Mejora de la solubilidad de los inhibidores de la COX-2

Uso de diversas sistemas de disolventes

RESUMEN
Este estudio examin la mejora de la solubilidad de los inhibidores de 4 COX-2,
celecoxib, rofecoxib, meloxicam, y nimesulida, utilizando una serie de disolventes
puros y mezclas de disolventes. Agua, alcoholes, glicoles, glicerol, y polietilenglicol 400 (PEG 400) se utilizaron como disolventes y agua-etanol, gliceroletanol y polietilenglicol-etanol se utilizaron como sistemas mixtos de disolventes.
Un perfil de pH-solubilidad de frmacos se obtuvo en el intervalo de pH 7,0 a 10,9
usando soluciones tampn 0,05 M hydrox-IDE-glicina de sodio. Alcoholes inferiores,
glicoles superiores, y PEG 400 se encontr que eran buenos disolventes para estos
frmacos. La solubilidad acuosa de celecoxib, rofecoxib, y nimesulida podra
mejorarse significativamente por nosotros-ing etanol como el segundo disolvente.
Entre los sistemas de disolvente mixtos, sistema de PEG 400 a etanol tena mayor
potencial de solubilizacin. En el caso de meloxicam y nimesulida, la solubilidad
aument significativamente con la in-pliegue en el valor de pH. Propiedades fsicoqumicas del disolvente, tal como la polaridad, las interacciones intermoleculares,
y la capacidad del disolvente para formar un enlace de hidrgeno con las
molculas de frmaco se encontr que eran los principales factores que
intervienen en la disolucin de frmacos por disolventes puros. Cuanto mayor sea
la diferencia en la polaridad de los disolventes 2 en un disolvente mixto dado,
mayor era el poder de solubilizacin. Sin embargo, en un sistema de disolvente
mixto dado, el poder de solubilizacin podra no estar relacionado con la polaridad
de las drogas. Importancia de los datos de solubilidad en relacin con el desarrollo
de Formu-ciones tambin se ha discutido en este estudio.
INTRODUCCION
Los frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son los medicamentos ms
recetados en el mundo. Como una clase teraputica, los AINE exhibicin
analgsico, antiinflamatorio, antipirtico y properties.1,2 inhibidor de plaquetas.
Sin embargo, estos medicamentos tienen efectos secundarios graves, como
trastornos gastrointestinales (GI) toxicidades, ulceraciones de la mucosa gstrica y
hemorragia debido a la inhibicin de la prostaglandina production. El mecanismo
de accin de los AINE se ha atribuido a su capacidad para inhibir la enzima
ciclooxigenasa (COX). Fuera de las 2 isoformas de la ciclooxigenasa, la COX-1 es
responsable de la mediacin de la produccin de prostaglandina mientras que la
COX-2 se asocia principalmente con la inflamacin, el dolor y fever.5,6 Los AINE
tradicionales son inhibidores de la COX no selectivos. Cox-2 selectivos son, por lo
tanto, las drogas anti-inflamatorias ideales con efectos secundarios mnimos
relacionados con las drogas, ya que ahorran cox-1.
La solubilidad en agua muy pobre y humectacin de los inhibidores de la cox-2, sin

