CONFUSION

MODIFICATION DEFFET
INTERACTION
Une vision commune ???
Alain Levque, atelier mthodo mars 2005

LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE

Consommation
de caf

Cancer du
pancras

Constat dune association : par exemple RR = 2,1 [1,6-2,6]

Tent de transformer lassociation en relation causale !!

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE

Consommation
de caf

Cancer du
pancras

effets dautres
Facteurs
??

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE

Consommation
de caf

Cancer du
pancras

TABAGISME ??

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

Conditions pour parler dun effet

confondant possible ?
Le facteur X est un facteur de risque connu de la maladie
tudie, indpendamment du facteur A

Consommation
de caf

Cancer du
pancras

TABAGISME

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

Conditions pour parler dun effet

confondant possible ?
Le facteur X est associ A

Consommation
de caf

Cancer du
pancras

TABAGISME

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

Conditions pour parler dun effet

confondant possible ?
Le facteur X nest pas une consquence de A

Consommation
de caf

Mars 2005 AL

TABAGISME

atelier "mthodo"

Cancer du
pancras

LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE

Cancer du
Cancer du

Consommation

Constat dune association : par exemple RR = 2,1 [1,6-2,6]

Soit il existe une vrai relation causale

Soit la relation constate est en ralit due en TOUT ou
PARTIE au tabagisme
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

Exemple
de Down

(Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002)

ORDRE

Mars 2005 AL

Synd.DOWN

atelier "mthodo"

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

10

Exemple
de Down

(Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002)

??
Age de la mre
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

11

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

12

Exemple
Relation entre ordre de naissance et syndrome

ORDRE

Synd.DOWN

ORDRE

Synd.DOWN

Mars 2005 AL

!!

atelier "mthodo"

13

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

14

Exemple : tude cas-tmoins non apparie

(Gordis,

Epidemiology,2000)

Cas

Tmoi
ns

Expos
s

30

18

48

Non
expos
s

70

82

152

100

100

Association causale ?

200
OR = 1.95

Effet confondant
de lge ??
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

15

Exemple : tude cas-tmoins non apparie

(Gordis,

Epidemiology,2000)

AGE

MALADIE

Cas

Tmoi
ns

< 40 A

50

80

130

>=40
A

50

20

70

100

100

200

Il y a une association entre AGE et MALADIE, indpendamment

de lexposition
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

16

Exemple : tude cas-tmoins non apparie

(Gordis,

Epidemiology,2000)

AGE

EXPOSITION

Expo
s

Non
%
expos expositi
on

< 40 A

13

117

10

>=40
A

35

35

50

48

152

Il y a une diffrence dans la distribution des AGES dans les

deux catgories dexposition !!
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

17

Exemple : tude cas-tmoins non apparie

(Gordis,

Epidemiology,2000)

EXPOSITION

AGE

MALADIE

LAGE nest videmment pas une consquence de lexposition

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

18

Mthodes pour limiter la confusion:

Lors de la prparation de l tude :
randomisation
la restriction
l appariement
Lors de l analyse :
analyse stratifie
analyse multivarie

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

19

Lors de la prparation de l tude

RANDOMISATION
N est possible que dans les tudes
exprimentales
Est le scnario de choix
Rparti alatoirement les diffrences (donc
les variables confondantes connues et
inconnues)
Si n petit, contrle des biais de confusion
moins bon :
complter par la restriction
Tenir compte lors de lanalyse
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

20

Lors de la prparation de l tude

RESTRICTION
on restreint les critres d admissibilit des sujets
dans l tude (exemple: un groupe d ge o
l incidence du problme est assez constante, ...)
Annule leffet de confusion de la variable qui a t
artificiellement limine
Inconvnients : cette technique
limite la taille de la population ligible
Rend plus difficile la construction de lchantillon
!!! la catgorie retenue peut encore prsenter une
certaine htrognit !!! (exemple: ge)
!!! La variable qui a fait lobjet de la restriction ne peut
Mars 2005 AL
atelier "mthodo"
plus tre prise en compte
dans lanalyse

