COPD Management 2014: New Challenges and Opportunities

Londres, 4 de octubre de 2014

Papel de la
broncodilatacin dual
en el manejo de la EPOC
Ponencia
disponible en

Peter John Barnes

FMS, National Heart & Lung Institute Imperial College. London

Esta publicacin recoge de una manera fiel y honesta la informacin aportada por Peter John Barnes en el acto
cientfico Papel de la broncodilatacin dual en el manejo de la EPOC, y cuyos contenidos se reproducen respetando los derechos de propiedad intelectual sobre Peter Jonh Barnes. Los contenidos pueden no coincidir necesariamente con la documentacin cientfica o ficha tcnica correspondiente aprobada por las autoridades sanitarias
competentes para algunos medicamentos, recomendndose su contraste con la mencionada informacin. Ferrer
se limita exclusivamente a la publicacin y difusin de este material.

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Papel de la
broncodilatacin dual
en el manejo de la EPOC
Peter John Barnes
FMS. National Heart & Lung Institute
Imperial College. London

Presentacin
El profesor Barnes comenz su intervencin
agradeciendo la presencia de todos los asistentes,
neumlogos y otros especialistas implicados en la
atencin al paciente con EPOC, as como a Laboratorios Ferrer por la organizacin de la reunin
cientfica. El ponente avanz que centrara su ponencia en el papel de la broncodilatacin dual en
el manejo de la EPOC.

Introduccin
El Dr. Barnes introdujo la conferencia mostrando imgenes del pulmn perifrico de un paciente con EPOC en comparacin con los pacientes
normales. La diferencia ms sorprendente es que
la va area est estrechada (reducida), distorsionada y engrosada, debido a la fibrosis, que es
progresiva y que es una consecuencia de la inflamacin, lo que ejemplific mostrando la imagen
de una obstruccin fija: Es una cicatriz, algo totalmente irreversible, concluy.
Siguiendo con la explicacin de la EPOC, y
entrando en la comparacin con el asma, mostr otra alteracin tambin irreversible: la destruccin de la pared alveolar, que afecta a las

inserciones alveolares. No es sorprendente que

veamos esta obstruccin fija en los pacientes con
EPOC, a diferencia del paciente con asma, porque el estrechamiento en el asma se debe principalmente a la contraccin del msculo liso de
las vas areas. Esta es una gran diferencia entre
ambas dolencias.
Tambin argument los aspectos relacionados
con el atrapamiento areo en EPOC, explicando
que en el proceso de espiracin las vas reas de
una persona sana suelen estrecharse, pero sin
cerrarse, ya que las fibras de elastina que tienen
las inserciones alveolares lo evitan. En cambio,
cuando los pacientes con EPOC espiran, hay un
estrechamiento de la va area exagerado debido
a la inflamacin, hasta el punto que puede llevar
al cierre de la propia va area, de forma que el
aire queda atrapado en los alveolos (hiperinsuflacin). Estas alteraciones, como el atrapamiento
areo, empeoran con el esfuerzo. Y eso lleva a
disneas del ejercicio, que reducen la tolerancia a
l y llevan a inactiviLa solucin a la EPOC
dad fsica.
pasa por relajar las vas
Pero, afortunadaareas pequeas con
mente, hay algo que
broncodilatadores
nosotros podemos
de accin prolongada
hacer al respecto,

2
continu el experto. La solucin, segn expuso, pasa por relajar las vas areas pequeas con
broncodilatadores de accin prolongada, pudiendo escoger entre los LAMA long-acting
muscarinic antagonists (bromuro de tiotropio,
glicopirronio) y los LABA long-acting beta-agonists (salmeterol o formoterol, que se administran 2 veces al da, o indacaterol, que se administra 1 vez al da).
Peter Barnes explic a los asistentes que aos
atrs, junto con el Dr. Hansel, hicieron un estudio
[1] en el que colocaron glicopirronio que llevaba con nosotros desde la dcada de 1960 y que
utilizaban los anestesistas para secar las secreciones salivales durante la anestesia general, segn
sus palabras en un nebulizador. Lo administraron a pacientes porque haban visto in vitro que
el glicopirronio estaba asociado a los receptores
muscarnicos en el pulmn humano, y realizaron
un estudio clnico por medio del cual comprobaron que tena una duracin de accin muy prolongada, igual que tiotropio.
Los resultados fueron presentados al Departamento de Innovaciones del Imperial College, que
trabaja en patentes, pero la respuesta a Barnes y

Peter John Barnes

Hansen fue que glicopirronio era un frmaco muy
antiguo y que ya haban caducado las patentes.
Aos despus, una empresa japonesa desarroll
el glicopirronio como un inhalador de polvo seco
y lo vendi a Novartis por mil millones de dlares! Me los podra haber llevado yo!, brome
el ponente.

Funcionamiento
de los anticolinrgicos en EPOC
El profesor Barnes expuso los argumentos necesarios para entender el control colinrgico de
la va area. El nervio vago llega a la va area y
establece un relevo en los ganglios. Las fibras posganglionares van a las glndulas submucosas, a la
va area, y liberan acetilcolina en los receptores
muscarnicos. Esto lleva a secrecin de moco y a
broncoconstriccin.
Sabemos que en las vas areas hay muchos
receptores muscarnicos porque hemos medido la distribucin de estos receptores en las vas
areas humanas, argument y una gran densidad de nervios colinrgicos que regulan estos
receptores, lo que lleva a broncoconstriccin. Sin

Papel de la broncodilatacin dual en el manejo de la EPOC

embargo, el experto aport un nuevo elemento a
tener en cuenta: Tenemos la misma densidad de
receptores muscarnicos en las vas areas pequeas pero no hay nervios colinrgicos que vayan
a ellas, por lo que ahora, el misterio, es qu es lo
que hacen estos receptores.