embargo, dan lugar a dificultades en el diseo de formulaciones farmacuticas y

conducen a una biodisponibilidad oral vari-poder. El uso de cosolventes ha sido
empleado por un nmero de workers7-9 para mejorar la solubilidad de frmacos
poco solubles. Algunos intentos se han hecho para aumentar la solubilidad de la
nimesulida y meloxicam10-13 mediante el uso de tcnicas distintas de la
utilizacin de co-disolventes. Mejora de la solubilidad de cele-coxib y rofecoxib no
ha recibido mucha atencin hasta ahora. En el presente estudio, un intento ha sido
hecho para aumentar la solubilidad de 4 inhibidores COX-2, celecoxib, rofecoxib,
meloxicam, y nimesulida, utilizando una serie de disolventes y mezclas de
disolventes codisolvente. El trabajo es relevante en relacin con el desarrollo de
formulaciones lquidas y parenteral de estos frmacos.
MATERIALES Y METODOS
El rofecoxib y celecoxib se obtuvieron como muestras de regalo de Ranbaxy
Laboratorios de Investigacin, Gurgaon, India. El meloxicam y nimesulida tambin
eran muestras de regalo de Sun Pharmaceutical Industries Ltd (Mumbai, India) y
Panacea Biotec Ltd (Lalru, India), respectivamente. Todos los disolventes fueron de
grado analtico y se compraron de Merck, Ltd (Mumbai, India). Dimetilsulfxido
(DMSO) y dimetilformamida (DMF) se secaron primero al mantener en contacto
con Linde (Union Carbide Corporation, Divisin de Linde, Terrytown, NY) tipotamices moleculares 4A durante la noche. DMSO era ms puri-cado por destilacin
a vaco (75,6 -75,8 C) a una presin de 12 milmetros de mercurio. DMF
Tambin se destil a vaco (76 C) a una presin de 39 milmetros de mer-Cury. El
acetonitrilo (ACN) se calent a reflujo con 1% (peso / vol) pentxido de fsforo
durante una media hora y despus se destil (81,6 C). El agua utilizada fue doble
destilado en todos los aparatos de vidrio.
Sobre la base de experimentos preliminares, se seleccionaron los
siguientes disolventes para el anlisis de las soluciones de frmacos:
DMSO acuoso al 10% para el rofecoxib, 10% aque-ous DMF para
meloxicam, y 20% de ACN acuoso para celecoxib y nimesulida. Los
coeficientes de extincin de todos los frmacos en los solventes
seleccionados se determinaron a 252, 263, 363 y 302 nm para celecoxib,
rofecoxib, meloxicam, y nimesulida, respectivamente. Se encontr que el
rango de concentracin de frmaco para la validez de la ley de BeerLambert a ser de 10 a 50 mg / ml en cada caso.
Para la determinacin de la solubilidad, el exceso de frmaco se coloca
en contacto con 5 ml de disolvente en tubos de vidrio sellados. Los tubos
se agitaron ocasionalmente en un mezclador de vrtice y se
mantuvieron a 25 C durante 24 horas. La solucin saturada se
centrifug y el sobrenadante se filtr a travs de un crisol de vidrio
sinterizado (grado 4). La concentracin de frmaco en la solucin

saturada se determin por espectroscopia de absorcin ultravioleta

despus de la dilucin adecuada con los disolventes seleccionados.
Un perfil de pH-solubilidad de frmacos se obtuvo en el intervalo de pH
7,0 a 10,9 mediante la determinacin de la solubilidad de los
medicamentos en 0,05 M de glicina de sodio soluciones tampn de
hidrxido de diferentes valores de pH. El pH de la solu-cin saturada de
frmaco, medido en un medidor de pH, se tom como el pH final en cada
caso. Para medir la concentracin de la droga, los coeficientes de ex
tincin de diversos frmacos fueron tambin disuadir-minados en cada
valor de pH.

RESULTADOS Y DISCUSION
Solubilidad en disolventes puros
La solubilidad de 4 cox-2 inhibidores, celecoxib, rofe-coxib, meloxicam, y
nimesulida en agua y en algunos disolventes no acuosos a 25 C se
proporciona en la Tabla 1. Todos los frmacos presentan escasa
solubilidad en agua. Esto es porque los frmacos estudiados, siendo
predominantemente molculas no polares, no pueden romper
efectivamente en la estructura reticular de agua; por lo tanto, la
solubilidad en agua es baja. Altos valores de los coeficientes de reparto
octanol-agua (log P) de medicamentos (Tabla 2) tambin sugieren una
buena solubilidad en disolventes lipfilos. El celecoxib, que tiene el valor
ms alto de log P, tiene excepcionalmente alta solubilidad en los
disolventes no acuosos estudiados. Solubilidad de celecoxib se encontr
que era particularmente alta en metanol y PEG 400. En general, los
alcoholes eran mejores disolventes que el agua. Entre los alcoholes, la
solubilidad disminuye al aumentar la longitud de la cadena en cada
caso. Entre los glicoles, solubil-dad aument al pasar de glicol de etileno
a propilenglicol. Para todas las drogas, la solubilidad fue excep-cional de
alta en polietilenglicol.
Algunos parmetros fsico-qumicas de los disolventes y los frmacos
utilizados en el presente estudio se dan en la Tabla 2. constantes
dielctricas de los disolventes muestran que la polaridad de los
disolventes como el agua vara> glicerol> etilenglicol> etanol>
polietilenglicol 400. Tabla 1 muestra que la solubilidad de los frmacos
disminuye con un aumento en la polaridad de los disolventes. Por lo