21

Lors de la prparation de l tude

APPARIEMENT INDIVIDUEL
Lobjectif est davoir une rpartition
identique des facteurs de confusion
dans les groupes tudis
Inconvnients :
Difficult de trouver les personnes pour
lappariement individuel
Difficile dans les tudes autres que cas-tmoins
Rserve mise par Rothman pour le matching
dans les tudes cas-tmoins (case-control matching
induces bias. Modern Epidemiology, p151)
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

Impossibilit de prendre en compte dans lanalyse,

22

Lors de lANALYSE :
ANALYSE STRATIFIEE
on contrle la confusion en valuant
l association dans les catgories ou
les classes de la variable
potentiellement confondante

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

23

Exemple : tude cas-tmoins non apparie (Gordis, Epidemiology,2000)

< de 40 ans

Cas

Tmoi
ns

Expos
s

13

Non
expos
s

45

72

127

80
Tmoi
ns

130

50
Cas

>= de 40 ans

Expos
s

25

10

35

Non
expos
s

25

10

35

OR = 1.0

OR = 1.0

La seule explication du 1.95 est la rpartition diffrente de lge dans

50
20
70
les catgories
CAS-TEMOINS
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

24

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

25

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

26

ANALYSE STRATIFIEE
Permet une analyse de la relation
de base au sein de chaque strate
Permet de tirer des conclusions au
sein de chaque strate
Cette analyse stratifie est ralise sous lhypothse que, lintrieur des strates,
il ny a pas de grande variabilit !!
Sexe, groupe sanguin, : OK
Age, : il peut rester une variabilit au sein de la strate (residual confounding) ;
Dautant plus importante que nombre de strate est faible.
Dautant plus importante que strates ouvertes ..
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

27

ANALYSE STRATIFIEE
Chercheurs ont souvent la volont de
rsumer la relation tudie, en
prenant en compte leffet de la
variable confondante
2 mthodes :
Pooling
standardisation

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

28

ANALYSE STRATIFIEE
Pooling : Calcul dun estimateur
pondr
Ncessite une assomption : leffet de la
variable confondante est constant
au travers des strates !!
On fait une moyenne pondre des
effets, cest--dire prenant en compte le
poids de chaque strate
Si assomption nest pas respecte, possibilit de faire une
RRMH, ORMH, (approche dveloppe par Mantelstandardisation
Haenszel)

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

29

RD MH = 0.035 = 3.5%

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

30

RR MH = 1.33

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

31

1re question :

Mars 2005 AL

1.81 1.19 ????

atelier "mthodo"

32

1re question :

1.81 1.19 ????

Tester lhomognit des mesures de chaque strate ( de Wald)

H0 : RR1 = RR2 = RR3 = RR4

(RR population)

Ha : au moins un RR dune strate

Apprcier par lobservation des I de C : chevauchement ou non

chevauchement : il y a homognit des mesures dans les
strates
pas de chevauchement pour au moins une strate : htrognit !!

Pas de pooling
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

33

1re question :

1.81 1.19 ????

Tester lhomognit des mesures de chaque strate ( de Wald)

H0 : RR1 = RR2 = RR3 = RR4

(RR population)

Ha : au moins un RR dune strate

Apprcier par lobservation des I de C : chevauchement ou non

chevauchement : il y a homognit des mesures dans les
strates
pas de chevauchement pour au moins une strate : htrognit !!

Pooling
RRMH=1.33

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

34

RR MH = 1.33
1re question :

1.81 1.19 ????

2re question :

Mars 2005 AL

1.33 1.44 ????

atelier "mthodo"

35

2re question :

1.33 1.44 ????

Utiliser la mesure poole ?

Utiliser la mesure brute ?

Pas de TOUT ou RIEN

Diffrence > 15-20% = confusion mesure poole
Diffrence < 15-20% : pas de confusion mesure brute
Autre mthode : observation des donnes et des
consquences de la dcision
Autre mthode : ???...
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

36

ANALYSE STRATIFIEE
Chercheurs ont souvent la volont de
rsumer la relation tudie, en
prenant en compte leffet de la
variable confondante
2 mthodes :
Pooling

standardisation
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

37

Standardisation:
Alternative pour obtenir une mesure deffet
rsume
Ne ncessite pas lassomption dhomognit au
sein des strates
Choix dune population standard avec une
distribution connue de la variable confondante
(ge par exemple)
Application des mesures deffet observes dans
ltude, sur la population standard
Approche trs utilise en dmographie
Les plus classiques : standardisation pour lge
Standardisation directe
Standardisation indirecte
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

38

ANALYSE STRATIFIEE
Pour 2 ou plus de 2 variables :
mmes principes mais.difficults lies au
nombre de strates
n / strate petit !!

