refiere a
estndares de medicin o de referencia como los estndares de referencias nacionales,
internacionales ni de la farmacopea.
Similitud
Ausencia de diferencias relevantes en los parmetros de inters.

Producto bioteraputico similar (PBS)

Un producto bioteraputico es aquel que es similar en trminos de calidad, seguridad y
eficacia a un producto bioteraputico de referencia aprobado.
Producto bioteraputico bien establecido
Un producto bioteraputico bien establecido es aquel que ha sido comercializado durante
un periodo apropiado de tiempo y ha demostrado su calidad, eficacia y seguridad.

5.
Consideraciones y conceptos cientficos para la aprobacin de un
PBS
La estructura regulatoria para la aprobacin de medicamentos genricos est bien
establecida en la mayora de los pases. La demostracin de identidad estructural y
bioequivalencia del medicamento genrico con el producto de referencia generalmente es
adecuada para inferir (concluir) que existe equivalencia teraputica entre el producto
genrico y el producto de referencia. Sin embargo, la aproximacin estructural no es
apropiada para la aprobacin de PBS debido a que los productos bioteraputicos
generalmente estn constituidos por molculas grandes y complejas que son difciles de
caracterizar. Adems, los PBS son fabricados y sometidos a controles de acuerdo con su
propio desarrollo, ya que el fabricante de un PBS habitualmente no tiene acceso a la
informacin de fabricacin del producto original. Sin embargo, incluso diferencias
pequeas en el proceso de fabricacin pueden afectar la farmacocintica, farmacodinmica
y/o la seguridad de los productos bioteraputicos. Por ello, se ha acordado que el mtodo
normal para aprobar medicamentos genricos a travs de los estudios de bioequivalencia no
es cientficamente apropiado para los PBS.
La toma de decisiones acerca de la aprobacin de un PBS debe basarse en evidencia
cientfica. La responsabilidad de suministrar la evidencia necesaria para apoyar todos los
aspectos de una solicitud de aprobacin recae sobre el fabricante. Al igual que con
cualquier programa de desarrollo, el desarrollo de un PBS requiere de una estrategia
gradual que comienza con la caracterizacin y evaluacin de los atributos de calidad del
producto y es seguida de los estudios no clnicos y clnicos. La caracterizacin exhaustiva
y la comparacin del nivel de calidad son la base para la posible reduccin en la necesidad
de desarrollo clnico y no clnico. Si se encuentran diferencias entre el PBS y el PBR en
cualquier paso, se deben investigar las razones subyacentes a tal diferencia. Las diferencias
siempre deben ser explicadas y justificadas y pueden generar la necesidad de ms
informacin (por ej. Informacin de seguridad).
Adems de la informacin de calidad, los PBS requieren de informacin clnica y no clnica
generada con el propio producto. La cantidad de informacin clnica y no clnica necesaria
depender en la clase de producto o productos, el grado de caracterizacin alcanzado
usando los ltimos avances en mtodos analticos disponibles acerca de las diferencias
observadas o posibles entre el PBS y el PBR y en la experiencia clnica con la clase de
producto (por ej. Preocupaciones sobre seguridad o inmunogenicidad en una indicacin

especfica). Resulta claro que se requiere analizar cada caso particular para cada clase de
productos.
Un PBS pretende ser similar a un producto bioteraputico aprobado para el cual existe una
cantidad sustancial de evidencia sobre seguridad y eficacia. La habilidad del PBS para
lograr la autorizacin con base en menor cantidad de informacin clnica y no clnica
depende de que pueda probar su similitud con un PBR a travs de un ejercicio de
comparabilidad. Los fabricantes deben demostrar una comprensin completa de su
producto, un proceso de fabricacin consistente y slido y presentar un expediente de
calidad completo que incluya la caracterizacin completa del producto. El ejercicio de
comparabilidad entre el PBS y el PBR en la porcin de calidad representa un elemento
adicional al expediente completo tradicional. Por lo tanto, solo es posible reducir los
requerimientos de informacin de las partes no clnica y clnica del programa de desarrollo.
La va de administracin y la formulacin del PBS deben ser las mismas que el PBR.
Los estudios deben ser de naturaleza comparativa y usar estrategias analticas (mtodos)
que sean lo suficientemente sensibles para detectar diferencias potenciales entre el PBS y el
PBR. Los estudios clnicos principales deben usar la formulacin final derivada del
material final para el proceso del PBS. De otra manera, se requerir de evidencia adicional
de comparabilidad para demostrar que el PBS a comercializar es comparable con el usado
en los estudios clnicos principales.
Si la similitud entre el PBS y el PBR ha sido convincentemente demostrada, el PBS puede
ser aprobado para otras indicaciones para las que el PBR no ha sido probado directamente
en estudios clnicos si existe justificacin cientfica apropiada para dicha extrapolacin
proporcionada por el fabricante (vea la seccin 10.7). El hallazgo de diferencias
significativas entre el PBS y el PBR durante el ejercicio de comparabilidad sera una
indicacin de que los productos no son similares y de que puede ser necesario obtener
informacin no clnica y clnica ms amplia para apoyar la solicitud de aprobacin.
Ejercicio de comparabilidad
El ejercicio de comparabilidad para un PBS est diseado para demostrar que el PBS tiene
atributos de calidad altamente similares al PBR cuando es comparado con ste. Sin
embargo, tambin incluye estudios no clnicos y clnicos para suministrar un conjunto
integral de informacin comparativa. La informacin de comparacin a nivel de calidad
puede ser considerada como informacin adicional a la requerida normalmente para el
producto original que se desarroll como un producto nuevo e independiente. Esta es la
base para reducir los requerimientos de informacin clnica y no clnica.
A pesar de que las comparaciones de calidad se realizan en varios puntos durante la
conformacin del expediente/solicitud de comercializacin, debe distinguirse entre los
requisitos de calidad usuales y los presentados como parte del ejercicio de comparabilidad.
Puede ser til presentar stos ltimos como una seccin separada en el mdulo de calidad.

6.

Principios clave para la aprobacin de PBS

a. El desarrollo de un PBS involucra un ejercicio(s) de comparabilidad por etapas
que comienza comparando las caractersticas de calidad del PBS y el PBR. La
demostracin de similitud entre el PBS y el PBR en trminos de calidad es un prerequisito para reducir la cantidad de informacin clnica y no clnica necesaria para
la aprobacin. Despus de cada paso del ejercicio de comparabilidad, debe
evaluarse la decisin de continuar con el desarrollo del PBS.
b. La base para aprobar un producto como PBS depende de su similitud demostrada
con un PBR apropiado en cuanto a parmetros de calidad, clnicos y no clnicos. La
decisin de aprobar un producto como PBS debe estar sustentada en la evaluacin
del paquete completo de datos para cada uno de estos parmetros.
c. Si se encuentran diferencias relevantes en la calidad, estudios clnicos o no
clnicos, es probable que el producto no califique como PBS y probablemente se
requiera de informacin clnica y no clnica ms amplia para poder apoyar la
solicitud de comercializacin. Estos productos no deben ser considerados como
PBS de acuerdo a la definicin de este lineamiento.
d. Si no se realizan ejercicios de comparabilidad y/o estudios con el PBR durante el
proceso de desarrollo, de acuerdo a lo indicado en este lineamiento, el producto
final no debe ser considerado como PBS.
e. Los PBS no son medicamentos genricos y generalmente no se aplican muchas
de las caractersticas asociadas con su proceso de autorizacin.
f. Los PBS, como otros productos bioteraputicos, requieren de supervisin
regulatoria para el manejo de los riesgos potenciales y la maximizacin de sus
beneficios.

7.

Producto bioteraputico de referencia

La informacin completa del PBR suministra la base para establecer el perfil de seguridad,
calidad y efectividad con el cual se compara el PBS. El PBR tambin proporciona la base
para la seccin de la dosis y va de administracin y se utiliza en los estudios de
comparabilidad necesarios para apoyar la solicitud de aprobacin. La demostracin de un
nivel de calidad aceptable entre el PBS y el PBR brinda la justificacin para utilizar un
conjunto reducido de datos clnicos y no clnicos para apoyar la solicitud de
comercializacin del PBS. Por lo tanto, el PBR tiene un papel central en la aprobacin del
PBS.
Para apoyar la aprobacin del PBS, se debe demostrar la similitud entre el PBS y el PBR
mediante una comparacin paralela con el PBR. El mismo PBR debe usarse durante todo
el ejercicio de comparabilidad.

La seleccin del PBR es de importancia crtica para la evaluacin del PBS. El fabricante
del PBS debe suministrar la justificacin para la eleccin del PBR en la solicitud a la ARN.
Tradicionalmente, las ARN han solicitado el uso de un producto nacionalmente aprobado
de referencia para la aprobacin de medicamentos genricos. Esta prctica puede no ser
posible en los pases en los que se carece de un PBR aprobado. Las ARN pueden tener que
considerar el establecimiento de criterios adicionales para guiar la aprobacin usando un
PBR aprobado o suministrado en otro pas. El uso de productos de referencia con eficacia
y seguridad demostrada en cierta poblacin ser uno de los factores que deben considerarse.
Otro parmetro puede ser la experiencia en el mercado y el tiempo de comercializacin.
Consideraciones para elegir un producto bioteraputico de referencia
Como la seleccin de un PBR es esencial para el desarrollo de un PBS, se debe tener en
cuenta lo siguiente:
El PBR debe haber sido comercializado por un tiempo apropiado y tener un
volumen de ventas tal que la demostracin de similitud con el mismo permita hacer
relevantes un amplio conjunto de datos sobre eficacia y seguridad.
El fabricante necesita demostrar que el PBR es adecuado para apoyar la solicitud de
comercializacin del PBS.
El PBR debe haber sido aprobado con base en informacin completa de calidad,
seguridad y eficacia. Por lo tanto un PBS no puede ser considerado como PBR.
Se debe usar el mismo PBR durante todo el desarrollo del PBS (es decir, para los
estudios comparativos de calidad, clnicos y no clnicos).
Se debe demostrar que el PBR y el PBS son similares.
Se debe demostrar que la sustancia medicinal del PBR y el PBS es similar.
La formulacin y va de administracin del PBS debe ser la misma que el PBR.
Los siguientes factores deben tomarse en cuenta al seleccionar un PBR que se
comercializa en otra jurisdiccin.
o El PBR debe estar aprobado y ser comercializado ampliamente en otra
jurisdiccin con un marco y principios regulatorios bien establecidos as
como experiencia considerable en la evaluacin de productos
bioteraputicos y actividades de vigilancia post-comercializacin.
o La aceptacin de un PBR para la evaluacin de un PBS en un pas no
implica la aprobacin del uso del PBR por la ANR de dicho pas.

8.