Acetilcolina
La acetilcolina est producida por distintos
tipos de clulas, adems de por los nervios colinrgicos. Por ejemplo, las clulas epiteliales de
las vas areas contienen toda la maquinaria necesaria para la produccin y liberacin de acetilcolina. La enzima clave para sintetizarla, la colina
acetiltransferasa, se expresa tanto en las clulas
epiteliales de la va area humana como en las
clulas inflamatorias neutrfilos, macrfagos y
clulas T, y tambin pueden producir y liberar
acetilcolina [2].
Paralelamente, en la periferia de la va area
hay cierto tono colinrgico que no proviene de
los nervios, sino de mecanismos no neuronales.
El profesor Barnes asegur que cuando se administra un LAMA, lo nico que hace es bloquear la
acetilcolina endgena, sin ningn otro efecto. En
su opinin, esto es algo que ocurre en las vas
areas grandes, con el bloqueo de la acetilcolina
que proviene del sistema nervioso, y en las vas
areas pequeas, a partir de sitios extraneuronales. Por esta razn, utilizamos frmacos de accin
prolongada para atacar sobre todo a los receptores M3, que son el principal receptor muscarnico
en el msculo liso de las vas areas.
Existen 5 tipos de receptores muscarnicos, de
los que tres se encuentran en las vas areas humanas. El nervio preganglinico libera acetilcolina a los ganglios parasimpticos de la va area y
la acetilcolina activa los receptores nicotnicos,
que son canales inicos que disparan el nervio
posganglionar para liberar acetilcolina, que interacta con los receptores M3 (presentes en las

clulas musculares lisas de la va area) y esto lleva a broncoconstriccin.

Su explicacin, continu argumentando, es que
si se activan los receptores M1, que actan como
controladores de volumen en el ganglio, aumenta
la eficiencia de la neurotransmisin. Barnes concluy, pues, que la activacin de M1 aumenta la
broncoconstriccin colinrgica, del mismo modo
que M3. Al final de estos nervios posganglionares hay receptores M2,
que son inhibidores de
La activacin de M1
retroalimentacin e inaumenta la
hiben la liberacin de
broncoconstriccin
acetilcolina, como si se
colinrgica, del mismo
tratara de un mecanismodo que M3
mo protector para evitar
el exceso de liberacin.
Al administrar LAMA (tiotropio o glicopirronio)
se produce, pues, una inhibicin prologada de los
receptores M1 y M3, lo que significa que bloquea
la broncoconstriccin y, a la vez, una inhibicin
transitoria en los receptores M2, algo que queremos evitar bloquear, porque el bloqueo de M2
hace que aumente la acetilcolina, remarc Barnes, que aadi: Por lo tanto, estos frmacos
pierden eficacia como broncodilatadores.
La selectividad de M1 y M3 es ptima para el
efecto broncodilatador porque la acetilcolina
acta sobre los receptores M3 y estos estn
La selectividad de M1
unidos a la enzima PLC
y M3 es ptima para
beta, que a su vez libera
el efecto broncodilatador
el segundo mensajero de
la transmisin colinrgica, que es un IP3 que libera calcio, lo que lleva broncoconstriccin. Pero
sabemos que en el msculo liso en las vas areas
humanas hay receptores M2 que se unen a la adenociclasa, que, normalmente, genera AMP cclico
y responde a los beta-agonistas. La adrenalina es
el mediador endgeno de los receptores beta-2 y
esto lleva, al final, a la broncodilatacin.

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Segn Barnes, tericamente esto est contrarrestado por los receptores M2, que inhiben la
activacin de esta adenociclasa. Por ejemplo, si
aadimos un agonista colinrgico, como el carbachol, veremos que se contrae la va area, aumenta el porcentaje de cierre y luego se cierra
completamente, al 100%. Pero si administramos
el mismo carbachol en presencia de tiotropio,
veremos que detiene el efecto contrctil y evita
el cierre.

Tono colinrgico
Todos los humanos generamos liberacin tnica de acetilcolina en las terminaciones nerviosas
(tono colinrgico). Pero en el paciente con EPOC,
este tono colinrgico puede estar aumentado,
por lo que tiene un gran efecto sobre la resistencia de las vas areas. Podemos eliminar el tono
colinrgico administrando anticolinrgicos que
bloquean los receptores M3 en estas clulas musculares, afirm el ponente, e incluso en la gente
sana o normal, si administramos anticolinrgicos
veremos que la resistencia de las vas areas disminuye. En la EPOC esto tiene un gran efecto, se
consigue una gran reduccin de la resistencia.
Lo que es sumamente importante es que los
agonistas beta-2 tienen exactamente el mismo
efecto broncodilatador que los antiLo que es sumamente
colinrgicos en los
importante es que los
pacientes con EPOC.
agonistas beta-2 tienen
El ponente quiso dar
exactamente el mismo
efecto broncodilatador
importancia a esta
que los anticolinrgicos en
sentencia explicando
los pacientes con EPOC
que esto es totalmente distinto de la
situacin en el asma, en que los agonistas beta-2
tienen mayores efectos broncodilatadores que los
anticolinrgicos, porque en el asma hay muchos
broncoconstrictores: mediadores que provienen
principalmente de los mastocitos (como la esta-

Peter John Barnes

mina, los leucotrienos, las postaglandinas), que
contribuyen a la bronconstriccin del asma, as
como al tono colinrgico. Cuando administramos
un agonista beta-2
bloquea todos los
Si consideramos que los
anticolinrgicos y los agonistas
mecanismos bronbeta-2 son iguales, significa
coconstric tores,
que solo el tono colinrgico es
es un antagonista
reversible en la EPOC. No hay
funcional, mientras
nada ms en esta enfermedad,
que un anticolinrde momento, que podamos
gico es un antainvertir. Y sta es la base de
gonista especfico:
nuestro tratamiento actual
solo bloquea el
con los broncodilatadores
tono colinrgico,
de accin prolongada
no la estamina ni
los leucotrienos.
Si consideramos que los anticolinrgicos y los
agonistas beta-2 son iguales, significa que solo
el tono colinrgico es reversible en la EPOC. No
hay nada ms en esta enfermedad, de momento,
que podamos invertir. Y sta es la base de nuestro
tratamiento actual con los broncodilatadores de
accin prolongada.

