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Referncia

levodopa, carbidopa e entacapona

Stalevo - Indicaes
Stalevo indicado na Doena de Parkinson preferencialmente nas fases mais tardias da doena, onde a
associao levodopa/carbidopa deixou de ter efeito satisfatrio. Levodopa, carbidopa e entacapona so os
ingredientes ativos de Stalevo. Carbidopa um inibidor perifrico da dopa descarboxilase (DDC) e entacapona
um inibidor perifrico da catecol-O-metiltransferase (COMT). Ambos reduzem o amplo metabolismo perifrico da
levodopa, melhorando por meio disso sua disponibilidade para o crebro.

Contra-indicaes de Stalevo
Stalevo contra-indicado em casos de hipersensibilidade aos componentes ativos e outros ingredientes da
formulao. Em casos de insuficincia heptica, glaucoma de ngulo estreito, feocromocitoma (um tumor da
glndula supra-renal), uma vez que isso pode aumentar o risco de reaes severas de hipersensibilidade. Em
pacientes que estejam tomando certos tipos de antidepressivos (inibidores seletivos da MAO-A e MAO-B
simultaneamente, ou inibidores no seletivos da MAO). Em pacientes com histria de sndrome neurolptica
maligna e ou rabdomilise no traumtica (forma rara de distrbio muscular). Pacientes com histria de melanoma
ou suspeita de leses cutneas no diagnosticadas. Se a paciente estiver grvida ou amamentando.

Advertncias
Stalevo no recomendado para o tratamento de pacientes com reaes extrapiramidais induzidas por
drogas. Stalevo deve ser administrado com cautela em pacientes com doena cardiovascular ou pulmonar grave,
asma brnquica, doena renal, heptica ou endcrina, ou histria de lcera pptica ou de convulses. Em
pacientes com histria de infarto do miocrdio com nodo atrial residual ou arritmias ventriculares, a funo
cardaca deve ser monitorada com cuidados particulares durante o perodo de ajuste de dose inicial. Todos os
pacientes tratados com Stalevo devem ser monitorados cuidadosamente em relao a mudanas mentais (por
ex.: alucinoses e psicoses), depresso com tendncias suicidas, e comportamento anti-social srio. Pacientes com
psicoses anteriores ou atuais devem ser tratados com cautela. A administrao concomitante de antipsicticos
com receptores de dopamina de propriedades bloqueadoras, particularmente antagonistas do receptor D2, deve
ser feita com cautela e os pacientes cuidadosamente observados quanto perda do efeito antiparkinsoniano ou
piora dos sintomas parkinsonianos. Pacientes com glaucoma de ngulo amplo crnicos podem ser tratados
com Stalevo com cautela, desde que a presso intra-ocular seja bem controlada e o paciente seja monitorado
cuidadosamente quanto a alteraes de presses intra-oculares. Stalevo pode induzir hipotenso ortosttica.
Portanto, necessrio cuidado ao administrar Stalevo a pacientes que recebem outros medicamentos que podem
causar hipotenso ortosttica. A entacapona em combinao com levodopa foi associada com sonolncia e
episdios de incio repentino de sono em pacientes com doena de Parkinson e portanto, deve-se ter cuidado na
conduo e operao de mquinas (veja Efeitos sobre a habilidade de dirigir veculos e/ou operar mquinas)..Em
estudos clnicos, efeitos dopaminrgicos indesejveis, por ex. discinesia, so mais comuns em pacientes que
receberam entacapona e agonistas da dopamina (tais como bromocriptina), selegilina ou amantadina comparada a
aqueles que receberam placebo com esta combinao. As doses de outros medicamentos antiparkinsonianos
podem precisar de ajuste quando Stalevo introduzido no paciente que no foi tratado previamente com
entacapona. Rabdomilise secundria discinesia grave ou sndrome neurolptica maligna (SNM) tm sido
observadas raramente em pacientes com doena de Parkinson. Casos isolados de rabdmilise foram relatados
com o uso de entacapona. SNM, incluindo rabdomilise e hipertermia, caracterizado por sintomas motores
(rigidez, mioclonia, tremor), alteraes da condio mental (por ex.: agitao, confuso, coma), hipertermia,
disfuno autonmica (taquicardia, presso sangnea instvel) e creatina fosfoquinase srica elevada. Em casos
individuais, somente alguns desses sintomas e/ou achados sero evidentes. O diagnstico precoce importante
para o gerenciamento apropriado da SNM. Uma sndrome semelhante SNM incluindo rigidez muscular,
temperatura corporal elevada, mudanas mentais e aumento da creatina fosfoquinase srica tem sido relatada
com retirada abrupta dos agentes antiparkinsonianos. Casos isolados de SNM foram relatados especialmente
aps a reduo abrupta ou descontinuao de entacapona. Quando for necessrio, a retirada de Stalevo e outro
tratamento dopaminrgico deve ser lenta e se sinais e/ou sintomas ocorrerem apesar da retirada gradual
de Stalevo, um aumento na dose de levodopa pode ser necessrio. Os mdicos prescritores devem atentar-se
aos pacientes que esto passando da terapia com Stalevo para a terapia com levodopa/inibidor DDC sem
entacapona. Quando for considerada necessria, a substituio da terapia com Stalevo pela terapia com
levodopa/inibidor DDC sem entacapona deve ser procedida lentamente e um aumento na dosagem de levodopa
pode ser necessrio. Se a anestesia geral for requerida, a terapia com Stalevo pode ser continuada pelo maior
tempo que o paciente puder tomar fluidos e medicao oral. Se a terapia for interrompida
temporariamente, Stalevo pode ser reiniciado to logo a medicao oral possa ser tomada na mesma dosagem
diria de antes. Avaliao peridica das funes heptica, hematopoitica, cardiovascular e renal recomendada
durante terapia estendida com Stalevo. Para pacientes com diarria, o acompanhamento do peso recomendado
para evitar o decrscimo do peso potencial excessivo. Para pacientes que tiveram anorexia progressiva, astenia e