Calidad

La comparacin de calidad que muestra la similitud molecular entre el PBS y el PBR es

indispensable para proporcionar una justificacin que permita predecir que el perfil de
seguridad clnica y eficacia del PBR se aplican tambin al PBS para as poder reducir la
cantidad de informacin clnica y no clnica requerida con el PBS. Idealmente, el
desarrollo de un PBS involucra una minuciosa caracterizacin de varios lotes
representativos del PBR para disear un proceso de manufactura que reproduzca un
producto que sea altamente similar al PBR en todos los atributos de calidad del producto

clnicamente relevantes; es decir, los atributos del producto que pueden impactar el
desempeo clnico. Un PBS generalmente es derivado de un banco celular maestro
separado e independiente usando procesos de fabricacin y control distintos. Estos deben
ser seleccionados para cumplir con los criterios de calidad. Siempre se requiere de un
expediente de calidad completo para la sustancia medicinal y el producto medicinal que
cumpla con el estndar requerido por la ANR para los productos originales.
Un mayor conocimiento de la relacin entre las propiedades bioqumicas, fsico-qumicas y
biolgicas del producto y sus efectos clnicos facilitar el desarrollo del PBS. Debido a la
naturaleza heterognea de las protenas (especialmente las que tienen modificaciones posttranslacionales amplias como las glucoprotenas), las limitaciones de algunas tcnicas
analticas y la naturaleza generalmente impredecible de los efectos clnicos de diferencias
menores en las propiedades estructurales/fsico qumicas de las protenas, la evaluacin de
comparabilidad deber realizarse de manera independiente para cada producto. Por
ejemplo, la oxidacin de ciertos residuos de metionina en una protena puede carecer de
impacto sobre la actividad clnica de una protena, mientras que en otra protena puede
incrementar significativamente la actividad biolgica intrnseca o puede incrementar la
inmunogenicidad. Por lo tanto, las diferencias en los niveles de oxidacin de metionina de
PBR y PBS debern evaluarse y, si existen, su relevancia clnica debe evaluarse y
comentarse.
Para evaluar la comparabilidad, el fabricante debe realizar una caracterizacin fsicoqumica y biolgica completa del PBS y una comparacin paralela con el PBR. Todos los
aspectos de calidad y heterogeneidad del producto deben atenderse (vea caracterizacin
abajo).
Un alto grado de similitud entre el PBR y el PBS es la base para reducir los requisitos
clnicos y no clnicos para aprobacin. Sin embargo, es probable que se encuentren algunas
diferencias, por ejemplo, debido a diferencias en las impurezas o excipientes. Esas
diferencias deben evaluarse para determinar su impacto potencial sobre la seguridad o
eficacia clnica del PBS y debe suministrarse una justificacin, por ejemplo, resultados de
un estudio propio o de la literatura, para permitir dichas diferencias. Las diferencias de
significado clnico desconocido, especialmente en lo concerniente a la seguridad, tendrn
que ser resueltas mediante estudios adicionales pre o posteriores a la comercializacin. Las
diferencias en los atributos de calidad que se sabe tienen impacto potencial en la actividad
clnica influirn en la decisin de considerar o no al producto como PBS. Por ejemplo, si
se encuentran diferencias en los patrones de glucosilacin que alteran la biodistribucin del
producto y por lo tanto cambian el esquema de administracin, este producto no podr ser
considerado PBS. Otras diferencias entre PBS y PBR pueden ser aceptables y no
generaran la necesidad de evaluaciones clnicas o no clnicas adicionales. Por ejemplo,
podra esperarse, en la mayora de los casos, que una protena teraputica que tiene niveles
ms bajos de agregados proteicos tenga un mejor perfil de seguridad que el PBR y por lo
tanto no requerira de evaluacin clnica adicional. En la misma lnea, si se sabe que existe
heterogeneidad en los aminocidos terminales de un PBR y est suficientemente
documentado que no afecta la bioactividad, distribucin o inmunogenicidad del PBR o
productos similares de la clase teraputica, entonces no sera necesario solicitar estudios de
seguridad o eficacia clnica adicionales con base en esta diferencia entre el PBR y el PBS.

Debido a la falta de disponibilidad del principio activo del PBR, el fabricante del PBS
generalmente usar el producto comercial para el ejercicio de comparabilidad. El producto
comercial, por definicin, est disponible en la preparacin final que contiene la sustancia
medicinal formulada junto con excipientes. Debe verificarse que estos no interfieran con
los mtodos analticos y por lo tanto alteren los resultados. Si es necesario purificar la
sustancia medicinal del PBR a partir de un medicamento aprobado a fin de poder realizar la
caracterizacin, se deben realizar estudios para demostrar que la heterogeneidad del
producto y los atributos relevantes de la variedad activa no son alterados por el proceso de
purificacin. Es necesario justificar y demostrar, con datos, que la estrategia empleada para
purificar y comparar el PBS con el PBR es apropiada para los fines deseados. Cuando sea
posible, el producto debe probarse con y sin manipulacin.

8.1 Proceso de fabricacin

La fabricacin del PBS debera estar basada en un proceso de produccin diseado
tomando en cuenta todos los lineamientos relevantes en cuenta. El fabricante necesita
demostrar la consistencia y robustez del proceso de fabricacin implementando las Buenas
Prcticas de Fabricacin, procedimientos modernos de control y aseguramiento de calidad,
controles y validaciones de proceso. El proceso de fabricacin debe cumplir con los
mismos estndares solicitados por la ANR para los productos originales. El proceso de
fabricacin debe optimizarse para minimizar las diferencias entre el PBS y el PBR a fin de
(a) maximizar la habilidad de reducir los requerimientos de pruebas clnicas en los PBS con
base en los antecedentes clnicos del PBR y (b) minimizar cualquier impacto predecible
sobre la seguridad y eficacia clnica del producto. Se espera que haya ciertas diferencias
entre el PBS y el PBR y esto es aceptable, siempre que se suministre justificacin apropiada
en lo referente a la falta de impacto sobre el desempeo clnico.
Se entiende que un fabricante que est desarrollando un PBS no tendr acceso a los detalles
confidenciales de fabricacin del PBR por lo que el proceso de fabricacin ser diferente
del proceso usado para el PBR (a menos que haya un contrato con el fabricante del PBR).
El proceso de fabricacin del PBS debera emplear ciencia y tecnologa de punta para
lograr un PBS de alta calidad que sea tan parecido como sea posible al PBR. Este requiere
de una amplia evaluacin del PBR antes de desarrollar el proceso de fabricacin del PBS.
El fabricante del PBS debe obtener toda la informacin disponible acerca del PBR en lo
referente al tipo de clula, formulacin y sistema de cierre de contenedor usado en la
comercializacin del PBR. Si se aplica, el fabricante del PBS deber entonces determinar
el impacto potencial que pueda causar el cambio de cualquiera de estos elementos sobre la
calidad, seguridad y eficacia, con base en la evidencia disponible en la informacin pblica
y la experiencia con el uso previo del PBR. Se alienta a los fabricantes de PBS para que
usen esta informacin para el diseo del proceso de fabricacin. La justificacin para
aceptar estas diferencias debe quedar justificada con base en preceptos cientficos slidos y
experiencia clnica, tanto para el PBS como para el PBR.
Como regla general, el producto debe expresarse y producirse en el mismo tipo de clula
husped que el PBR (por ej. E. coli, clulas CHO, etc.) con el objeto de minimizar el

potencial de cambios importantes en atributos crticos de calidad de la protena y para evitar

la introduccin de impurezas relacionadas al proceso (por ej. Protenas de clulas husped,
endotoxinas, mananos de levadura) que pudieran impactar los resultados clnicos o la
inmunogenicidad. El tipo de clula husped usado para la fabricacin del PBS solo debera
ser cambiado si el fabricante puede demostrar de manera convincente que la estructura de la
molcula y perfil clnico del producto no son alterados. Por ejemplo, la somatotropina
producida en clulas de levadura parece tener caractersticas similares a la expresada en E.
coli. Sin embargo, en la mayora de los casos, no ser posible usar un tipo de clula
diferente para la expresin de glucoprotenas debido a que los patrones de glucosilacin
varan significativamente entre los diferentes tipos de clulas husped.
Se debe presentar un paquete de informacin y descripcin completa de los pasos del
proceso de fabricacin, que comience con el desarrollo de vectores de expresin y bancos
de clulas, cultivo celular/fermentacin, cosecha, purificacin y reacciones de modificacin,
llenado a granel o en los contenedores finales y almacenamiento. Tambin deben
documentarse los estudios de desarrollo realizado para establecer y validar la forma de
dosificacin, formulacin y sistema de cierre del contenedor (incluyendo la integridad para
evitar la contaminacin bacteriana) (consultar lineamientos relevantes tales como ICH).
8.2 Caracterizacin
La caracterizacin detallada tanto del PBR como del PBS debe realizarse usando tcnicas
analticas bioqumicas, biofsicas y biolgicas de punta. Los detalles del ingrediente(s)
activo(s) (es decir, el producto deseado) deben incluir informacin sobre la estructura
primaria y de orden superior, las modificaciones post-translacionales (incluyendo pero no
limitado a las formas glucosiladas), actividad biolgica, pureza, impurezas, sustancias
(activas) relacionadas al producto (variantes) y propiedades inmunoqumicas, cuando stas
sean relevantes.
Cuando se realice el ejercicio de comparabilidad, se requiere de estudios paralelos para
comparar el PBR con el PBS. La estructura primaria del PBS y el PBR debe ser idntica.
Si se encuentran diferencias entre el PBS y el PBR, se debe evaluar su impacto potencial
sobre la seguridad y eficacia del PBS. Ser necesario definir los lmites aceptables desde el
principio. La evaluacin de los resultados debe incluir la investigacin de las diferencias
entre el PBS y el PBR. Esta determinacin estar basada en el conocimiento de la relacin
entre los atributos de calidad del producto y la actividad clnica del PBR y los productos
relacionados, la historia clnica del PBR y las diferencias entre lotes del PBR comercial.
Por ejemplo, se deben justificar los atributos de calidad como la composicin y el perfil de
la glucosilacin, actividad biolgica relacionada con la actividad clnica y actividad sobre
la unin a receptores.
Se debe aplicar el conocimiento de las limitaciones analticas de cada tcnica para
caracterizar el producto (por ejemplo, los lmites de sensibilidad y poder de resolucin)
cuando se haga la determinacin de similitud. Se debe suministrar informacin sobre los
datos sin procesar, que sea representativa, sobre los mtodos analticos usados (por ej,
reproduccin de alta calidad de los geles, cromatogramas, etc.) adems de la informacin
tabular que resume el conjunto de datos completos y muestra los resultados de los anlisis
de liberacin y caracterizacin realizados en el PBS y el PBR.