Estudios
Despus de llegar a esta conclusin, el Dr. Barnes se remont a los estudios realizados sobre
distintos aspectos de la broncodilatacin en los
ltimos aos. Repas los aspectos ms importantes y que han resultado novedosos cientficamente. Se refiri a los estudios GOLD, cuando se
consideraba si se tena que recomendar primero
un LABA o un LAMA y se decidi que eran igual
de eficaces. Pero esto era porque se public un
artculo patrocinado por Boehringer que demostr que tiotropio era mejor. Despus, otro estudio
patrocinado por GSK demostr que salmeterol
era mejor. Ms tarde, hubo 7 ensayos que comparaban salmeterol y tiotropio y los 5 patrocinados
por GSK demostraban que tiotropio era mejor
que salmeterol. Y no se publicaron, explic.

as

Papel de la broncodilatacin dual en el manejo de la EPOC

Siguiendo con la presentacin de los diversos
estudios, se refiri al efectuado por Boehringer
[3], que compar tiotropio con salmeterol, y del
que se poda extraer que tiotropio ofreca mejores resultados en cuanto a la reduccin de las exacerbaciones. Por lo tanto, pareca que la primera
opcin tena que ser un LAMA frente a un LABA.
Pero, segn palabras del mismo Barnes, esta no
es la interpretacin correcta del estudio.
Ahora sabemos que la duracin de la accin es
ms importante que la clase de broncodilatador.
Cuando indacaterol lleg como primer beta-agonista administrado 1 vez al da se compar con
salmeterol 2 veces al da. Se ve que es mejor, en
cuanto a efecto sobre los sntomas, funcin pulmonar y calidad de vida, porque dura ms de 24
horas y significa que persiste. La accin del salmeterol se va apagando antes de tomar la siguiente
dosis, por lo que hay ms sntomas, porque no
mantiene la broncodilatacin como lo hace indacaterol [4].
Si nos fijamos en las vas areas pequeas del
ser humano, utilizando cortes pulmonares precisos comprobaremos que formoterol muestra un
efecto broncodilatador bueno en las vas areas
pequeas, mientras que salmeterol ms bien tiene
un efecto malo, es un
agonista parcial no tan
Ahora sabemos que
la duracin de la accin
eficaz en la broncodilaes ms importante que la
tacin de la va area
clase de broncodilatador
perifrica. Indacaterol,
no obstante, es igual
de eficaz, aunque menos potente, que formoterol, as que se comporta ms como un agonista
completo.
La gran ventaja de indacaterol, en comparacin
con salmeterol, aparte de la diferencia en agonismo, es la duracin de la accin. Indacaterol dilata
las vas areas 22 horas despus de la exposicin
al frmaco in vitro, mientras que salmeterol se
apaga completamente en este lapso de tiempo
[5].

Uno de los estudios que presenta Barnes, y que

hizo inicialmente sobre asma y del que es autor
junto a Ryan Conelli, demuestra que tiotropio
dura los 3 das de vida del receptor muscarnico.
Probablemente, apunta el experto, se trate de
un anticolinrgico irreversible y uno se recupera
creando nuevos receptores. Creo que este concepto es muy interesante, porque quiz puedas reducir la sntesis de receptores y por esto tienes esa
broncodilatacin tan eficaz y prolongada.
El siguiente estudio que se present fue el que
combinaba tiotropio, 1 vez al da, y formoterol, 2
veces al da [6]. En l se comprob que el efecto
del formoterol desaparece antes de la siguiente
dosis, aunque se observa un efecto aditivo, que
podra ser resultado del hecho que tiotropio no
se encuentra en lo ms alto de la curva de respuesta, segn las explicaciones del experto.
El ponente present otro estudio [7], en este
caso para analizar el intervalo de dosis con indacaterol. Empez explicando que la dosis recomendada mxima es de 300 g al da, por encima
de la cual existen muchos efectos secundarios,
como por ejemplo el temblor. En el estudio que
presentaba, no obstante, se subi la dosis hasta
600 g, ms all de la dosis recomendada. La
conclusin fue clara: no se observ beneficio. S
ms efectos secundarios, pero no ms broncodilatacin. Esto signific asumir que 300 g es el
mximo en cuanto a la curva de dosis-respuesta
para los beta-agonistas.
Pero la sorpresa es que si aades glicopirronio duplicas la respuesta broncodilatadora, y esto
no es explicable mediante lo que sabemos ahora,
porque no debera pasar cuando hemos llegado a lo mximo de la dosis respuesta del beta-2
agonista. El pico son 300 ml, que es una de las
respuestas broncodilatadoras ms altas que se
puede ver en un paciente con EPOC verdadera.
El siguiente turno fue para el estudio que analiz glicopirronio e indacaterol por separado [8]:
concluy que sus efectos son iguales porque se

administran 1 vez al da, lo que tambin confirma que tiotropio tiene el mismo efecto que glicopirronio. Pero si los combinamos, vemos un
aumento en el FEV1 que es significativamente superior a indacaterol o glicopirronio por s solos.
Esto es importante, porque significa que tenemos
broncodilatacin adicional en la prctica clnica,
afirm Barnes. Esta broncodilatacin adicional
se tendra que traducir en un incremento de los
sntomas, pero el ponente explic que el estudio mostraba una reduccin de ellos, aunque con
una diferencia menor de la que se podra haber
esperado en cuanto al FEV1. Lo cual es curioso,
sentenci.
Present tambin otro estudio [9] que calific de algo ms convincente, porque demuestra
que, si hay disnea, la combinacin de indacaterol
y glicopirronio, aqu llamado QVA149, duplica el
beneficio de tiotropio por s solo. Esta broncodilatacin adicional se traduce en una reduccin de
sntomas, que se mantiene tras un tratamiento de
varias semanas de duracin.