perda de peso em um perodo de tempo relativamente curto, uma avaliao mdica geral, incluindo funo
heptica, dever ser considerada.Jogo patolgico, aumento de libido e hipersexualidade foram relatados em
pacientes com doena de Parkinson tratados com agonistas dopaminrgicos e outras substncias dopaminrgicas
incluindo Stalevo. Pacientes com problemas hereditrios de intolerncia a frutose, malabsoro de glicosegalactose ou insuficincia da sacarose-isomaltase no devem tomar este medicamento.

Interaes medicamentosas de Stalevo


Outros medicamentos antiparkinsonianos At o momento no h indicaes de interaes que evitaria o uso
concomitante de medicamentos antiparkinsonianos padres com a terapia com Stalevo. A entacapona em altas
doses pode afetar a absoro de carbidopa. No entanto, no foi observada interao com carbidopa com o
esquema de tratamento recomendado (200 mg de entacapona at 10 vezes por dia). Interaes entre entacapona
e selegilina tm sido investigadas em estudos com doses repetidas em pacientes com doena de Parkinson
tratados com levodopa/inibidor DDC e nenhuma interao foi observada. Quando usada com Stalevo, a dose
diria de selegilina no deve exceder 10 mg. Stalevocontm entacapona, e portanto no deve ser usado junto
com qualquer outro medicamento que contenha entacapona (por ex.: Comtan). Deve-se ter cuidado quando as
seguintes substncias ativas so administradas concomitantemente terapia com levodopa. Anti-hipertensivos
Hipertenso postural sintomtica pode ocorrer quando levodopa iniciada em pacientes que j estejam recebendo
anti-hipertensivos. O ajuste de dose do anti-hipertensivo pode ser requerido. Antidepressivos Raramente, reaes
incluindo hipertenso e discinesia tm sido relatadas com o uso concomitante de antidepressivos tricclicos e
levodopa/carbidopa. Interaes entre entacapona e imipramina e entre entacapona e moclobemida tm sido
investigadas em estudos de dose nica em voluntrios sadios. No foram observadas interaes
farmacodinmicas. Um nmero significante de pacientes com doena de Parkinson tem sido tratado com a
combinao levodopa, carbidopa e entacapona com vrias substncias ativas incluindo inibidores da MAO-A,
antidepressivos tricclicos, inibidores da recaptao de noradrenalina tais como desipramina, maprotilina e
venlafaxina e medicamentos que so metabolizados pela COMT (por ex. compostos com estrutura do catecol:
rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, alfametildopa, apomorfina e paroxetina). No foram
observadas interaes farmacodinmicas. No entanto, deve-se ter cuidado quando estes medicamentos so
usados concomitantemente com Stalevo (veja Contra-indicaes e Precaues e advertncias). Outras
substncias ativas Antagonistas dos receptores de dopamina (por ex.: alguns antipsicticos e antiemticos),
fenitona e papaverina podem reduzir o efeito teraputico da levodopa. Os pacientes que tomam estes
medicamentos com Stalevodevem ser cuidadosamente observados quanto perda da resposta teraputica.
Devido afinidade de entacapona com o citocromo P450 2C9 in vitro (veja Farmacocintica), Stalevo pode
interferir potencialmente com substncias ativas cujo metabolismo dependente desta isoenzima, tais como Svarfarina. No entanto, em um estudo de interao com voluntrios sadios, entacapona no alterou o nvel
plasmtico de S-varfarina, enquanto que a AUC para Rvarfarina aumentou em mdia 18% [CI90 1126%]. Os
valores de INR aumentou em mdia 13% [CI90 619%]. Desta forma, o controle de INR recomendado
quando Stalevo iniciado em pacientes que estejam recebendo varfarina. Outras formas de interaes Desde
que levodopa compete com determinados aminocidos, a absoro de Stalevo pode ser prejudicada em alguns
pacientes com dieta rica em protenas. A levodopa e entacapona podem formar quelados com ferro no trato
gastrintestinal. Portanto, Stalevo e medicamentos contendo ferro devem ser tomados pelo menos com 2-3 horas
de diferena (veja Reaes adversas). Stalevo pode ser administrado em pacientes com a doena de Parkinson
que estejam tomando complexos vitamnicos contendo cloridrato de piridoxina (vitamina B6). Dados in vitro A
entacapona liga-se ao stio II de ligao da albumina humana o qual tambm se liga a outros diversos
medicamentos, incluindo diazepam e ibuprofeno. De acordo com estudos in vitro, deslocamento significante no
antecipado a concentraes teraputicas dos medicamentos. At o momento, no h indicaes de tais
interaes.