Se deben considerar los siguientes criterios cuando se realice el ejercicio de

comparabilidad:
8.2.1 Propiedades fsico-qumicas
La caracterizacin fsico-qumica debe incluir la determinacin de la estructura primaria y
de orden mayor (secundaria, terciaria, cuaternaria) mediante el uso de mtodos analticos
adecuados (por ejemplo, espectrometra de masas, RMN) as como de otras propiedades
biofsicas. Hay un cierto nivel de heterogeneidad inherente en las protenas debido al
proceso de biosntesis, por lo que es probable que tanto el PBR como el PBS tengan una
mezcla de formas con modificaciones post-translacionales. Se deben realizar esfuerzos
apropiados para investigar, identificar y cuantificar dichas formas.
8.2.2 Actividad biolgica
La actividad biolgica es la habilidad o capacidad especfica del producto para lograr un
efecto biolgico definido. Sirve para mltiples propsitos en la evaluacin de calidad del
producto y es necesaria para la caracterizacin y anlisis de lotes. Idealmente, el ensayo
biolgico reflejar un entendimiento del mecanismo de accin de la protena y por lo tanto
ser un vnculo a la actividad clnica. Un ensayo biolgico es una medida de calidad de la
funcin de la protena y puede usarse para determinar si una variante del producto tiene
el nivel adecuado de actividad (es decir, una sustancia relacionada al producto) o es
inactiva (y por lo tanto se define como impureza). El ensayo biolgico tambin
complementa el anlisis fsico qumico al confirmar la estructura de orden superior de la
molcula. Por lo tanto, el uso de un ensayo(s) biolgico(s) de exactitud y precisin
elevadas proporcionan un medio importante para confirmar que no existe una diferencia
funcional significativa entre el PBR y el PBS.
En el caso de un producto con mltiples efectos biolgicos, los fabricantes debern realizar,
como parte de la caracterizacin del producto, un conjunto de anlisis funcionales
relevantes diseados para evaluar el rango de actividades del producto. Por ejemplo,
ciertas protenas poseen mltiples dominios funcionales que poseen actividad enzimtica o
de unin a receptores. En estas situaciones, los fabricantes deben evaluar y comparar todas
las actividades funcionales relevantes del PBR y del PBS.
La potencia es una medida cuantitativa de la actividad biolgica. Un ensayo de potencia
validado debera ser parte de la especificacin de la sustancia y/o del producto medicinal.
Se deben suministrar los resultados del ensayo de potencia y stos deben expresarse en
unidades de actividad. Cuando sea posible (por ejemplo, Para un ensayo bioqumico in
vitro como los ensayos enzimticos o ensayos de unin), los resultados deben expresarse
como actividad especfica (por ej. Unidades/mg de protena). Los ensayos deben ser
calibrados contra un estndar nacional de referencia o un reactivo de referencia, cuando
est disponible y sea adecuado. La OMS proporciona estndares internacionales y
reactivos de referencia que sirven como fuentes de referencia al poseer actividad biolgica
definida expresada en una unidad internacional o Unidad. Se pretende que los estndares
internacionales y reactivos de referencia sean usados para la calibracin de los estndares
de referencia nacionales (http://www.who.int/biologicals/reference_preparations/en/). Por

lo tanto, se deben usar estndares internacionales o nacionales y reactivos de referencia

para determinar la potencia y expresar los resultados en UI o U. Estos estndares no deben
ser usados como PBR durante el ejercicio de comparabilidad.
Los ensayos biolgicos pueden usarse para otros fines adems de la determinacin de
potencia. Por ejemplo, un ensayo biolgico relevante es esencial para determinar si los
anticuerpos que se desarrollan en respuesta al producto tienen actividad neutralizante que
afecte la actividad biolgica del producto y/o sus contrapartes endgenas, si existen (vea
seccin 10.6).
8.2.3 Propiedades inmunoqumicas
Cuando las propiedades inmunoqumicas son parte de la caracterizacin (por ej. para los
productos basados en anticuerpos), el fabricante debe confirmar que el PBS es comparable
al PBR en trminos de especificidad, afinidad, cintica de unin y actividad funcional de Fc,
si es relevante.
8.2.4 Impurezas
Debido al acceso limitado a toda la informacin necesaria sobre el proceso de fabricacin
as como a la sustancia medicinal del producto original, se reconoce que la evaluacin de la
similitud del perfil de impurezas entre el PBR y el PBS ser generalmente difcil. No
obstante, se deben identificar, cuantificar y comparar mediante tecnologa de punta las
impurezas relacionadas al proceso y al producto tanto del PBS como del PBR. Es de
esperarse que haya algunas diferencias porque las protenas son producidas por procesos de
fabricacin diferentes. Si se observan diferencias significativas en el perfil de impurezas
entre el PBS y el PBR, se debe evaluar su impacto potencial sobre la eficacia y la seguridad,
incluyendo su inmunogenicidad. Es crtico contar con ensayos adecuados para procesar las
impurezas relacionadas que sean especficos para la lnea celular empleada en la
produccin.
8.3 Especificaciones
Las especificaciones se usan para verificar la calidad rutinaria de la sustancia medicinal y
del producto medicinal ms que para caracterizarlos completamente. Como sucede con
cualquier producto bioteraputico, las especificaciones del PBS deben establecerse como se
describe en los lineamientos y monografas establecidos, cuando existan. Debe advertirse
que las monografas de la farmacopea quiz solo suministren un mnimo de requerimientos
para un producto particular y que puede ser necesario recurrir a parmetros de prueba
adicionales. Se debe suministrar una referencia y justificar los mtodos analticos usados y
los lmites de aceptacin usados para cada parmetro de prueba del PBS. Todos los
mtodos analticos referenciados en la especificacin deben estar validados; se debe
documentar la validacin correspondiente.
Las especificaciones para un PBS no sern las mismas que para un PBR ya que los
procesos de fabricacin sern diferentes y se usarn procesos analticos y laboratorios
diferentes para los ensayos. No obstante, las especificaciones deberan capturar y controlar

los atributos de calidad importantes conocidos del PBR (por ejemplo, Identidad correcta,
pureza, potencia, heterogeneidad molecular en trminos de tamao, carga y grado de
hidrofobicidad, si es relevante, grado de sialilacin, nmero de cadenas polipeptdicas,
glucosilacin de un dominio funcional, niveles de agregacin, impurezas como protenas de
la clula husped y ADN). El conjunto de especificaciones debe basarse en la experiencia
del fabricante con el PBS (por ej. La historia de fabricacin, la capacidad del ensayo, el
perfil de seguridad y eficacia del producto) y los resultados experimentales obtenidos al
probar y comparar el PBS y el PBR. Se deben emplear suficientes lotes de PBS para
establecer las especificaciones. El fabricante debe demostrar, cuando sea posible, que los
lmites establecidos para una especificacin dada no son significativamente mayores que el
rango de variabilidad del PBR durante la vida de almacenamiento del producto, a menos
que haya una justificacin para ello.
8.4 Tcnicas analticas
A pesar de que el poder de los mtodos analticos para la caracterizacin de protenas ha
aumentado den forma dramtica en las ltimas dcadas, todava hay obstculos para la
caracterizacin completa de los productos bioteraputicos complejos. Se requiere de una
batera de anlisis de punta para determinar la estructura, funcin, pureza y heterogeneidad
de los productos. Los mtodos empleados deben separar y analizar los diferentes
componentes del producto con base en las propiedades qumicas, biolgicas o fsicas
subyacentes de las molculas proteicas. Por ejemplo, la EPGA (PAGE), la cromatografa
por intercambio de iones, el enfoque isoelctrico y la electroforesis capilar separan las
protenas con base en su carga, pero lo hacen bajo diferentes condiciones y con base en
propiedades fsico-qumicas diferentes. Por ello, un mtodo puede detectar variantes que
otro mtodo no es capaz de detectar. El objetivo de la investigacin de comparabilidad es
que sea tan exhaustiva como sea posible a fin de minimizar la posibilidad de dejar
diferencias no detectadas entre el PBR y el PBS que puedan tener un impacto sobre la
actividad clnica. Se deben considerar las limitaciones analticas de cada tcnica (por ej. los
lmites de sensibilidad, poder de resolucin) cuando se realice una determinacin de
similitud entre el PBR y el PBS.
La medicin de los atributos de calidad en los estudios de caracterizacin (versus las
especificaciones) no necesariamente requiere del uso de ensayos validados, pero los
ensayos siempre deben estar basados en principios cientficos y calificados; es decir, deben
suministrar resultados confiables y significativos. Los mtodos usados para medir los
atributos de calidad de los lotes liberados deben ser validados de acuerdo con los
lineamientos relevantes, segn sea apropiado. La solicitud de aprobacin debe incluir una
descripcin completa de las tcnicas analticas usadas para la liberacin y caracterizacin
del producto.
8.5 Estabilidad
Los estudios de estabilidad deben realizarse de acuerdo con los lineamientos relevantes
recomendados por la ANR. Se deben realizar estudios para demostrar que mtodos de
liberacin y caracterizacin permiten indicar la estabilidad del producto. En general, los
estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado tal como tablas y deben

incluir los resultados de los estudios de degradacin acelerada y estudios realizados bajo
diversas condiciones de estrs (por ej. temperatura, luz, humedad y agitacin mecnica).
Los estudios de estabilidad acelerada son un elemento importante para la determinacin de
similitud entre el PBR y el PBS porque revelan propiedades que de otra manera
permaneceran ocultas y que pueden requerir de evaluacin adicional. Tambin son
importantes para identificar las vas de degradacin de un producto proteico. Los
resultados obtenidos de los estudios de estabilidad acelerada pueden mostrar que se
requiere de controles adicionales durante el proceso de fabricacin y durante el
almacenamiento y transporte del producto a fin de garantizar la integridad del producto.
Los estudios paralelos de estabilidad acelerada que comparen al PBS con el PBR sern
valiosos para determinar la similitud de los productos al demostrar que el perfil de
degradacin es comparable. Sin embargo, en la actualidad, las pruebas de estrs que se
realizan de manera comparativa no suministran un valor agregado. Se debe incluir la
informacin sin procesar representativa que muestra el perfil de degradacin del producto
en la solicitud de aprobacin. La informacin de estabilidad debera apoyar las
conclusiones sobre las condiciones de almacenamiento y transporte sugeridas y la
caducidad/tiempo de almacenamiento para la sustancia medicinal, producto medicinal e
intermediarios del proceso que pueden almacenarse por periodos de tiempo significativos.
Los estudios de estabilidad de la sustancia medicinal deben realizarse en los contenedores y
condiciones que sean representativos de los recipientes y condiciones de almacenamiento
reales. Los estudios de estabilidad en tiempo/temperatura real determinarn las condiciones
de almacenamiento aprobadas y la fecha de caducidad para el producto. Esta puede o no
ser la misma que para el PBR.

9.

Evaluacin no clnica

La seccin sobre evaluacin no clnica del lineamiento cubre la evaluacin frmacotoxicolgica del PBS. El establecimiento de la eficacia y seguridad del PBS usualmente
requiere de la generacin de cierta informacin no clnica con el PBS.
9.1 Consideraciones generales
La demostracin de un alto grado de similitud molecular entre el PBS y el PBR debera
reducir de manera significativa la necesidad de estudios clnicos porque el PBR ya cuenta
con un historial significativo. Los estudios no clnicos deberan realizarse con la
formulacin final del PBS que pretende usarse en la clnica, a menos que se justifique otra
forma.
El diseo de un programa de estudios no clnico apropiado requiere de un claro
entendimiento de las caractersticas del producto. Se deben revisar los resultados de los
estudios fsico-qumicos y de caracterizacin biolgica desde el punto de vista de su posible
impacto sobre la eficacia y seguridad. Cuando se desarrolla un PBS algunos de los
lineamientos existentes pueden ser relevantes y por lo tanto deberan tomarse en
consideracin; por ej. La Nota sobre la evaluacin de seguridad preclnica de los
productos farmacuticos derivados de biotecnologa (ICH S6)6.

Los PBS frecuentemente requieren de la aplicacin de estrategias nicas para evaluar su

seguridad en los estudios no clnicos. Los problemas relacionados con la evaluacin no
clnica de los PBS que contienen protenas recombinantes derivadas de biotecnologa como
sustancia activa frecuentemente estn relacionados al hecho de que estos productos:
- pueden mostrar actividad farmacodinmica especfica en una especie de manera que en
ocasiones es difcil identificar una especie relevante para la evaluacin farmacodinmica y
toxicolgica; y/o
- al ser protenas extraas, generalmente desencadenarn una respuesta de anticuerpos en
los estudios a largo plazo en animales. Por lo tanto, los resultados de los estudios subcrnicos o crnicos con dosis mltiples pueden ser difciles de interpretar debido a la
formacin de complejos de anticuerpos con la sustancia medicinal.
9.2 Consideraciones especiales
La evaluacin no clnica de un nuevo bioteraputico generalmente comprende un amplio
espectro de estudios farmacodinmicos, farmacocinticos y toxicolgicos6. Se considera
que la cantidad de informacin no clnica adicional requerida para establecer la eficacia y
seguridad de un PBS depende en gran medida de factores relacionados al producto y
factores relacionados a la clase de sustancias. Los factores que frecuentemente generan la
necesidad de realizar estudios no clnicos adicionales incluyen, pero no estn limitados a:
- Factores relacionados con la calidad:

Diferencias significativas en el sistema de expresin celular en comparacin con el

PBR
Diferencias significativas en los mtodos de purificacin empleados
La presencia de una mezcla compleja de impurezas menos caracterizadas
relacionadas con el producto y/o proceso.