Peter John Barnes

En un estudio en el que particip Wedzicha

[10] se abordaba la comparativa entre la combinacin de indacaterol/glicopirronio con tiotropio. Muestra que si se aade indacaterol se puede mejorar de forma significativa el valor FEV1, lo
que tiene un impacto tambin sobre la exacerbacin, segn las explicaciones del ponente, ya que
ambos, glicopirronio y tiotropio, reducen las exacerbaciones, probablemente por la estabilizacin
de las vas areas. Hay una mayor reduccin si se
aade glicopirronio e indacaterol, en este caso,
segn Barnes, por la mayor estabilidad.

Papel de la broncodilatacin dual en el manejo de la EPOC

Con los resultados de estos estudios, Barnes
afirm que no es de sorprender que muchas
empresas estn invirtiendo en frmacos de doble broncodilatacin. Como ejemplo, habl de
formoterol en combinacin con tiotropio, que
est disponible desde hace tiempo, y de la combinacin de formoterol con aclidinio, que est
en desarrollo por laboratorios Almirall. En este
sentido, tambin habl de las combinaciones de
1 vez al da y de 2 veces al da, como esta ltima,
pero no entiendo porque administrar 2 veces al
da si se puede 1 vez al da, concluy.
El ponente abord tambin otras consideraciones sobre molculas de doble funcin, unos
marcadores que tienen un beta-agonista y un
agonista muscarnico en cada terminal, aunque
es difcil equilibrar las actividades de ambos,
aadi. Este primer compuesto de GSK es sobre todo beta-agonista, y otros, de Astra Zneca,
son principalmente anticolinrgicos. Es una sola
molcula, no se pueden cambiar las proporciones una vez que se ha desarrollado.
Antes de continuar con su conferencia, el
profesor Barnes se refiri tambin el inhalador
de triple combinacin (formoterol, tiotropio y
budesonida). Hay uno que ya est disponible
en India y otros que se estn desarrollando actualmente, pero no creo que el triple inhalador
sea muy conveniente en este caso, ya que la
mayora de los pacientes con EPOC no necesitan corticosteroides, y los asmticos no suelen
necesitar un anticolinrgico. Esta triple terapia
ser til, pues, para un grupo muy reducido de
pacientes.

Por qu los
broncodilatadores duales
son mejores que los
broncodilatadores nicos?

El ponente plante esta pregunta y sugiri

que es de suma importancia. La respuesta submaximal a los broncodilatadores y creo haber
demostrado el hecho de que estamos utilizando
dosis de un efecto mximo de estos frmacos,
indica que para mejorar FEV1 los frmacos pueden tener un efecto diferente para con la hipersecrecin de mucosidad, que es un efecto del LAMA;
el LABA, en teora, tiene un impacto sobre edema
de las vas respiratorias, que puede ser otro factor
que explica el incremento de FEV1.
Sobre si puede existir la interaccin entre las
diferentes vas de sealizacin, para el Dr. Barnes
sin duda es la explicacin ms probable: El mecanismo molecular de las vas va hacia el bloqueo
de calcio o el incremento del AMP cclico, pero
esta va, que implica la activacin del receptor
M3, que genera IP3 necesario para la broncoconstriccin, tambin da lugar a un mediador lipdico
que activa la enzima IP3, presente en la membrana celular.
Antiguamente nos interesaba la protena quinasa 3 y como activaba las vas de sealizacin y su
efecto sobre los receptores beta-2 y la protena
S. Pero, con la fosforilacin de las protenas, hay
una disociacin de la adenil ciclasa que produce
esta respuesta de broncodilatacin en los LABA.
El tono colinrgico puede inhibir la va adrenrgica impidiendo el efecto del LABA, pero si se ad-

8
ministra un LABA para bloquear esa va, estamos
quitando el bloqueo para mejorar la broncodilatacin. Por lo tanto, existe esta interaccin entre
la sealizacin colinrgica y adrenrgica, por lo
que el tiotropio (el LAMA) bloquea la va de sealizacin, y la va de los beta-agonistas genera
una protena que inhibe la protena G, que se une
al receptor 3.
As pues, no solo est inhibiendo la va colinrgica sino a la inversa, produciendo una inhibicin
de doble va, que es el efecto del regulador de la
protena, por lo que, segn argument el ponente, existe esta mejor respuesta.
Otra teora, segn el Dr. Barnes, es que puede
haber interacciones fuera de la va de sealizacin intercelular. El nervio colinrgico liberara la
acetilcolina que da lugar a la broncoconstriccin
por medio de tres receptores en el msculo, que
se bloqueara a travs del LAMA y sera invertido
por el LABA, que es un agonista funcional.

Broncodilatacin dual
Antes de continuar, el Dr. Barnes quiso lanzar
una pregunta al aire sobre el papel de los esteroides en la broncodilatacin. La respuesta: Los
broncodilatadores seran mejores que la combinacin de LABA con esteroides si estos ltimos no
tuvieran ningn efecto. Para ampliar la informacin sobre este aspecto,
el ponente se remiti al
Los broncodilatadores
estudio ILLUMINATE [11],
seran mejores que la
que compara Seretide
combinacin de LABA
(salmeterol + fluticasocon esteroides si estos
ltimos no tuvieran
na) con la combinacin
ningn efecto
indacaterol y glicopirronio, donde se demuestra la mejora en la FEV1 y un mayor efecto con
el broncodilatador combinado, a diferencia del
Seretide.