Age (5 cat) ET sexe (2 cat) : 10 strates

5 variables en 3 catgories : 243 strates

Analyse stratifie nest pas une mthode pratique pour

contrler plusieurs facteurs confondants en mme temps.

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

39

ANALYSE MULTIVARIEE
prise en compte simultane de variables
multiples pour une modlisation et un calcul
de mesures pondres.
Nevertheless, stratified analysis is preferable and
should always be the method of choice to control
confounding
Nevertheless, stratification is the preferred
approach, at least as the initial approach to data
analysis. (Rothman, 2002.)
Avec lanalyse stratifie, le chercheur (ET LE
LECTEUR dun article) visualise la distribution des
sujets (exposition, maladie, confondant). Des
distributions particulires apparaissent demble.
Ce qui nest pas le cas en analyse multivarie
Mars 2005 AL
atelier "mthodo"
Pour lanalyse stratifie, il y a des assomptions

40

Modification deffet - Interaction

Les mcanismes causaux sont
complexes !!!!!
Certaines causes nont deffets que sous
certaines conditions !!
Parmi les GROS FUMEURS.seulement 1 sur 10
dveloppera un cancer des poumons
Donc si on accepte quil y a une relation causale
entre TABAC et CANCER, cela signifie que les
causes complmentaires qui agissent galement
sur le cancer des poumons joueront leur rle causal
seulement chez
10%
des pour
gros fumeurs.
Intrt
majeur
lINTERACTION en
pidmiologie !!!!!!!
Ces autres causes interagissent avec la fume
Mars 2005 AL
atelier "mthodo"
41
de cigarette.

Modification deffet - Interaction

Intrt nest pas seulement
ACADEMIQUE
Implications importantes de SANTE
PUBLIQUE : identification de sous
groupes, de situations particulires,
pour lesquels les interactions sont
constates.
Influenza : complications importantes surtout
pour les plus jeunes, les personnes ges, les
personnes cardiaques et pulmonaires
Aspirine pdt pisode grippal : jamais plus
jamais ?!

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

Interaction avec AGE et dveloppement possible

42

Modification deffet - Interaction

Termes utiliss diffremment en
EPIDEMIOLOGIE et en STATISTIQUE
STATISTIQUE :
terme utilis dans les modles statistiques
Nombreux modles et donc il ny a pas un
sens unique au terme interaction statistique

EPIDEMIOLOGIE : fait rfrence au fait

quune mesure dun effet (association, )
change selon les valeurs dautres variables
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

43

Modification deffet modification de la mesure deffet

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

44

modification deffet modification de la

mesure deffet ???
One cannot speak in general terms
about the presence or absence of effect
modification, any more than one can
speak in general terms about the
presence or absence of clouds in the
sky, without being more specific as to
the details. For clouds in the sky, the
details would include the geographic
area, the time, and perhaps what is
meant by a cloud. In the case of effectMars 2005 AL

atelier "mthodo"

45

Diffrence des risques :

Rapport des risques :

Non fumeurs : 5 1 = 4 / 100.000

Non fumeurs : 5/1 = 5

Fumeurs : 50 10 = 40 / 100.000

Fumeurs : 50/10 = 5

10 x : Tabac modifie leffet de

lASBESTE

Tabac NE modifie PAS

leffet de lASBESTE

TABAC = modificateur deffet ????