- Los factores relacionados a las propiedades frmaco-toxicolgicas de la sustancia

medicinal:

El mecanismo de accin del medicamento se desconoce o no se comprende

totalmente
La sustancia medicinal est asociada con toxicidad significativa y/o tiene un ndice
teraputico estrecho
Hay experiencia limitada con el PBR

Dependiendo de estos factores, el espectro de estudios necesario para establecer la

seguridad y eficacia del PBS puede variar significativamente y debe definirse caso por caso.
Por ejemplo, en el caso de una sustancia altamente compleja que es difcil de caracterizar
mediante tcnicas analticas y que tiene un ndice teraputico estrecho, el programa de
desarrollo no clnico puede incluir una porcin significativa del espectro de estudios
descritos en los lineamientos relevantes tales como el ICH S66. Por otra parte, es probable
que el programa de desarrollo no clnico sea ms limitado para los productos para los

cuales el perfil de impurezas de la sustancia medicinal y de las impurezas est bien

caracterizado por mtodos analticos, que poseen un amplio ndice teraputico y para los
cuales se dispone de amplia experiencia clnica. Sin embargo, un estudio paralelo de
toxicidad con dosis mltiples debera ser un requisito mnimo para la evaluacin no clnica
del PBS. Los estudios no clnicos constituyen parte del ejercicio de comparabilidad global.
Por lo tanto, los estudios deben ser de naturaleza comparativa y diseados para detectar
diferencias de respuesta entre el PBS y el PBR y no solo la respuesta del PBS. Cualquier
desviacin de esta estrategia debe justificarse de manera apropiada.
Estudios in vitro:
Normalmente deben realizarse ensayos como estudios de unin a receptores o ensayos
basados en clulas (por ej. Ensayo de proliferacin de clulas o ensayos de citotoxicidad)
para poder establecer la comparabilidad de la actividad farmacodinmica/biolgica del PBR
y el PBS. Esta informacin habitualmente ya est disponible a partir de los ensayos
biolgicos descritos en la seccin de calidad del expediente (vea captulo 8.2.2). Se puede
hacer referencia a estos estudios en la seccin no clnica del expediente.
Estudios in vivo:
Se deben disear estudios en animales para lograr obtener el mximo de informacin.
Dichos estudios deben ser de naturaleza comparativa (ver arriba), deben realizarse en
especies relevantes (por ej. Una especia en la que se ha demostrado que el PBR tiene
actividad farmacolgica o toxicolgica) y usar tecnologa de punta. Cuando el modelo lo
permita, debe tratarse de medir varios criterios de evaluacin como:
- Actividad biolgica/farmacodinmica relevante para la aplicacin clnica. Esta
informacin debera generalmente estar disponible a partir de los ensayos biolgicos
descritos en la seccin de calidad del expediente (vea captulo 8.2.2) y se debe hacer
referencia a estos estudios en la seccin no clnica del expediente. Si es posible, la
actividad biolgica puede evaluarse como parte del estudio de toxicidad de dosis mltiples
(descrito abajo). La evaluacin in vivo de la actividad biolgica/farmacodinmica puede
dispensarse si se dispone de ensayos in vitro que hayan sido validados para reflejar de
manera confiable la actividad farmacodinmica relevante del PBR.
- Toxicidad no clnica medida en por lo menos un estudio de toxicidad con dosis mltiples
en una especie relevante e incluyendo mediciones toxico-cinticas. Estas mediciones deben
incluir la determinacin y caracterizacin de las respuestas de anticuerpos, incluyendo los
ttulos de anticuerpo anti-producto, la reactividad cruzada con las protenas homlogas
endgenas y la capacidad de neutralizacin del producto. La duracin de los estudios debe
ser lo suficientemente larga como para permitir la deteccin de diferencias potenciales en la
toxicidad y en las respuestas a los anticuerpos entre el PBS y el PBR.
Adems de ser una parte del ejercicio total de comparabilidad, el estudio de toxicidad con
dosis mltiples debe servir para aumentar la seguridad de que no se descubrir toxicidad
inesperada durante el uso clnico del PBS. Si se realiza con la formulacin final que
pretende usarse de manera comercial, el estudio de toxicidad con dosis mltiples permitir,

al menos en principio, la deteccin de toxicidad potencial asociada tanto con la sustancia

medicinal como con las impurezas relacionadas al producto y al proceso.
A pesar de que se considera que el valor predictivo de los modelos animales de
inmunogenicidad en humanos es bajo, si es aplicable, se debe incluir la medicin de
anticuerpos en el estudio de toxicidad con dosis mltiples para ayudar en la interpretacin
de la informacin de toxicocintica y en la evaluacin, realizada como parte del ejercicio de
comparabilidad total, de la existencia de diferencias importantes en la estructura o
propiedades inmunognicas entre el PBS y el PBR (la respuesta inmunolgica puede ser
sensible a diferencias no detectadas por los procedimientos analticos o de laboratorio).
Dependiendo de la va de administracin, puede ser necesario evaluar la tolerabilidad local.
Si es posible, esta evaluacin debe realizarse como parte del estudio de toxicidad de dosis
mltiples.
Con base en la demostracin de similitud entre el PBS y el PBR por el ejercicio de
comparabilidad adicional realizado como parte de la evaluacin de calidad, habitualmente
los otros estudios de toxicologa rutinarios tales como los estudios farmacolgicos de
seguridad, de toxicidad reproductiva, genotoxicidad y carcinognesis, habitualmente no
forman parte de los requerimientos de pruebas no clnicas del PBS, a menos que los
estudios de toxicidad con dosis mltiples o el estudio de tolerancia local u otras
propiedades toxicolgicas conocidas del PBR (por ej. efectos adversos conocidos del PBR
sobre la funcin reproductiva) generen la necesidad de realizarlos.

10. Evaluacin clnica

La informacin clnica principal/fundamental debe generarse usando el producto obtenido
con el proceso de fabricacin final y que por ende sea representativa del producto cuya
autorizacin de comercializacin se busca. Cualquier desviacin de esta recomendacin
debe justificarse y puede requerirse de informacin adicional tal como estudios FC de
puente que comparen el perfil FC de los productos de la formulacin previa con la final. Se
debe seguir la ICH Q5E para los cambios en el proceso de fabricacin7.
Se deben disear estudios clnicos para demostrar la que la seguridad y eficacia del PBS y
el PBR son comparables, por lo que se requerir de estrategias de prueba que sean lo
suficientemente sensibles para detectar las diferencias relevantes entre productos, si existen
(ver abajo).
El ejercicio de comparabilidad clnica es un procedimiento por pasos que debe comenzar
con estudios farmacocinticos y farmacodinmicos seguidos de estudios clnicos
fundamentales. Si se detecta cualquier diferencia entre el PBS y el PBR, las razones deben
explorarse y justificarse. Si esto no es posible, el nuevo producto podra no calificar como
PBS y puede considerarse la necesidad de solicitar una aprobacin completa (como
producto independiente).

10.1 Estudios de farmacocintica (FC)

El perfil FC es una parte esencial de la descripcin bsica de un producto medicinal y
siempre debe ser investigado. Los estudios de FC generalmente deben realizarse por las
vas de administracin solicitadas y con dosis en el rango teraputico sugerido para el PBR.
Los estudios de FC deben ser comparativos y deben estar diseados para permitir detectar
las posibles diferencias entre el PBS y el PBR escogido. Esto habitualmente se consigue
realizando estudios FC de dosis nica entrecruzados en una poblacin de estudio
homognea y usando la dosis en la cual existe la mayor sensibilidad para detectar
diferencias. Por ejemplo, para un producto medicinal con absorcin saturable (cintica de
saturacin) la dosis teraputica ms baja sera la ms apropiada, siempre que el ensayo
usado pueda medir los niveles plasmticos resultantes con suficiente exactitud y precisin.
A fin de reducir la variabilidad de las diferencias no relacionadas entre productos, los
estudios de FC podran realizarse en voluntarios sanos, si se considera tico y
cientficamente justificado. Si se sabe que la sustancia medicinal en investigacin tiene
efectos secundarios y se considera que el perfil de efectos farmacolgicos o riesgos es
inaceptable para los voluntarios sanos, puede ser necesario realizar estudios FC en la
poblacin de pacientes en la que se usar el producto.
En general, ser suficiente realizar estudios FC. Sin embargo, en casos de farmacocintica
dependiente del tiempo o de la dosis, que produce concentraciones de equilibrio mayores
que las esperadas a partir de informacin de una sola dosis, una diferencia potencial en el
grado de absorcin entre el PBS y el PBR puede ser mayor durante el equilibrio que
despus de la administracin de una dosis nica. En estos casos puede ser aconsejable que
el fabricante realice un estudio comparativo con dosis mltiples similares al perfil FC
tambin en estado de equilibrio, antes de comenzar con los estudios clnicos confirmatorios.
En los estudios de FC de equilibrio, el esquema de administracin debe ser, de preferencia,
la dosis ms alta habitual sugerida para el PBR.
El fabricante debe justificar la eleccin entre estudios de dosis nica, estudios de equilibrio
o determinacin repetida de parmetros FC as como la poblacin seleccionada para los
mismos. El diseo entrecruzado elimina la variabilidad entre sujetos y por lo tanto, reduce
el tamao necesario para demostrar perfiles FC equivalentes entre el PBS y el PBR, en
comparacin al diseo paralelo. Las fases de tratamiento deben estar separadas de un
periodo sin tratamiento adecuado para evitar cualquier interferencia por arrastre. El diseo
entrecruzado puede no ser ptimo para los productos medicinales biolgicos con vida
media prolongada o para las protenas en las que es probable la formacin de anticuerpos
anti-producto. En los diseos paralelos, se debe tener cuidado para evitar desbalances
relevantes en las variables de pronstico entre los grupos de tratamiento que puedan afectar
la farmacocintica de la sustancia medicinal (por ej. origen tnico, tabaquismo, estado de
hper o hipometabolismo en la poblacin de estudio).
La comparacin FC del PBS y el PBR no solo debera incluir la absorcin/variabilidad sino
que tambin debera incluir las caractersticas de eliminacin; es decir, la vida media de