Peter John Barnes

El tono colinrgico es el elemento reversible

clave en la actualidad con respecto a EPOC y es
la diana principal de las terapias actuales en la
clnica. Sabemos que los LAMA tienen como diana el tono colinrgico por medio del bloqueo de
los receptores M3 en el msculo liso de las vas
areas, sobre todo las pequeas, que dan lugar al
atrapamiento areo. LABA y LAMA tienen efectos
similares de broncodilatacin, aunque sus mecanismos son diferentes.
El mensaje importante que el profesor Barnes
quiso remarcar se refiri al efecto aditivo entre
LAMA y LABA, que se explica por la interaccin
entre las diferentes vas
de sealizacin, mejora
El tono colinrgico
el FEV1 y reduce los sntoes el elemento
mas y las exacerbaciones.
reversible clave
Por lo tanto, esta estraen la actualidad con
tegia es ms eficaz que
respecto a EPOC y
una combinacin de cores la diana principal
ticosteroides inhalados
de las terapias
y LABA. En mi opinin,
actuales en la clnica
los broncodilatadores en
combinacin sern la terapia clave para la EPOC en el futuro prximo,
hasta que descubramos otras terapias ms efec-

Papel de la broncodilatacin dual en el manejo de la EPOC

tivas que puedan dirigirse a las patologas subyacentes. Esto tardar un tiempo, porque la EPOC
es ms difcil de entender de lo que preveamos,
y tardaremos muchos aos antes de tener una
terapia efectiva en el mercado que sea capaz de
abordar las patologas subyacentes y su evolucin. Hay que maximizar la broncodilatacin, por
ahora con lo que tenemos, porque al estabilizar
las vas areas no solo prevenimos las exacerba-

ciones sino que reducimos las fuerzas mecnicas que dan lugar
a cambios estructurales como la fibrosis,
que son importantes,
al menos en la progresin temprana de
la enfermedad.

Los broncodilatadores en
combinacin sern la
terapia clave para la EPOC
en el futuro prximo, hasta
que descubramos otras
terapias ms efectivas
que puedan dirigirse a las
patologas subyacentes

10

Peter John Barnes

Bibliografa

1. Hansel TT et al. Glycopirrolate causes prolonged bronchoprotection and bronchodilatation in patients with asthma. Chest 2005. 128(4).
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(ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group
study. Lancet Respir 2013:1(1)51-60.

Este medicamento est sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizar la

deteccin de nueva informacin sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la seccin
4.8, en la que se incluye informacin sobre cmo notificarlas. 1. NOMBRE DEL
MEDICAMENTO Xoterna Breezhaler 85 microgramos/43 microgramos polvo
para inhalacin (cpsula dura) 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cpsula contiene 143 g de maleato de indacaterol equivalente a 110
g de indacaterol y 63 g de bromuro de glicopirronio equivalente a 50 g de
glicopirronio. Cada dosis liberada (la dosis que libera la boquilla del inhalador)
contiene 110 g de maleato de indacaterol equivalente a 85 g de indacaterol
y 54 g de bromuro de glicopirronio equivalente a 43 g de glicopirronio. Excipiente(s) con efecto conocido: Cada cpsula contiene 23,5 mg de lactosa (como
monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1.
3. FORMA FARMACUTICA Polvo para inhalacin (cpsula dura) Cpsulas con
tapa de color amarillo transparente y cuerpo incoloro transparente conteniendo
un polvo blanco o casi blanco, con el cdigo IGP110.50 del producto impreso
en azul bajo dos barras azules en el cuerpo y el logo de la compaa ( ) impreso
en negro en la tapa. 4. Datos clnicos 4.1 Indicaciones teraputicas Xoterna
Breezhaler est indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento,
para el alivio de los sntomas en pacientes adultos con enfermedad pulmonar
obstructiva crnica (EPOC). 4.2 Posologa y forma de administracin Posologa La dosis recomendada consiste en la inhalacin del contenido de una cpsula una vez al da, utilizando el inhalador de Xoterna Breezhaler. Se recomienda
que Xoterna Breezhaler se administre a la misma hora cada da. Si se olvida una
dosis, se debe administrar tan pronto como sea posible en el mismo da. Se
debe indicar a los pacientes que no se administren ms de una dosis al da.
Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada Xoterna Breezhaler puede
utilizarse a la dosis recomendada en pacientes de edad avanzada (a partir de 75
aos de edad). Insuficiencia renal Xoterna Breezhaler puede utilizarse a la dosis
recomendada en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal que requieren
dilisis, debe utilizarse nicamente si el beneficio esperado supera el riesgo
potencial (ver secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia heptica Xoterna Breezhaler se
puede utilizar a la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia heptica
de leve a moderada. No se dispone de datos sobre el uso de Xoterna Breezhaler
en pacientes con insuficiencia heptica grave, por lo tanto se debe tener precaucin en estos pacientes (ver seccin 5.2). Poblacin peditrica No existe una
recomendacin de uso especfica para Xoterna Breezhaler en la poblacin peditrica (menores de 18 aos) para la indicacin de EPOC. No se ha establecido
la seguridad y eficacia de Xoterna Breezhaler en nios. No se dispone de datos.
Forma de administracin Para va inhalatoria exclusivamente. Las cpsulas no
deben tragarse. Las cpsulas deben administrarse nicamente con la ayuda del
inhalador de Xoterna Breezhaler (ver seccin 6.6). Se debe instruir a los pacientes sobre como administrar el medicamento correctamente. A los pacientes que
no presenten mejora en la respiracin se les debe preguntar si estn tragando
el medicamento en lugar de inhalndolo. Para consultar las instrucciones de uso
del medicamento antes de la administracin, ver seccin 6.6. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes
incluidos en la seccin 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de
empleo Xoterna Breezhaler no se debe administrar conjuntamente con medicamentos que contienen otros agonistas beta-adrenrgicos de larga duracin o
antagonistas muscarnicos de larga duracin, grupos farmacoteraputicos a los
que pertenecen los componentes de Xoterna Breezhaler (ver seccin 4.5). Asma
Xoterna Breezhaler no se debe utilizar para el tratamiento del asma debido a la
ausencia de datos en esta indicacin. Los agonistas beta2-adrenrgicos de
larga duracin pueden aumentar el riesgo de acontecimientos adversos graves,
incluyendo muertes, relacionados con el asma, cuando se utilizan para el tratamiento del asma. No para uso agudo Xoterna Breezhaler no est indicado para
el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo. Hipersensibilidad relacionada con indacaterol Se han notificado reacciones de hipersensibilidad inmediatas tras la administracin de indacaterol, uno de los componentes de
Xoterna Breezhaler. Si se producen signos que sugieran una reaccin alrgica
(en particular, dificultad para respirar o tragar, hinchazn de la lengua, labios y
cara, urticaria, erupcin cutnea), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento e instaurar una terapia alternativa. Broncoespasmo paradjico No se ha
observado broncoespasmo paradjico en los ensayos clnicos realizados con
Xoterna Breezhaler. Sin embargo, se ha observado broncoespasmo paradjico
con otros tratamientos inhalatorios y puede ser potencialmente mortal. Si esto
ocurre, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento e instaurar una terapia alternativa. Efectos anticolinrgicos relacionados con glicopirronio Glaucoma
de ngulo estrecho No se dispone de datos en pacientes con glaucoma de ngulo estrecho, por lo tanto, Xoterna Breezhaler se debe utilizar con precaucin