tanto, la polaridad del disolvente es un factor importante que determina

la solubilidad de los frmacos. La hidrofobicidad de los disolventes,
medidas como los coeficientes de reparto octanol-agua (log P), tambin
mostraron que la solubilidad aumenta con la hidrofobicidad del
disolvente. Sin embargo, la polaridad y la hidrofobicidad no son los
nicos factores que intervienen. Entre los alcoholes, la solubilidad no
aumenta con una disminucin en la polaridad o un aumento de la
hidrofobicidad de alcohol; solubilidad fue mxima en metanol y se redujo
con un aumento en la longitud de cadena de alcohol. Este efecto indica
que la capacidad del disolvente para formar enlaces de hidrgeno con
los heterotomos en la molcula de frmaco es otro factor importante
que determina la solubilidad de los medicamentos en alcoholes. Como la
longitud de cadena de alquilo en alcoholes aumenta, su capacidad para
formar enlaces de hidrgeno con las molculas de frmaco disminuye
14; por lo tanto, la solubilidad disminuye. La mayor solubilidad de los
frmacos en etanol que en etilenglicol sugiere que la solubilidad tambin
se rige por las interacciones intermoleculares entre las molculas de
disolvente, que se espera para ser ms fuerte en glicoles que en
alcohols.14 En el caso de los glicoles, el aumento de la solubilidad en el
movimiento de glicol de etileno a propilenglicol sugiere que las
interacciones hidrfobas son ms importantes en el gobierno de la
solubilidad de los frmacos estudiados en glicoles. La excepcionalmente
alta solubilidad de los frmacos en PEG 400 es probablemente debido a
amplias interacciones hidrofbicas con el disolvente porque PEG 400
tiene una parte larga no polar en comparacin con otros disolventes.
Solubilidad en sistemas de disolventes mixtos
Adems cosolvente es una tcnica altamente efectiva para la mejora de
la solubilidad de drugs.7 soluble mal, 8,15 La pequea regin de
hidrocarburo no polar en el codisolvente puede reducir la capacidad del
sistema acuoso para exprimir solutos no polares. Los sistemas de
disolventes mixtos en el presente estudio incluyen etanol-PEG 400,
glicerol-etanol, y agua-etanol. El disolvente con una mayor solubilidad
del frmaco en estado puro se conoce como el ms fuerte disolvente y
el otro como el disolvente ms dbil en cada caso. Los datos se
proporcionan en las Tablas 3, 4 y 5. Se calcularon las constantes
dielctricas de las mezclas de disolventes de la relacin mix = ws fws
+ ss SFS, donde y F son la constante dielctrica y la fraccin de
volumen, respectivamente; y la mezcla de subndices, ws, y ss
representan valores para la mezcla, solvente ms dbil, y el solvente

ms fuerte, respectivamente. Estos valores tambin se proporcionan en

las Tablas 3, 4 y 5. Como se muestra, en la mayora de los casos la
solubilidad aumenta con una disminucin en la constante dielctrica de
la mezcla slo hasta una cierta concentracin del disolvente ms fuerte,
ms all del cual la solubilidad disminuye. Este efecto se produce porque
las drogas tienen algn grado de carcter polar, as y mxima
solubilizacin es una funcin de la polaridad relativa del soluto y el
disolvente. Adems, otros factores adems de la polaridad del soluto y
del disolvente tambin estn involucrados.
La relacin logartmica entre la solubilidad total de frmaco en un
sistema disolvente mixto y la fraccin de volumen del disolvente ms
fuerte puede ser descrita por la Ecuacin 1.