depuracin y/o eliminacin, ya que puede haber diferencias en la tasa de eliminacin entre
el PBR y el PBS.
Los criterios aceptacin para demostrar la similitud entre el PBR y el PBS deben definirse
con anterioridad y quedar adecuadamente justificados. Es necesario advertir que los
criterios usados en los estudios de comparabilidad FC (estudios de bioequivalencia) fueron
desarrollados para los productos de administracin oral derivados de qumicos y usados por
va oral, por lo que no necesariamente son aplicables a los productos medicinales
biolgicos. Debido a la falta de criterios de aceptacin establecidos para los biolgicos,
frecuentemente se usa el rango tradicional de equivalencia de 80-125%. Sin embargo, si el
intervalo de confianza de 90% de la proporcin de promedios geomtricos poblacionales
(prueba/referencia) cae fuera del rango tradicional, el PBS puede todava ser considerado
equivalente al PBR siempre que haya suficiente evidencia a partir de las comparaciones de
calidad, no clnicas, FD de eficacia y seguridad.
En el caso de los PBS habitualmente no se requiere de otros estudios FC como los estudios
de interaccin (con medicamentos que probablemente se administren juntos) o estudios
realizados en poblaciones especiales (por ej. nio, pacientes ancianos con insuficiencia
renal o heptica).
Histricamente, la evaluacin FC de pptidos o productos proteicos ha sido afectada por
limitaciones en la metodologa del ensayo que limitan la utilidad de tales estudios. Por lo
tanto, se debe dar especial nfasis a los mtodos analticos seleccionados y a su capacidad
para detectar y seguir el ciclo de la protena (la molcula original y/o sus productos de
degradacin) en una matriz biolgica compleja que contiene muchas otras protenas. El
mtodo debe ser optimizado para tener una especificidad, sensibilidad y rango de
cuantificacin satisfactorio con precisin y exactitud adecuadas.
En algunos casos, la presencia de cantidades medibles de protena endgena puede afectar
sustancialmente la medicin del perfil de tiempo-concentracin de la protena exgena
administrada. En estos casos el fabricante debe describir y justificar la estrategia usada para
minimizar la influencia de la protena endgena en los resultados.
10.2 Estudios farmacodinmicos
A pesar de que usualmente se requiere de estudios clnicos comparativos para demostrar la
similitud en la eficacia y seguridad del PBS y PBR, puede ser recomendable para el
fabricante asegurarse de que los perfiles FD sean similares antes de proceder a los estudios
clnicos, especialmente si se han detectado diferencias en el perfil FC de relevancia clnica
desconocida.
En muchos casos, los parmetros FD se investigan en el contexto de los estudios de FC/FD
combinados. Dichos estudios pueden suministrar informacin til acerca de la relacin
entre el efecto dosis/exposicin, especialmente si se realizan a diferentes niveles de dosis.
En los estudios FD comparativos, los efectos FD deben investigarse en una poblacin
apropiada usando dosis que se encuentren dentro de la porcin pronunciada de la curva de
dosis-respuesta a fin de poder detectar mejor las diferencias entre el PBS y el PBR. Los
marcadores FD deben seleccionarse con base en su relevancia clnica.

10.3 Estudios confirmatorios de farmacocintica/farmacodinmica

Usualmente se requiere de estudios clnicos comparativos para demostrar la similitud en la
eficacia y seguridad del PBS y PBR. Sin embargo, en muchos casos los estudios
comparativos de FC/FD pueden ser adecuados, siempre que 1) las propiedades FC y FD del
PBR estn bien caracterizadas, 2) por lo menos uno de los marcadores FD est relacionado
con la eficacia (por ej. un marcador subrogado eficacia) y 3) se establezca la relacin entre
dosis/exposicin, el marcador(es) FD y la respuesta/eficacia del PBR. Los estudios de
pinza euglicmica seran un ejemplo de un estudio de FC/FD aceptable para la comparacin
de eficacia entre dos insulinas. Asimismo, las cifras absolutas de neutrfilos y clulas
CD34+ son marcadores FD relevantes para la actividad del factor estimulante de colonias
de granulocitos-macrfagos (G-CSF) y podran usarse en estudios de FC/FD en voluntarios
sanos para demostrar la similitud de eficacia en dos productos medicinales que contengan
G-CSF.
La poblacin de estudio y la dosis deberan representar un sistema de prueba que sea
sensible para detectar las diferencias potenciales entre el PBR y el PBS. Por ejemplo, en el
caso de la insulina, la poblacin del estudio podra consistir en voluntarios sanos no obesos
o pacientes con diabetes tipo 1 en lugar de pacientes obesos con diabetes tipo 2 que tienen
resistencia a la insulina. De otra manera, ser necesario investigar el rango de dosis
relevante para demostrar que el sistema de prueba ofrece suficiente posibilidad de
discriminacin8. Adems, los rangos de aceptacin para la demostracin de similitud de
parmetros FC y FD confirmatorios deberan predefinirse y justificarse apropiadamente. Si
se disean adecuadamente, los estudios FC/FD frecuentemente tienen mejor sensibilidad
para detectar las diferencias potenciales que los estudios que usan criterios de evaluacin
clnicos.
10.4 Estudios de eficacia
No se requiere de estudios para encontrar rango de dosis para un PBS. La demostracin de
que la potencia es comparable y de que los perfiles de FC y FD son similares sirve de base
para el uso de la posologa del PBR en los estudio(s) clnicos confirmatorios.
La similitud en la eficacia del PBS y el PBR seleccionado habitualmente deber
demostrarse en un estudio(s) clnico con suficiente potencia, con asignacin aleatoria y
controlada. Los principios para la realizacin de dichos estudios se han plasmado en los
lineamientos relevantes de ICH8,9. Los estudios clnicos deberan ser de preferencia doble
ciego o por lo menos ser ciegos para el observador. Si se carece de cualquier mecanismo de
encubrimiento, se requerir de una justificacin cuidadosa para demostrar que los
resultados del estudio estn libres de cualquier sesgo significativo.
Las diferencias potenciales entre el PBS y el PBR deben investigarse con un modelo clnico
sensible y de preferencia, bien establecido. Por ejemplo, para el caso de la hormona de
crecimiento (HC), los nios con deficiencia de HC que nunca han recibido tratamiento
usualmente representan el modelo de estudio ms apropiado en comparacin a los nios de
talla baja sin deficiencia de HC que usualmente son menos sensibles a los efectos de la HC.

A pesar de que los pacientes adultos con deficiencia de HC tambin podran ser
considerados como una poblacin sensible, el criterio usado para evaluar los efectos del
tratamiento con HC (es decir, la composicin corporal) es menos sensible que el usado en
nios (crecimiento longitudinal), lo que hace que el margen de equivalencia o no
inferioridad sea ms difcil de definir.
En principio, los diseos de equivalencia (que requieren de mrgenes de comparabilidad
superior e inferior menores) son claramente los preferidos para la comparacin de eficacia
y seguridad entre el PBS y PBR. Los diseos de no inferioridad (que requieren solo un
margen) pueden ser considerados si se presenta una justificacin apropiada. Si bien se
puede usar cualquiera de los dos diseos, sus ventajas y desventajas deben ser bien
comprendidas. El diseo debe escogerse de acuerdo a las posibles ventajas y desventajas
de cada caso (vea la seccin Ventajas y desventajas de los diseos de equivalencia/no
inferioridad para PBS). Para obtener informacin sobre las consideraciones estadsticas,
vea la seccin Consideraciones estadsticas para el diseo y anlisis de un estudio de
equivalencia/no inferioridad con PBS abajo.
Los mrgenes de equivalencia/no inferioridad deben estar pre-especificados y basados en la
relevancia clnica, por ej. el margen seleccionado debe representar la mayor diferencia de
eficacia que no sera importante en la prctica clnica. Por lo tanto, las diferencias de esta
magnitud deberan ser aceptables porque no tienen relevancia clnica.
Una eficacia similar implica que pueden alcanzarse efectos similares del tratamiento
usando las mismas dosis; en los estudios comparativos en paralelo se debera usar la misma
dosis para el PBR y el PBS. En los casos en los que el producto medicinal se ajusta de
acuerdo con la respuesta al tratamiento (por ejemplo epoyetina, insulina) en lugar de usar
una dosis fija (como la somatotropina en los nios con deficiencia de HC), se debe
demostrar la equivalencia/no inferioridad no solo con respecto a la respuesta al tratamiento
sino tambin en lo referente a la dosis. La mejor manera de lograr esto es definiendo cocriterios de evaluacin que tambin incluyan la dosis.
Generalmente los estudios de equivalencia son claramente preferibles para garantizar que el
PBS no sea clnicamente ms o menos eficaz que el PBR cuando se usan a la misma dosis.
En el caso de los productos medicinales con un amplio margen de seguridad, los estudios
de no inferioridad tambin pueden ser aceptables. Sin embargo, se debe considerar que la
demostracin de eficacia no inferior no excluya, por definicin, la posibilidad de eficacia
superior del PBS en comparacin con el PBR, que de ser clnicamente relevante, entrara en
contradiccin con el principio de similitud.
Por lo tanto, antes de iniciar el estudio clnico confirmatorio, toda la informacin
comparativa generada entre el PBS y PBR hasta este punto debe ser cuidadosamente
revisada y analizada para establecer la similitud entre el PBR y PBS. El estudio clnico
confirmatorio marca el ltimo paso del ejercicio de comparabilidad y la demostracin
previa de la similitud en las caractersticas fsico-qumicas, potencia y perfiles de FC/FD
hacen que sea poco probable encontrar una mayor eficacia del PBS en comparacin al PBR.
Sin embargo, en el raro caso de que, despus de realizar el estudio, los resultados de hecho
indiquen una eficacia estadsticamente superior, debe excluirse la posibilidad de que esta
superioridad sea clnicamente significativa y pueda estar asociada a un aumento en la

incidencia de eventos adversos si el PBS se prescribe a la misma dosis que el PBR. En el

caso de un estudio clnico de equivalencia, las diferencias clnicamente significativas,
incluyendo eficacia superior entre el PBS y el PBR, quedan excluidas s el intervalo de
confianza al 95% para la diferencia en el tratamiento queda completamente contenido
dentro los mrgenes de comparabilidad preestablecidos con dos colas (superior e inferior).
En el caso de un estudio de no inferioridad, ser ms difcil la justificacin posterior de que
la mayor eficacia clnica, si se observ, no es clnicamente significativa.
Cualquiera que sea el diseo predefinido del estudio, los resultados reales obtenidos del
estudio(s) clnico(s) determinarn si el PBR y el PBS pueden ser considerados clnicamente
similares. Si se encuentran diferencias clnicamente relevantes, el nuevo producto no podr
ser considerado similar al PBR y debera desarrollarse como un producto independiente.
Mientras que hay varios ejemplos de aprobacin de PBS con base en estudios de
equivalencia (por ej. la HC recombinante humana, la epoyetina y el G-CSF en los EUA), la
experiencia con los estudios de no inferioridad para este fin es limitada y se basa
fundamentalmente en consideraciones tericas. Una ventaja adicional de la demostracin
de eficacia comparativa (en lugar de eficacia no inferior) es que esto brindara una
justificacin ms fuerte para la posibilidad de extrapolar informacin de eficacia a otras
indicaciones del PBR, especialmente si estas indicaciones incluyen dosis diferentes que las
probada(s) en el estudio clnico (vea la seccin 10.7).
Ventajas y desventajas de los diseos de equivalencia/no inferioridad para los PBS
Un estudio de equivalencia est diseado para confirmar la ausencia de una diferencia
clnicamente significativa entre el PBS y el PBR. Este es el diseo ms apropiado para
confirmar que el PBS es equivalente al PBR y est alineado con el principio de similitud
pues un estudio de no inferioridad no excluye la posibilidad de que el PBS sea estadstica y
clnicamente superior al PBR, lo que contradice el principio de similitud. La siguiente tabla
resalta las ventajas y desventajas de cada diseo.
Diseo
Equivalencia

Ventajas
La demostracin de
equivalencia brinda una
fuerte justificacin para la
posibilidad de extrapolar la
eficacia de otras
indicaciones del PBR
La experiencia disponible
actualmente para la
aprobacin de PBS se basa
en estudios de equivalencia

Desventajas
Un estudio de equivalencia
requiere de una muestra ms
grande para alcanzar el
mismo poder del estudio que
un estudio de no inferioridad
Un hallazgo de superioridad
provocara el fracaso del
estudio de equivalencia.
No habra opcin para
demostrar que la
superioridad observada no es
clnicamente relevante. Sin
embargo, la solicitud de
aprobacin independiente
sigue siendo una opcin,

No inferioridad

sujeta a la solicitud de
estudios adicionales.
Un estudio de no
La justificacin a posteriori
inferioridad requiere de una de que la eficacia
muestra ms pequea para
estadsticamente superior no
alcanzar el mismo poder que es clnicamente relevante
un estudio de equivalencia
puede ser difcil. Si se
Un hallazgo de superioridad considera que la
del PBS en comparacin al
superioridad observada es
PBR no provocara la falla
clnicamente relevante,
del estudio, siempre que
entonces el PBS no podra
pueda demostrarse que la
ser considerado similar al
superioridad observada no es PBR y tendra que
clnicamente relevante.
desarrollarse como un
producto independiente.
Se requerir en todos los
casos de demostrar que la
eficacia superior del PBS no
est asociada con un
aumento en la incidencia de
eventos adversos si el PBS
se prescribe a la misma dosis
que el PBR.
La demostracin de no
inferioridad no proporciona
una justificacin fuerte para
la posibilidad de extrapolar a
otras indicaciones del PBR.
No hay experiencia con la
aprobacin de PBS con base
en estudios de no
inferioridad.