en estos pacientes. Se debe informar a los pacientes a cerca de los signos y

sntomas del glaucoma de ngulo estrecho agudo y de que deben interrumpir el
uso de Xoterna Breezhaler si se desarrolla alguno de estos signos o sntomas.
Retencin urinaria No se dispone de datos en pacientes con retencin urinaria,
por lo tanto, Xoterna Breezhaler se debe utilizar con precaucin en estos pacientes. Pacientes con insuficiencia renal grave En pacientes con insuficiencia renal
de leve a moderada se observ un aumento promedio moderado en la exposicin sistmica total (AUClast) a glicopirronio de hasta 1,4 veces y de hasta 2,2
veces en pacientes con insuficiencia renal grave y enfermedad renal terminal.
En pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtracin glomerular estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2), incluyendo los de enfermedad renal terminal,
que requieren dilisis, Xoterna Breezhaler debe utilizarse nicamente si el beneficio esperado supera el riesgo potencial (ver seccin 5.2). Se debe monitorizar
estrechamente a estos pacientes por la posible aparicin de reacciones adversas. Efectos cardiovasculares Xoterna Breezhaler debe utilizarse con precaucin
en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto
agudo de miocardio, arritmias cardiacas, hipertensin). Los agonistas beta2-adrenrgicos pueden producir efectos cardiovasculares clnicamente significativos en algunos pacientes, determinado por el incremento de la frecuencia
del pulso, la presin sangunea y/o los sntomas. Si aparecen estos efectos con
este medicamento, puede ser necesario interrumpir el tratamiento. Se ha notificado, asimismo, que los agonistas beta-adrenrgicos producen alteraciones en
el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T, prolongacin
del intervalo QT y depresin del segmento ST, si bien se desconoce la significacin clnica de estos hallazgos. Por lo tanto, los agonistas beta2-adrenrgicos
de larga duracin se deben utilizar con precaucin en pacientes con conocimiento o sospecha de prolongacin del intervalo QT o tratados con medicamentos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con cardiopata isqumica inestable, insuficiencia ventricular izquierda, antecedentes de infarto de miocardio,
arritmia (excluyendo fibrilacin atrial estable crnica), antecedentes de sndrome de QT largo o aquellos con prolongacin del intervalo QTc (>450 ms) (mtodo Fridericia), se excluyeron de los ensayos clnicos, y por lo tanto, no se dispone de experiencia en este grupo de pacientes. Xoterna Breezhaler debe
utilizarse con precaucin en este grupo de pacientes. Hipocaliemia Los agonistas beta2-adrenrgicos pueden inducir en algunos pacientes una hipocaliemia
significativa, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso
del potasio srico es generalmente transitorio y no requiere administrar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipocaliemia puede acentuarse por la
hipoxia y por el tratamiento concomitante, lo que puede aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardiacas (ver seccin 4.5). No se han observado efectos
clnicamente relevantes de hipocaliemia en los ensayos clnicos de Xoterna
Breezhaler a la dosis teraputica recomendada (ver seccin 5.1). Hiperglucemia
La inhalacin de dosis elevadas de agonistas beta2-adrenrgicos puede inducir
un aumento de la glucosa plasmtica. Tras el inicio del tratamiento con Xoterna
Breezhaler, deben vigilarse estrechamente los niveles de glucosa en sangre en
pacientes diabticos. Durante los ensayos clnicos, la mayora de los pacientes
tratados con Xoterna Breezhaler experimentaron alteraciones clnicamente considerables de la glucemia (4,1%) a la dosis recomendada comparado con placebo (2,3%). No se ha investigado el uso de Xoterna Breezhaler en pacientes
con diabetes mellitus no controlada. Alteraciones generales Xoterna Breezhaler
se debe utilizar con precaucin en pacientes con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas beta2-adrenrgicos. Excipientes Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorcin de glucosa o
galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin La administracin concomitante
de indacaterol y glicopirronio por va inhalatoria oral, en condiciones de estado
estacionario de ambos componentes, no afect a la farmacocintica de cada
uno de ellos. No se realizaron estudios de interaccin especficos con Xoterna
Breezhaler. La informacin sobre el potencial de interacciones est basada en el
potencial de cada uno de sus dos componentes. Uso concomitante no recomendado Bloqueantes beta-adrenrgicos Los bloqueantes beta-adrenrgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas beta2- adrenrgicos. Por
ello, Xoterna Breezhaler no debe administrarse junto con bloqueantes beta-adrenrgicos (incluidos colirios) a menos que su uso est claramente justificado. Cuando sean necesarios, es preferible utilizar bloqueantes beta-adrenrgicos cardioselectivos, aunque stos tambin deben administrarse con
precaucin. Anticolinrgicos No se ha estudiado la administracin concomitante
de Xoterna Breezhaler con otros medicamentos conteniendo anticolinrgicos y
por lo tanto, no est recomendada (ver seccin 4.4). Agentes simpaticomimticos La administracin concomitante de otros agentes simpaticomimticos (solos o como integrantes de un tratamiento de combinacin) puede potenciar los