Dpend de la mesure utilise

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

46

Modification deffet - Interaction

Cette ambigut va se retrouver lorsque lon
aborde le CONCEPT mme de
lINTERACTION :
Interaction : When the incidence rate of
disease in the presence of two or more risk
factors differs from the incidence rate expected
to result from their individual effects (Mac
Mahon)
Effet plus grand quattendu : interaction positive
Mais la question est :
(synergisme)
Quest-ce quon attend comme rsultat des effets
Effet plus faible quattendu:
ngative
individuelsinteraction
???
(antagonisme)
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

47

Modification deffet - Interaction

Taux dincidence pour groupes exposs 0, 1 ou 2 facteurs de risque

Facteur B

Facteur A

3.0

9.0

15.0

Mars 2005 AL

Taux dincidence

Risques attribuables

Facteur A

Facteur A

3.0

9.0

15.0

21.0

Facteur B

Facteur B

Groupes exposs 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE ADDITIF

atelier "mthodo"

12

18
48

Modification deffet - Interaction

Taux dincidence pour groupes exposs 0, 1 ou 2 facteurs de risque

Facteur B

Facteur A

3.0

9.0

15.0

Groupes exposs 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE MULTIPLICATIF

Mars 2005 AL

3.0

9.0

15.0

45.0

Risques Relatifs
Facteur A
Facteur B

Facteur B

Taux dincidence
Facteur A

atelier "mthodo"

15
49

Modification deffet - Interaction

Interaction : When the incidence rate of
disease in the presence of two or more risk
factors differs from the incidence rate expected
Mais
la question est
:
to result from their
individual
effects
(Mac
Mahon) Quest-ce quon attend comme rsultat ???
Modle additif ??

Incidence = 21
Incidence = 30
Incidence = 45
Incidence = 60
Mars 2005 AL

Modle multiplicatif ??

Compatible avec modle additif

> Modle additif ; < modle multiplicatif

Compatible avec modle multiplicatif

Prsence dune interaction
atelier "mthodo"

50

Modification deffet - Interaction

Incidence = 30

> Modle additif ; < modle multiplicatif

Est-ce plus que ce que nous attendons des

effets indpendants des deux facteurs ??

???
Rponse difficile sans informations complmentaires sur les
mcanismes physiopathologiques et donc sur les mcanismes pouvant
expliquer le mode opratoire de cette possible interaction

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

51

Modification deffet - Interaction

Nombreux pidmiologistes :
tout effet SUPERIEUR ce quattendu dans un modle
ADDITIF = INTERACTION POSITIVE (synergisme)
MAIS
Opinion le plus souvent base sur des
considrations STATISTIQUES
ALORS QUE :
Validit du modle doit idalement reposer
sur des connaissances biologiques

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

52

Cohort study, 17.800 travailleurs exposs

lasbeste, 73800 non exposs

Proche dun modle

multiplicatif ; suggre
fortement une
interaction positive
entre les deux FdR

Si relation de type additive entre ASBESTE et TABAC : on

attendrait une incidence en prsence des deux facteurs de risque :
58,4 + 122,6 11,3 = 169,7

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

53

suprieur effet
multiplicatif
interaction

Si relation de type multiplicative entre ALCOOL et TABAC : on

attendrait une incidence en prsence des deux facteurs de risque :
1.53 x 1.23 = 1.88

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

54

15,5 > (2.43 x 2.33)

Interaction

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

55

4.46 > (1.60 x 1.43)

Interaction

Trs diffrents de 15,5

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

56

Modification deffet - Interaction

Cette ambigut va se retrouver lorsque
lon aborde le concept de linteraction au
sens STATISTIQUE
interaction
Modles statistiques utiliss
frquemment
en pidmiologie
Bass sur laddition des effets :

Pas dinteraction

Ex: rgression linaire simple

Bass sur la multiplication des effets relatifs

Ex: rgression logistique

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

57

ambiguit
Modification
de mesure deffet

Interaction statistique

Les deux dpendent de choix arbitraires

Interaction biologique

Interaction statistique

Mcanisme dinteraction :
Existe OU nexiste pas
Ne dpend pas du choix du
modle statistique ou de la
mesure deffet !!!!
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

58

Interaction biologique

Interaction statistique

Importance de
spcifier de quoi on parle !!

Dfinition de linteraction
biologique : mcanisme
causal.Voir par exemple

Revoir les mthodes

statistiques

Rothman, 2002.