Consideraciones estadsticas para el diseo y anlisis de estudios de equivalencia/no

inferioridad con PBS
Como se indic anteriormente, los estudios de equivalencia o no inferioridad pueden ser
aceptables para la comparacin de eficacia y seguridad entre un PBS y un PBR. La eleccin
de un tipo de diseo para el estudio clnico depender en el producto en cuestin, el uso
deseado, la prevalencia de la enfermedad y la poblacin objetivo. El diseo especfico para
un estudio particular debe quedar claramente mencionado y justificado en el protocolo de
estudio. Los aspectos estadsticos involucrados en el diseo, anlisis e interpretacin de los
estudios de equivalencia y no inferioridad son complejos y en ocasiones muy sutiles. Esta
seccin pretende enfatizar la importancia de los puntos que deben considerarse para disear
y analizar estudios de equivalencia y no inferioridad y no pretende presentar una revisin
exhaustiva de todos los aspectos estadsticos. Es esencial tener un claro entendimiento de

los intervalos de confianza estadsticos y de su aplicacin a los estudios de equivalencia y

no inferioridad.
Independientemente del diseo seleccionado, durante el diseo del estudio se debe
especificar y documentar claramente en el protocolo de estudio un margen de
comparabilidad. Para un estudio de equivalencia, se requiere de mrgenes de equivalencia
superior e inferior, mientras que para un estudio de no inferioridad solo se requiere de un
margen. El margen debe seleccionarse cuidadosamente y su eleccin debe quedar
justificada tanto clnica como estadsticamente. Se debe suministrar evidencia adecuada del
tamao del efecto del PBR para apoyar el margen propuesto. La magnitud y variabilidad
en el tamao del efecto del PBR derivada de los estudios histricos tambin debe tomarse
en consideracin para determinar el margen de comparabilidad en trminos del criterio de
evaluacin seleccionado y la poblacin estudiada. Debe quedar razonablemente
garantizado que si existe una diferencia entre el PBS y el PBR, el estudio ser capaz de
demostrar dicha diferencia (esto se denomina sensibilidad el ensayo).
El anlisis estadstico tanto de los diseos de equivalencia como de no inferioridad
generalmente se basa en el uso de intervalos de confianza de dos colas (tpicamente al nivel
de 95%) para la diferencia entre tratamientos. Para los estudios de equivalencia, sta se
demuestra cuando todo el intervalo de confianza cae dentro de los mrgenes de
equivalencia superior e inferior. Las evaluaciones de no inferioridad son de una sola cola y
la inferencia estadstica se basa solo en el lmite de confianza superior o inferior, el que sea
ms apropiado para un estudio dado. Por ejemplo, si se define el margen inferior, la no
inferioridad se demuestra cuando el lmite inferior del intervalo de confianza est por arriba
del margen de no inferioridad. El anlisis de los estudios de no inferioridad tambin puede
basarse en un intervalo de confianza de una sola cola al nivel de 97.5%.
Los detalles sobre el clculo de la muestra deben suministrarse en el protocolo de estudio.
La base usada para estimar cualquier cantidad usada en los clculos del tamao de muestra
tambin debera explicarse claramente y estos estimados usualmente estarn basados en los
resultados de los estudios iniciales con el PBR o en la literatura publicada. Como la frmula
para el clculo del tamao de la muestra es ligeramente diferente para un estudio de
equivalencia que para un estudio de no inferioridad y los estudios de equivalencia con dos
colas requieren de una muestra mayor que un estudio de no inferioridad de una cola, los
clculos del tamao de la muestra deben estar basados en mtodos especficos para los
estudios de equivalencia o de no inferioridad. Cuando se estima el tamao de la muestra
para los estudios de equivalencia y no inferioridad, usualmente se asume que no hay
diferencia entre el PBS y PBR. Un estudio de equivalencia puede tener un poder inferior al
necesario si la diferencia real es distinta de cero. De la misma manera, un estudio de no
inferioridad podra tener menor poder si el PBS es realmente menos eficaz que el PBR. La
determinacin del tamao apropiado de la muestra depende de varios factores incluyendo:
el tipo de criterio de evaluacin primario (por ej. binario, cuantitativo, tiempo para un
evento, etc.) el margen de comparabilidad predefinido, la probabilidad de error tipo I
(rechazar la hiptesis nula cuando es cierta) y la probabilidad de error de tipo II (aceptar la
hiptesis nula cuando es falsa). Mantener la probabilidad de error tipo II incrementar la
habilidad del estudio para demostrar equivalencia o no inferioridad entre el PBS y el PBR.

La tasa esperada de abandono de pacientes tambin debe tomarse en consideracin al

determinar el tamao de la muestra.
10.5 Seguridad
Se debe obtener informacin de un nmero adecuado de pacientes antes de la aprobacin
para poder caracterizar el perfil de seguridad del PBS. Dependiendo de su tamao y
duracin, puede ser que los estudios clnicos sean suficientes o sea necesario extenderlos
para generar una base de datos de seguridad adecuada. La comparacin con el PBR debera
incluir el tipo, frecuencia y severidad de las reacciones adversas. En los casos en los que la
eficacia similar se demuestra en los estudios FC/FD confirmatorios, la informacin de
seguridad relevante para la poblacin objetivo no podr obtenerse de estos estudios, por lo
que aun se requerir de informacin de seguridad sobre la poblacin objetivo. Por ejemplo,
para dos insulinas solubles, un estudio de pinza euglucmica se considera el mtodo ms
sensible para detectar diferencias en eficacia. Sin embargo, la inmunogenicidad y la
tolerancia local de la administracin del PBS por va subcutnea no pueden evaluarse en
dicho estudio y por lo tanto deberan evaluarse en la poblacin objetivo.
De preferencia, la informacin de seguridad debe ser comparativa. La comparacin con un
grupo de control externo habitualmente es atenuada por las diferencias en la poblacin de
pacientes estudiada y en el tratamiento concomitante, en el periodo de observacin y/o de
reporte.
Puede esperarse que la informacin de seguridad obtenida de los estudios clnicos detecte
principalmente las reacciones/eventos adversos frecuentes y de corto plazo. Habitualmente
esta informacin es suficiente durante el periodo pre-aprobacin, pero usualmente se
requiere de un monitoreo adicional ms estrecho de la seguridad del PBS en la fase de postcomercializacin (vea seccin 11).
10.6 Inmunogenicidad
La inmunogenicidad de productos bioteraputicos siempre debe investigarse antes de la
aprobacin. Incluso si se demuestra que la seguridad y eficacia del PBS y PBR son iguales,
la inmunogenicidad puede ser diferente.
La respuesta inmune contra un bioteraputico es influenciada por muchos factores como la
naturaleza de la sustancia medicinal, las impurezas relacionadas al producto y al proceso,
los excipientes y la estabilidad del producto, va de administracin, esquema de
dosificacin y factores relacionados al paciente, enfermedad y/o tratamiento10.
Las consecuencias de los efectos inmunolgicos no deseados pueden variar de manera
considerable y van desde clnicamente irrelevantes hasta graves y que ponen en peligro la
vida. A pesar de que los anticuerpos neutralizantes pueden alterar directamente la
farmacodinmica de un producto (por ej. al bloquear directamente el sitio activo de una
protena) los anticuerpos que se unen a la protena frecuentemente alteran la
farmacocintica y con ello tambin tienen efectos farmacodinmicos. Por lo tanto, uno de
los cambios provocados al perfil del producto por la formacin de anticuerpos puede ser
una mezcla de alteraciones en la farmacocintica, farmacodinmica y seguridad.

Siempre se debe investigar la inmunogenicidad de un producto bioteraputico en humanos

porque la informacin de animales habitualmente no permite predecir la respuesta
inmunolgica en humanos. Se debe comparar la frecuencia y tipo de anticuerpos inducidos
as como las posibles consecuencias clnicas de la respuesta inmune entre el PBS y el PBR.
La comparacin con un grupo de control externo no se considera apropiada porque
usualmente es alterada por diferencias en la poblacin de pacientes estudiados, periodo de
observacin, momentos de muestreo, ensayos usados e interpretacin de los resultados.
Generalmente la cantidad de informacin sobre inmunogenicidad generada a partir de los
estudios clnicos de eficacia comparativa (es decir, los estudios que tienen suficiente poder
para el criterio primario de eficacia) permitir la deteccin de un incremento marcado en la
inmunogenicidad del PBS en comparacin al PBR y ser suficiente para el periodo previa
la aprobacin. en los casos en que se encuentre el desarrollo de anticuerpos clnicamente
significativo o incluso grave con el PBR o la clase teraputica pero la incidencia es muy
baja como para detectarla antes de la aprobacin (por ej. reaccin cruzada entre los
anticuerpos anti-epoyetina que causan aplasia pura de la serie roja), puede ser necesario
implementar un plan de manejo de riesgos especfico (PMR) para el PBS a fin de evaluar
este riesgo especfico despus de la comercializacin (vea la seccin 11). En caso de que la
similitud en eficacia se demuestre mediante un estudio de FC/FD, ser necesario recabar
informacin adicional sobre la inmunogenicidad en la poblacin objetivo (vea seccin 10.5).
Si el fabricante pretende extrapolar la informacin de seguridad y eficacia a otras
indicaciones aprobadas del PBR (vea seccin 10.7), se debe tener cuidado de garantizar que
la inmunogenicidad se estudie en la poblacin de pacientes que tiene el mayor riesgo de
desarrollar respuesta inmune y efectos adversos relacionados a la misma.
El fabricante deber justificar su estrategia para la determinacin de anticuerpos,
incluyendo la seleccin, evaluacin y caracterizacin de los ensayos, la identificacin de
los intervalos de toma de muestra apropiados, incluyendo la determinacin inicial, los
volmenes de muestra usados y los mtodos de almacenamiento/procesamiento as como la
seleccin de los mtodos estadsticos para el anlisis de datos. Los ensayos para la
medicin de anticuerpos deben ser validados para su propsito. Se debe usar un ensayo de
deteccin de sensibilidad suficiente para la deteccin de anticuerpos y debe disponerse de
un ensayo de neutralizacin para la caracterizacin adicional de los anticuerpos, si estn
presentes. Se debe tomar en cuenta la posible interferencia de los antgenos circulantes con
los ensayos de anticuerpos. Los anticuerpos detectados requieren de caracterizacin
adicional y de que se evalen sus implicaciones clnicas potenciales sobre la eficacia,
seguridad y farmacocintica. Por ejemplo, se debe determinar el isotipo de anticuerpos y
esto puede ayudar a predecir la seguridad (el desarrollo de anticuerpos IgE correlaciona con
el desarrollo de respuestas alrgicas y anafilcticas). Si la incidencia de anticuerpos es
mayor con el uso del PBS que con el PBR, ser necesario investigar la razn de esta
diferencia. Se debe prestar especial atencin a la posibilidad de que la respuesta
inmunolgica afecte de manera importante a la protena endgena y a su funcin biolgica
nica.
El periodo de observacin necesario para las pruebas de inmunogenicidad depender de la
duracin esperada del tratamiento y el lapso esperado para el desarrollo de anticuerpos y