acontecimientos adversos de indacaterol (ver seccin 4.4). Precaucin necesaria con el uso concomitante Tratamiento hipocalimico La administracin concomitante de tratamiento hipocalimico con derivados de la metilxantina, corticoides o diurticos no ahorradores de potasio pueden intensificar el posible efecto
hipocalimico de los agonistas beta2-adrenrgicos, por lo tanto se debe utilizar
con precaucin (ver seccin 4.4). Para tener en cuenta con el uso concomitante
Interacciones asociadas al metabolismo y a transportadores La inhibicin de los
agentes principales del metabolismo de indacaterol, CYP3A4 y la glicoprotena
P (P-gp) aumenta hasta dos veces la exposicin sistmica del frmaco. La magnitud de la exposicin aumenta debido a las interacciones, si bien no afecta a la
seguridad de acuerdo con la experiencia adquirida con el tratamiento con indacaterol en los ensayos clnicos de hasta un ao de duracin y utilizando dosis de
hasta el doble de la dosis mxima recomendada de indacaterol. Cimetidina u
otros inhibidores del transportador de cationes orgnicos En un ensayo clnico
en voluntarios sanos, la cimetidina, un inhibidor del transportador de cationes
orgnicos, la cual se cree que contribuye a la excrecin renal del glicopirronio,
increment la exposicin total (AUC) a glicopirronio en un 22% y disminuy el
aclaramiento renal en un 23%. En base a la magnitud de estos cambios, no se
espera una interaccin de los frmacos clnicamente relevante cuando el glicopirronio se administra conjuntamente con cimetidina u otros inhibidores del
transportador de cationes orgnicos. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo No existen datos sobre la utilizacin de Xoterna Breezhaler en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales
directos ni indirectos en trminos de toxicidad para la reproduccin a una exposicin clnicamente relevante (ver seccin 5.3). El indacaterol puede inhibir el
parto debido al efecto relajante sobre el msculo liso uterino. Por lo tanto, Xoterna Breezhaler debe utilizarse nicamente durante el embarazo si el beneficio
esperado para el paciente justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia Se
desconoce si indacaterol, glicopirronio y sus metabolitos se excretan en la leche
materna. Los datos farmacocinticos/toxicolgicos disponibles muestran que
indacaterol, glicopirronio y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas
lactantes. nicamente se debe considerar el uso de Xoterna Breezhaler por
mujeres en periodo de lactancia, si el beneficio esperado para la mujer es mayor
que cualquier posible riesgo para el lactante (ver seccin 5.3). Fertilidad Los
estudios de reproduccin y otros datos en animales no indican ningn problema
con respecto a la fertilidad en machos o hembras. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas La influencia de este medicamento
sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas es nula o insignificante. Sin
embargo, la aparicin de mareo puede influir sobre la capacidad para conducir
y utilizar mquinas (ver seccin 4.8). 4.8 Reacciones adversas La presentacin del perfil de seguridad est basada en la experiencia con Xoterna Breezhaler y los componentes individuales. Resumen del perfil de seguridad La experiencia de seguridad con Xoterna Breezhaler comprende hasta 15 meses de
exposicin a la dosis teraputica recomendada. Xoterna Breezhaler mostr un
perfil de reacciones adversas similar a los componentes individuales. Como
contiene indacaterol y glicopirronio, se puede esperar en la combinacin, el tipo
y gravedad de las reacciones adversas asociadas con cada uno de estos componentes. El perfil de seguridad se caracteriza por los sntomas beta-adrenrgicos y anticolinrgicos tpicos relacionados con los componentes individuales de
la combinacin. Otras reacciones adversas ms frecuentes relacionadas con el
producto (notificadas en al menos el 3% de los pacientes para Xoterna Breezhaler y tambin superior a placebo) fueron tos y dolor orofarngeo (incluyendo
irritacin de garganta). Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas
notificadas durante los seis primeros meses de dos ensayos clnicos pivotales
de Fase III de 6 y 12 meses de duracin (base de datos central de seguridad de
6 meses) se enumeran segn la clasificacin de rganos del sistema MedDRA.
Dentro de cada clase de rganos del sistema, las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, incluyendo primero las ms frecuentes. Dentro de cada
grupo de frecuencias, las reacciones adversas se especifican por orden decreciente de gravedad. Adems, la correspondiente categora de frecuencia para
cada reaccin adversa se basa en la siguiente convencin: muy frecuentes
(1/10); frecuentes (1/100 a <1/10); poco frecuentes (1/1.000 a <1/100);
raras (1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Reacciones adversas
notificadas en la base de datos central de seguridad de 6 meses. 1 Reacciones adversas. Infecciones e infestaciones. Infeccin de las vas respiratorias altas2. Muy frecuente. Rinofaringitis2. Frecuente. Infeccin del tracto urinario2. Frecuente. Sinusitis2. Frecuente. Rinitis2. Frecuente. Trastornos del
sistema inmunolgico. Hipersensibilidad2. Poco frecuente. Trastornos del
metabolismo y de la nutricin. Diabetes mellitus e hiperglucemia2. Poco frecuente. Trastornos psiquitricos. Poco frecuente. Insomnio2. Poco frecuente.
Trastornos del sistema nervioso. Mareo2. Frecuente. Cefalea2. Frecuente.
Bibliografa: 1. Ficha tcnica Xoterna Breezhaler.