Donde SMIX y S son las solubilidades de drogas en una mezcla de

disolventes y disolvente puro, respectivamente. Vss es la fraccin vol
ume del disolvente fuerte y es el poder Solu-bilizacin del disolvente
fuerte. El valor de se obtuvo de la sesin lineal SMIX frente parcelas
Vss (Figuras 1, 2 y 3). Los parmetros de solubilizacin para diversos
frmacos se dan en la Tabla 6. Para un sistema disolvente dado, el
poder de solubilizacin () dio una estimacin cuantitativa de la
capacidad de la fuerte disolvente para aumentar la solubilidad de un
frmaco en un disolvente dado. Algunos de los reports17,18 anteriores
han demostrado que el poder de solubilizacin puede ser correlacionada
con la polaridad cosolvente o octanol-agua coeficiente de particin del
soluto. Nuestros resultados muestran que la mayor es la diferencia en la
polaridad de los disolventes 2 en un disolvente mixto dado, mayor ser
el poder de solubilizacin es. Sin embargo, en un sistema disolvente
mixto dado, el poder de solubilizacin no lleva una simple relacin a la
polaridad de los frmacos, determinado por sus coeficientes de
particin. Datos de potencia solubilizacin muestra una vez ms que los
factores estructurales que no sean la polaridad / hidrofobicidad de
drogas tambin estn involucrados.
pH-Solubilidad Perfil
La solubilidad de todos los frmacos en soluciones acuosas fue muy baja
en medio cido. El perfil de solubilidad y pH se determin en el intervalo

alcalino entre pH 7-10,9 usando 0,05 M solucin tampn de glicinaNaOH. Los datos de solubilidad para diversos frmacos a diferentes
valores de pH se dan la Tabla 7. Meloxicam y nimesulida mostraron
aumento significativo en la solubilidad con un aumento del valor pH.
Para celecoxib, el aumento fue mucho menor, y para rofecoxib, cambio
de pH tenido efecto-neg ligible en la solubilidad. Uno de los principales
factores responsables de la disolucin de un compuesto orgnico es su
capacidad de disociarse en especies inicas, que a su vez depende del
pH del medio. Rofecoxib no contiene ningn grupo ionizable y por lo
tanto no pueden ionizar a cualquier pH. Por tanto, su solubilidad es
prcticamente afectada por el pH. Todos los otros frmacos utilizados
contienen uno o ms grupos ionizables y porque son frmacos cidos, el
porcentaje de frmaco ionizado y por lo tanto la solubilidad aumenta con
un aumento en el valor pH. Cuando el pH de la solucin de frmaco se
aument en alrededor de 3 unidades, la solubilidad se increment
aproximadamente 2 veces en el caso de rofecoxib, alrededor de 8 veces
en el caso de celecoxib, alrededor de 300 veces en el caso de
meloxicam, y alrededor de 1.000 veces en el caso de la nimesulida. El
pH de la dependencia de la solubilidad puede tener aplicacin til en el
diseo de formulacin lquida y parenteral de estos frmacos.
Importancia de datos Solubilidad
Aunque los frmacos utilizados en este estudio tienen escasa solubilidad
en agua, la solubilidad puede ser mejorada significativamente mediante
el uso de una serie de disolventes puros y sistemas de disolventes
mixtos. La solubilidad acuosa de celecoxib, rofecoxib, y nimesulida
podra mejorarse significativamente por el uso de etanol como el
segundo disolvente. En general, etanol, mezclas de PEG, y etanol-PEG se
encuentran para ser buenos disolventes para estos frmacos. En algunos
casos, propilenglicol y mezclas de glicerol y etanol tambin produjeron
suficiente solubilidad. Estos solventes son generalmente considerados
seguros para administration.19-21 orales Las dosis utilizadas de
celecoxib, rofecoxib, meloxicam, y nimesulida y la solubilidad mnima del
frmaco requerida para un 5-ml y una dosis de 2 ml se proporcionan en
la Tabla 8. los disolventes con la solubilidad del frmaco mayor que la
requerida para 5 ml y 2 ml de dosis se dan tambin en la Tabla 8. los
datos pueden ser tiles en el desarrollo de formulaciones orales de estos
frmacos.