debe ser justificado por el fabricante. En el caso de administracin crnica, la informacin a

un ao usualmente es suficiente para determinar la incidencia y posibles implicaciones
clnicas del desarrollo de anticuerpos durante el periodo pre-aprobacin. Este es el caso,
por ejemplo, de los productos que contienen somatotropina en los que el desarrollo de
anticuerpos usualmente ocurre dentro de los primeros 6-9 meses de tratamiento, pero los
efectos potenciales del tratamiento solo pueden apreciarse posteriormente. En algunos
casos puede ser suficiente el uso de un periodo de observacin pre-aprobacin ms breve;
por ej. para las insulinas, en las que la mayora de los pacientes susceptibles desarrollarn
anticuerpos dentro de los primeros 6 meses de tratamiento y las consecuencias clnicas, si
es que hay alguna, generalmente se podrn observar al mismo tiempo que aparecen los
anticuerpos. Si se considera que es clnicamente relevante, e debe evaluar el desarrollo de
los ttulos de anticuerpos, su persistencia a lo largo del tiempo, los cambios potenciales en
el carcter de las respuestas de anticuerpos y las posibles implicaciones clnicas, tanto antes
como despus de la comercializacin.
Como la informacin de inmunogenicidad previa a la aprobacin del producto
generalmente es limitada, puede ser necesario hacer determinaciones adicionales del perfil
de inmunogenicidad despus de la aprobacin, especialmente si es posible que aparezcan
eventos adversos graves y raros relacionados con anticuerpos que no es probable que
puedan ser detectados en la fase previa a la comercializacin.
10.7 Extrapolacin de la informacin de seguridad y eficacia a otras indicaciones
clnicas
Si se ha demostrado que la seguridad y eficacia del PBS y el PBR son similares para una
indicacin clnica en particular, se puede realizar la extrapolacin de esta informacin a
otras indicaciones del PBR (no estudiadas en los estudios clnicos independientes con el
PBS) si se cumple con las siguientes condiciones:

Se ha usado un modelo de prueba clnica sensible que permite detectar diferencias

potenciales entre el PBS y el PBR;

El mecanismo clnicamente relevante de accin y/o los receptores involucrados son

los mismos; por ej. la accin de la HC en diferentes tipos de talla baja en nios, la
accin estimulante de la eritropoyesis de la epoyetina en diferentes padecimientos
asociados con anemia para el objetivo de la donacin autloga de sangre. Si el
mecanismo de accin es diferente o desconocido, se requerir de una slida
justificacin cientfica e informacin adicional (por ej. huellas FD, informacin
clnica adicional);
La seguridad e inmunogenicidad del PBS han sido suficientemente caracterizadas y
no se espera que haya aspectos nicos/adicionales de seguridad para las
indicaciones extrapoladas, para las cuales no se est suministrando informacin
acerca del PBS, por ejemplo, informacin sobre la inmunogenicidad en pacientes
inmunodeprimidos no permitira la extrapolacin a una indicacin en sujetos sanos
o en pacientes con enfermedades autoinmunes en los que se aplica la situacin
opuesta;

Si el estudio de eficacia se realiza con un diseo de no inferioridad y demuestra que

la seguridad y eficacia del PBS en comparacin al PBR es aceptable, el solicitante
debe proveer argumentos convincentes de que este hallazgo puede aplicarse a las
indicaciones extrapoladas; por ejemplo, los resultados de un estudio de no
inferioridad en una indicacin en la que se utiliz una dosis baja pueden ser difciles
de extrapolar a una indicacin en la que se requiere de una dosis alta, desde un
punto de vista de eficacia y seguridad.

Si no se cubren estos requisitos para la extrapolacin de informacin de eficacia y

seguridad sobre el PBS a otras indicaciones, el fabricante tendr que presentar informacin
clnica propia para apoyar la indicacin(es) deseada(s).
Si se pretende extrapolar los resultados de los estudios clnicos a una o ms indicaciones
diferentes, se debe suministrar una discusin cientfica detallada sobre los riesgos y
beneficios de dicha propuesta con base en los criterios antes mencionados.

11. Farmacovigilancia
Al igual que sucede con la mayora de los medicamentos biolgicos, la informacin de los
estudios clnicos previos a la autorizacin generalmente es demasiado limitada para
identificar todos los efectos potenciales no deseados de un PBS. Esto es especialmente
cierto en el caso de los eventos adversos raros que probablemente no sean encontrados en
las poblaciones clnicas limitadas que se someten al PBS. Por lo tanto, se requiere de una
evaluacin estrecha de la seguridad clnica de estos productos en todas las indicaciones
aprobadas as como de una evaluacin riesgo-beneficio continua durante la fase de postcomercializacin.
El fabricante debera presentar especificaciones de seguridad y un plan de
farmacovigilancia cuando someta la solicitud de autorizacin para comercializacin. Los
principios de un plan de farmacovigilancia pueden encontrarse en lineamientos relevantes
tales como el ICH E2E11. Las especificaciones de seguridad deberan describir los puntos
de seguridad identificados que sean importantes o los aspectos que potencialmente pueden
ser un tema de seguridad importante del PBR, la clase teraputica y/o cualquier otro que sea
especfico para el PBS. El plan de farmacovigilancia debe describir las actividades y
mtodos planeados para las actividades de post-comercializacin con base en la
especificacin de seguridad11. En algunos casos, las medidas de minimizacin de riesgo
tales como el material educativo para pacientes y/o mdicos tratantes puede garantizar el
uso seguro del PBS.
Cualquier aspecto especfico de vigilancia por seguridad que se imponga al PBR o la clase
teraputica debe incorporarse al plan de farmacovigilancia del PBS, a menos que se pueda
presentar una justificacin adecuada de que no es necesario. Adems, cualquier riesgo
potencial que se identifique durante la revisin de la informacin obtenida con el PBS debe
ser sometido a vigilancia de seguridad adicional (por ejemplo, un incremento en la
inmunogenicidad que puede resultar de una diferencia en el perfil de glucosilacin).

Los reportes de seguridad posteriores a la comercializacin deberan incluir toda la

informacin acerca de tolerabilidad del producto recibida por el poseedor de la autorizacin
de comercializacin. La informacin de seguridad siempre debe evaluarse de manera
cientfica y debera incluir una evaluacin de la frecuencia y causalidad de los eventos
adversos.
Los fabricantes deben asegurarse de que, en el momento de recibir la autorizacin para
comercializacin, tengan implementado un sistema de farmacovigilancia apropiado que
incluya los servicios de una persona calificada para el monitoreo de la farmacovigilancia y
que se disponga de los medios necesarios para notificar las reacciones adversas que puedan
ocurrir en cualquiera de los pases en los que se comercializa el producto.
Despus de que se reciba la autorizacin de comercializacin, es responsabilidad de la
ANR monitorear estrechamente la adherencia de los fabricantes a sus compromisos de
comercializacin, cuando sea apropiado y especialmente con sus obligaciones de
farmacovigilancia (como se describi con anterioridad).
Adems, como sucede con todos los bioteraputicos, se requiere de un sistema para
garantizar la identificacin especfica de todos los PBS (es decir, trazabilidad). La ANR
debe suministrar un marco regulatorio adecuado para la farmacovigilancia y garantizar que
sea posible identificar todos los bioteraputicos comercializados en el territorio que sean el
sujeto de reportes de reacciones adversas. Esto implica que un reporte de reaccin adversa
para cualquier producto bioteraputico debe incluir, adems de la Denominacin
Internacional No registrada (DINR)12, otros indicadores importantes como el nombre
registrado (marca), el nombre del fabricante, el nmero de lote y el pas de origen.

12. Informacin para prescribir y etiquetado

El PBS tambin debe ser claramente identificable por un nombre nico de marca. Cuando
exista una DINR definida, esta tambin debe mencionarse. Se debe seguir la poltica de la
OMS en lo referente a DINR (http: //www.who.int/medicines/services/inn/innquidance/
en/index.html). Es esencial colocar el nmero de lote ya que este es parte importante de la
informacin de produccin y es crtico para la trazabilidad en los casos en los que se
encuentren problemas con un producto.
La informacin para prescribir del PBS debe ser tan parecida como sea posible a la del PBR,
excepto en los aspectos que son especficos del producto, tales como las diferencias en
excipientes. Esto es particularmente importante en lo referente a informacin sobre
posologa e informacin relacionada con la seguridad del producto, incluyendo
contraindicaciones, advertencias y efectos adversos. Sin embargo, si el PBS tiene menos
indicaciones que el PBR, el texto relacionado con las mismas en diferentes secciones puede
omitirse a menos que se considere importante informar a los mdicos y pacientes acerca de
ciertos riesgos; por ejemplo, ante un eventual uso fuera de las indicaciones registradas. En
esos casos debera quedar claramente indicado en la informacin para prescribir que el PBS
no est indicado para su uso en la indicacin(es) especfica(s) y las razones de esto. La
ANR puede elegir mencionar la clasificacin PBS del producto y los estudios que se han

realizado con el PBS incluyendo al PBR especfico en la informacin del producto y/o
incluir informacin acerca del uso de los productos PBS para el mdico prescriptor.