Parestesia2. Poco frecuente. Trastornos oculares. Poco frecuente. Glaucoma1.

Trastornos cardiacos. Isquemia coronaria2. Poco frecuente. Fibrilacin auricular2. Poco frecuente. Taquicardia2. Poco frecuente. Palpitaciones2. Poco frecuente. Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos. Tos2. Frecuente.
Dolor orofarngeo incluyendo irritacin de garganta2. Frecuente. Broncoespasmo
paradjico3. Poco frecuente. Epistaxis2. Poco frecuente. Trastornos gastrointestinales. Dispepsia2. Frecuente. Caries dental2. Frecuente. Gastroenteritis3. Frecuente. Sequedad bucal2. Poco frecuente. Trastornos de la piel y del tejido
subcutneo. Prurito/erupcin cutnea2. Poco frecuente. Sequedad bucal2. Poco
frecuente. Trastornos de la piel y del tejido subcutneo. Prurito/erupcin cutnea2. Poco frecuente. Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo. Dolor musculoesqueltico2. Frecuente. Espasmos musculares2. Poco frecuente. Mialgia2. Poco frecuente. Dolor en las extremidades3. Poco frecuente.
Trastornos renales y urinarios. Obstruccin de la vejiga y retencin urinaria2.
Poco frecuente. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin. Pirexia1. Frecuente. Dolor torcico2. Frecuente. Edema perifrico2.
Poco frecuente. Fatiga2. Poco frecuente Reaccin adversa observada con Xoterna Breezhaler, pero no con los componentes individuales. 2 Reaccin adversa
observada con Xoterna Breezhaler y, al menos, con uno de los componentes
individuales. 3 Reaccin adversa observada, al menos, con uno de los componentes individuales, pero no con Xoterna Breezhaler; categora de frecuencia de
acuerdo con la seccin 4.8 del Resumen de las Caractersticas del Producto de
los componentes individuales. Descripcin de reacciones adversas seleccionadas La tos se observ de forma frecuente, pero por lo general era de intensidad
leve. Notificacin de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar
sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacin. Ello
permite una supervisin continuada de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a travs del sistema nacional de notificacin incluido en el
Anexo V. 4.9 Sobredosis No existe informacin acerca de la sobredosificacin
clnicamente relevante con Xoterna Breezhaler. Una sobredosis puede producir
de forma exagerada los efectos tpicos de los estimulantes beta2-adrenrgicos,
es decir, taquicardia, temblor, palpitaciones, cefalea, nuseas, vmitos, mareo,
arritmias ventriculares, acidosis metablica, hipocaliemia e hiperglucemia o
puede inducir efectos anticolinrgicos, como aumento de la presin intraocular
(causando dolor, problemas en la visin o enrojecimiento de los ojos), estreimiento o dificultades en la miccin. Est indicado prescribir tratamiento sintomtico y de soporte. En los casos graves, se debe hospitalizar al paciente. Se
debe considerar la posibilidad de emplear betabloqueantes cardioselectivos
para tratar los efectos beta2-adrenrgicos, pero slo bajo la supervisin de un
mdico y con suma precaucin ya que los bloqueantes beta-adrenrgicos pueden provocar broncoespasmo. 6. DATOS FARMACUTICOS 6.1 Lista de excipientes Contenido de la cpsula Lactosa monohidrato Estearato de magnesio
6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez 2 aos Se debe
desechar cada inhalador despus de 30 das de uso. 6.4 Precauciones especiales de conservacin No conservar a temperatura superior a 25C. Las
cpsulas deben conservarse siempre en el blister original para protegerlas de la
humedad y extraerlas slo inmediatamente antes de usar. 6.5 Naturaleza y
contenido del envase El inhalador de Xoterna Breezhaler es de dosis nica. El
cuerpo del inhalador y el capuchn estn fabricados con acrilonitrilo butadieno
estireno, los pulsadores estn fabricados con metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. Las agujas y muelles son de acero inoxidable. Blister unidosis
perforado de PA/Alu/PVC Alu Envase unitario conteniendo 6x1, 12x1 o 30x1
cpsulas duras, junto con un inhalador. Envase mltiple conteniendo 90 (3 envases de 30x1) cpsulas duras y 3 inhaladores. Envase mltiple conteniendo 96
(4 envases de 24x1) cpsulas duras y 4 inhaladores. Envase mltiple conteniendo 150 (25 envases de 6x1) cpsulas duras y 25 inhaladores. Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones
especiales de eliminacin y otras manipulaciones Debe utilizarse el inhalador que se proporciona con cada nueva prescripcin. Se debe desechar cada
inhalador despus de 30 das de uso. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE
COMERCIALIZACIN Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham
West Sussex, RH12 5AB Reino Unido 8. NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE
COMERCIALIZACIN EU/1/13/863/001-006 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/ RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN 19.09.2013 10. FECHA
DE LA REVISIN DEL TEXTO Enero 2014 La informacin detallada de este
medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu. 11. PRECIO Y CONDICIONES DE PRESCRIPCIN Y DISPENSACIN. Xoterna Breezhaler 85 microgramos/43 microgramos (30 cpsulas + inhalador) PVP(IVA): 86,02 Euros. Medicamento sujeto a
prescripcin mdica. Reembolsado por el Sistema Nacional de Salud con aportacin reducida.