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

59

tout effet SUPERIEUR ce quattendu dans un modle

ADDITIF = INTERACTION POSITIVE (synergisme)

Dcouper leffet observ en prsence des 2 FdR (13.6) en 4 parts :

bruit de fond (non CO, non HTA) = 1.0
Effet CO chez non HTA : 3.1-1.0 = 2.1
Effet HTA chez non CO : 6.9 1.0 = 5.9
Effet conjoint HTA et CO : 1.0 + 2.1 + 5.9 = 9

13.6 9 = 4.6

Part attribuable linteraction

des deux causes

4.6 / 13.6 = 34%

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

60

13.6 9 = 4.6

4.6 / 13.6 = 34%

34% attribuable linteraction entre les deux causes !!
Approche statistique : modle rgression logistique (multiplicatif)
effet attendu chez CO et HTA : 3.1 x 6.9 = 21.4
Interaction !
Conclusions diffrentes :
exposition conjointe a un effet plus petit que ce qui est prdit par les
effets spars des 2 causes (modle multiplicatif)

Mars 2005 AL

Interaction biologique (ci-avant) : 34% en plus du interaction

atelier "mthodo"

61

Dans la pratique (niveau 1 (et 2)

maladie

Facteur dexposition

Variable potentiellement
confondante

MODIFICATION DEFFET
(= interaction)
Mars 2005 AL

CONFUSION
atelier "mthodo"

62

CONFUSION

(1)

Pour tre potentiellement confondante , la

variable doit :
tre associe lexposition
Ne pas tre une consquence (tape
intermdiaire) de lexposition
tre associ la maladie indpendamment de
lexposition

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

63

sexe

accident

AGE

sexe

Mars 2005 AL

AGE

atelier "mthodo"

accident

64

CONFUSION

(2)

Comment estimer la confusion :

Calcul de la mesure dassociation dans chaque
strate de la variable confondante
Calcul de la mesure dassociation pondre
(RR, OR de M-H)
On estime quil y a confusion si RR (ou OR)
brut et RR (ou OR) pond sont diffrent de plus
de 15 20 %.
Si OUI: on utilise le RR(OR) pondr comme
mesure de lassociation

Mars 2005 AL

Si NON : on utilise le RR (OR) brut comme

atelier "mthodo"
mesure de lassociation

65

Confusion : conditionnalit
Pour procder une estimation pondre de
lassociation :
exposition - maladie
en tenant compte de la variable confondante, il faut :
HOMOGENEITE de lassociation expo-maladie
dans les diffrentes strates de la variable
confondante ou en dautres termes : leffet de la
variable confondante doit tre constant au travers
des diffrentes strates (car le principe de la mthode
est de faire un pooling cest--dire de calculer une
moyenne pondre de leffet).

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

66

Modification deffet
(ou interaction) (1)
Nest pas une confusion mais plutt une
information trs intressante :
mise en vidence de sous groupes plus haut
risque
Mise en vidence de sous groupes o efficacit
vaccinale diffrente,

Pas utile de rsumer lassociation

globale ; une mesure dassociation
pondre na pas dintrt
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

67

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

68

Modification deffet
(ou interaction) (2)
Il y a modification deffet si la force de lassociation entre
facteur dexposition et maladie diffre de faon
importante dune strate lautre

Soit lil : IdC se recouvrent-ils ?

Soit au niveau statistique : test dhomognit des RR,OR
prudence dans linterprtation.

Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

69

ETAPES dans la recherche de confusion/

interaction
Analyse brute : OR,RR pour EXPOISSUE
Analyse stratifie : OR,RR dans chaque strate
Recherche dune interaction (modification deffet)
Diffrence de RR/OR entre les strates
Dun point de vue de sant publique
Diffrences dans les IDC (chevauchement ??, test
dhomognit)

Si interaction : STOP ; pas de mesure pondre

Si pas dinteraction, recherche de CONFUSION
Calcul de RR/OR pondr : si diffrence avec OR/RR
de plus de 15-20% confusion prendre RR/OR
pondr comme mesure dassociation de
EXPOISSUE
Mars 2005 AL

atelier "mthodo"

70