13. Papel y responsabilidades de la ANR

Una de las responsabilidades de la ANR es establecer la vigilancia regulatoria apropiada
para la autorizacin y vigilancia posteriores a la comercializacin de los PBS que sean
desarrollados y/o usados en su rea de jurisdiccin. La experiencia y conocimiento de la
ANR para evaluar los productos bioteraputicos es un prerrequisito para la supervisin
regulatoria adecuada de estos productos. La ANR es responsable de determinar el marco
regulatorio apropiado para autorizar el uso de un PBS. La ANR puede enmendar las vas
existentes para este fin o elegir crear procedimientos nuevos.
Como el desarrollo de los productos bioteraputicos es un rea de evolucin rpida, un
componente esencial de un procedimiento de supervisin de productos bioteraputicos que
funcione adecuadamente y se mantenga actualizado es la revisin regular de la aprobacin,
las regulaciones que se aplican a la supervisin y el proceso y polticas que conforman el
marco regulatorio.
Una ANR puede tener l autoridad regulatoria suficiente para la autorizacin de todos los
medicamentos nuevos y como tal puede no requerir de la modificacin de sus regulaciones
para la autorizacin de los PBS. Sin embargo, la UE ha modificado sus reglamentos
especficamente para proveer de vas de aprobacin abreviadas para los PBS
(biosimilares)13,14,15,16. Este tema est sujeto a discusin en otros pases en los que se est
realizando el desarrollo de PBS. Por ejemplo, la autoridad sanitaria de Canad y Japn
recientemente desarrollaron sus propios lineamientos para los fabricantes y algunos otros
pases estn desarrollando lineamientos nacionales. Tambin se ha publicado la perspectiva
histrica de la FDA en los EUA sobre la evaluacin y seguimiento de productos proteicos17.
En la mayora de los casos, la ANR deber suministrar una gua para los fabricantes sobre
la informacin requerida y los requisitos reglamentarios para la autorizacin de un PBS. La
mayora de los pases usarn las leyes y regulaciones aplicables existentes o los
modificarn o crearn marcos completamente nuevos para la autorizacin de un PBS. En
algunas jurisdicciones, las regulaciones para la autorizacin subsecuente de versiones
iniciales de productos bioteraputicos estn vinculadas con las polticas para innovacin.
Por lo tanto, puede ser que la ANR tenga que coordinarse con otras partes interesadas para
asegurar la consistencia.
Autores y agradecimientos
Las bases cientficas para la evaluacin y regulaciones de los productos bioteraputicos
similares se discutieron y el acuerdo para el desarrollo de los lineamientos de la OMS se
alcanz en la Primera Consulta Informal de la OMS sobre la Evaluacin de los Productos
Medicinales Biolgicos realizada en Ginebra, Suiza, 19-20 Abril de 2007, a la que
asistieron los siguientes participantes:

Dr A. Bristow, Dr E. Gray, Dr R. Thorpe, and Dr J. S. Robertson, National Institute for

Biological Standardization and Control, Potters Bar, London, UK; Dr M. Cheraghali, Iran
Blood Transfusion Organization, Tehran, Iran; Dr L. G. Castanheira and Dr G. Garcia de
Oliveira, Agencia Nacional da Vigilancia Sanitaria, Braslia, Brazil; Dr E. Griffiths and Dr
K. Nyarko, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr U. Kalinke, Paul-Ehrlich-Institut, Langen,
Germany; Dr T. Kawanishi and Dr T. Yamaguchi, National Institute for Health and Science,
Tokyo, Japan; Dr J. C. Krayenbhl and Ms M. Schmid-Appert, Swissmedic, Bern,
Switzerland; Ms M. Poulis, Therapeutic Goods Administration, Wooden, Australia; Dr H.
Schellekens, Utrecht University, Utrecht, Netherlands; Dr Y. Sohn, Korea Food and Drug
Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr J. Southern, Ministry of Health, CapeTown,
South Africa; Dr K. Webber, Food and Drug Administration, Silverspring, Maryland, USA;
Dr M. Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany; Dr P. J.
Gogoi, Ministry of Health & Family Welfare, Guwahati, India; Dr W. Junzhi, National
Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, Beijing, China; Dr P.
Richardson, European Medicines Agency, London, UK; Dr S. Gairola, Serum Institute of
India Ltd, Pune, India, Representative of the Developing Country Vaccine Manufacturing
Network (DVCMN); Dr J. Mascaro, Hoffman La Roche, Basel, Switzerland,
Representative of the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and
Associations (IFPMA); Dr A. Fox, Amgen, Cambridge, UK, Representative of IFPMA; Dr
R. Krause, IFPMA, Geneva, Switzerland; Dr M. Schiestl, Sandoz, Kundl/ Tirol, Austria,
Representative of the European Generic medicines Association (EGA); Ms S. Kox, EGA,
Brussels, Belgium; Dr A. Eshkol, International Association for Biologicals (IABS), Geneva,
Switzerland; Dr R. Balocco-Mattavelli, Dr S. Lasseur, Dr J. Dong, Quality Assurance and
Safety of Medicines unit, Medicines Policy and Standards Department, World Health
Organization, Geneva, Switzerland; Dr D. Wood, Dr I. Knezevic and Dr J. Joung,
FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland.
El primer borrador de estos lineamientos se desarroll por los miembros del grupo
conformacin del borrador sobre productos bioteraputicos similares de de la OMS
despus de la reunin sostenida en el Instituto Federal para Medicamentos y Dispositivos
Mdicos (BfArM). Bonn Alemania, del 5-7 de marzo de 2008, a la cual acudieron:
Dr Elwyn Griffiths and Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Direcctorate,
Health Canada, Ottawa, Canada; Dr Hans-Karl Heim and Dr Martina Weise, Federal
Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Germany; Dr Yeowon Sohn,
Korea Food and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr Ivana Knezevic and Dr
Jeewon Joung, FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland.
El segundo borrador de estos lineamientos (BS/08.2101) fue preparado por el Dr. Elwyn
Griffiths y el Dr. Kawasi Nyarko. Doctorado de terapias Genticas y Biolgicos, Helath
Canad, Ottawa, Canad; la Dr Martina Weise, Federal Institute for Drugs and Medical
Devices (BfArM), Bonn, Alemania; la Dr Ivana Knezevic y el Dr Jeewon Joung,
FCH/IVB/QSS, Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza, despus de la Consulta
Informal sobre la Evaluacin Regulatoria de Medicamentos Biolgicos de la OMS en Sel,
Repblica de Corea, Mayo 27-29, 2008, y se expresa el agradecimiento a los siguientes
participantes:

Dr R. Thorpe and Dr M. Wadhwa, National Institute for Biological Standardization and

Control, Potters Bar, London, UK; Dr M. Cheraghali, Iran Blood Transfusion Organization,
Tehran, Iran; Dr P. Thanaphollert, Food and Drug Administration, Nonthaburi, Thailand;
Dr E. Griffiths and Dr K. Nyarko, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr T. Yamaguchi,
National Institute for Health and Science, Tokyo, Japan; Dr Y. Sohn and Dr S. Hong, Korea
Food and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr J. Southern, Ministry of
Health, CapeTown, South Africa; Dr E. Shacter, Food and Drug Administration, Bethesda,
Maryland, USA; Dr M. Weise and Dr H. Heim, Federal Institute for Drugs and Medical
Devices, Bonn, Germany; Dr P. J. Gogoi, Ministry of Health & Family Welfare, Guwahati,
India; Dr W. Junzhi, National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological
Products, Beijing, China; Dr P. Richardson, European Medicines Agency, London, UK; Dr
S. Gairola, Serum Institute of India Ltd, Pune, India, Representative of DCVMN; Dr H. Ji,
LG life Science, Seoul, Republic of Korea, representative of DCVMN; Dr J. Mascaro,
Hoffman La Roche, Basel, Switzerland, Representative of IFPMA; Dr A. Fox, Amgen,
Cambridge, UK, Representative of IFPMA; Dr R. Krause, IFPMA, Geneva, Switzerland;
Dr M. Schiestl, Sandoz, Kundl/Tirol, Austria, Representative of EGA; Dr S. Eisen, TEVA,
London, UK, representative of EGA; Ms S. Kox, EGA, Brussels, Belgium; Dr M. L.
Pombo, Pan American Health Organization, Washington DC, USA; Dr I. Knezevic and Dr
Jeewon Joung, FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland.
Tomando en consideracin los comentarios y sugerencias suministradas por el ECBS en el
BS/08.2101, el tercer borrador fue bosquejado por los miembros del grupo despus de la
reunin en Tokio, Japn el 16 y 18 de febrero de 2009, a la que asistieron:
Dr Seung Hwa Hong and Dr Jeewon Joung, Korea Food and Drug Administration, Seoul,
Republic of Korea; Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health
Canada, Ottawa, Canad; Dr Peter Richardson, European Medicines Agency (EMEA),
Quality of Medicines Sector, London, UK; Dr Emily Shacter and Dr Keith Webber, Food
and Drug Administration, Bethesda, Maryland, USA; Dr Martina Weise, Federal Institute
for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Germany; Dr Teruhide Yamaguchi,
National Institute of Health Sciences, Japn; Dr Ivana Knezevic and Dr Hye-Na Kang,
FCH/IVB/QSS, Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza.
El cuarto borrador de estos lineamientos revisados fue preparado por el Dr Elwyn Griffiths,
la Dr Catherine Njue, y el Dr Kwasi Nyarko, Doctorado de Terapias Biolgicas y Genticas,
Health Canada,Ottawa, Canad; el Dr Hans-Karl Heim y la Dr Martina Weise, Instituto
Federal de Medicamentos y Dispositivos Mdicos (BfArM), Bonn, Alemania; el Dr
Jeewon Joung, Administracin de Alimentos y Medicamentos, Sel, Repblica de Corea; la
Dr Teruhide Yamaguchi, Instituto Nacional de Ciencias de Salud, Japn; la Dr Ivana
Knezevic y el Dr Hye-Na Kang, FCH/IVB/QSS, Organizacin Mundial de la Salud,
Ginebra, Suiza, despus de la reunin de consulta sobre consideraciones regulatorias para
evaluar productos bioteraputicos similares de la OMS/HC realizada en Ottawa, Canad, el
15-17 julio de , 2009, y se expresa el agradecimiento a los siguientes participantes:
Mrs A. Abas, Ministry of Health Malaysia, Jalan University, Selangor, Malaysia; Dr K.
Baek, Korea Food and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr S. Kozlowski,
FDA/CDER/OPS, Bethesda, MD, USA; Dr H. M. J. Leng, School of Pharmacy University

of the Western Cape, South Africa; Dr J. Luo, States Food and Drug Administration
(SFDA), Beijing, People's Republic of China; Mrs Y. H. Nunez, Centro para el Control
Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED), Habana, Cuba; Dr S. Shani,
Ministry of Health and Social Welfare Government of India FDA, New Delhi, India, Dr K.
Shokraie, Food and Drug Ministry of Health, Tehran, Iran; Dr K. Tungsanga,
Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand; Dr J. Wang, National Institute for the
Control of Pharmaceutical & Biological Products, Beijing, People's Republic of China; Ms
M. Chultem, Dr A. Klein, Dr A. Ridgway, and Dr J. Wang, Biologics and Genetic
Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr H. Malhotra, SMS Medical
College Hospital, Jaipur, India, Representative of DCVMN; Dr P. D. Picon, Federal
University of Rio Grande do Sul, Rio Grande do Sul, Brazil, Representative of DCVMN;
Dr J. Mascaro, Elan Pharma International, Ireland, Representative of IFPMA; Dr A. Fox,
Amgen, Cambridge, UK, Representative of IFPMA; Dr S. Day, Roche Products Ltd,
Hertfordshire, UK, Representative of IFPMA; Dr M. Fletcher, Pfizer Global R&D, New
London, USA, Representative of IFPMA; Dr S. Eisen, TEVA, London, UK, representative
of EGA; Dr I. Ahmed, Hospira, IL, USA, Representative of EGA; Dr S. Balser, Sandoz
Biopharmaceuticals, Oberhaching, Germany, Representative of EGA; Dr. R. Krause,
IFPMA, Geneva, Switzerland, Representative of IABS.
El documento WHO/BS/09.2110 fue preparado por la Dra. Ivana Knezevic y el Dr Hye-Na
Kang, OMS para ser analizado en la sexagsima reunin del Comit de Expertos en
Estandarizacin Biolgica realizada en Ginebra en 2009. Se realizaron cambios adicionales
al WHO/BS/09.2110 por el Comit de Expertos en Estandarizacin Biolgica que
culminaron en este documento. Se expresa un agradecimiento especial a la Dra Catherine
Njue, Health Canada, Ottawa, Canad y a la Dra Marie Bielsky, Medicines and Healthcare
Products Regulatory Agency, London, UK por sus comentarios y consejos durante la
Reunin del ECBS.
Referencias