Reaes adversas / Efeitos colaterais de Stalevo


Como todos os medicamentos, Stalevo pode ter efeitos colaterais. Stalevo combina levodopa, carbidopa e
entacapona pela primeira vez em um medicamento. Assim, os efeitos colaterais relatados para a teraputica de
levodopa/carbidopa e aquelas relatadas para a teraputica de entacapona com levodopa tambm podem ocorrer
com Stalevo. Levodopa/carbidopa: Os efeitos adversos mais comuns de levodopa/carbidopa so movimentos
involuntrios (discinesia) e nuseas. Essas reaes podem geralmente diminuir pela titulao da dose de
levodopa. Portanto, se essas reaes ocorrerem, deve-se procurar um mdico assim que possvel. Mudanas
mentais, incluindo sintomas paranides e psicticos, depresso, com ou sem desenvolvimento de tendncias
suicidas e disfuno cognitiva tambm podem ser efeitos colaterais da teraputica de levodopa/carbidopa.
Ocorrendo qualquer um desses efeitos colaterais, informar ao mdico assim que possvel para receber ajuda
adequada. Os efeitos adversos menos freqentes da teraputica de levodopa/carbidopa so irregularidades na
taxa cardaca e ritmo, tontura ou desmaios devido presso arterial baixa, piora abrupta dos sintomas
parkinsonianos, perda de apetite, vmitos, vertigem e sonolncia, sangramento gastrintestinal, desenvolvimento
de lcera duodenal, presso arterial alta, inflamao das veias das pernas, mudanas nos constituintes da clula
sangnea que podem levar a fatiga, desmaio, infeces ou sangramento, dor no peito, encurtamento da
respirao, formigamento ou entorpecimento e convulses. Entacapona: Geralmente as reaes adversas
causadas pelo entacapona em combinao com a teraputica de levodopa so leves a moderadas. Em estudos

clnicos, as reaes adversas mais comuns levando a descontinuao do tratamento de entacapona foram
sintomas gastrintestinais (e.g. diarria, 2,5%) e efeitos colaterais aumentados de levodopa (e.g. discenisia, 1,7%).
Assim como com levodopa/carbidopa, os efeitos colaterais mais freqentes de entacapona so movimentos
involuntrios e nuseas. Esses esto relacionados atividade dopaminrgica aumentada dentro do crebro e
podem exigir ajuste de Stalevo ou de outros tratamentos antiparkinsonianos. Uma inofensiva descolorao
marrom avermelhado da urina tambm comumente relatada com entacapona. Insnia, alucinaes, confuso,
sonhos desagradveis, agravamento dos sintomas de Parkinson, vertigem, cibra muscular, movimentos
involuntrios, diarria, dor abdominal, boca seca, constipao, vmitos, fatiga, sudorese aumentada e aumento
das quedas so tambm relatados com entacapona quando combinado com a teraputica de levodopa. Algumas
das reaes adversas, tais como discinesia, nuseas e dor abdominal podem ser mais comuns com doses altas
de entacapona (1.4000 a 2.000 mg, i.e. 7 a 10 comprimidos de Stalevo, por dia) do que com doses menores de
entacapona. Se a ocorrncia desses efeitos adversos aumenta ou os efeitos tornam-se mais graves durante o
tratamento com Stalevo, aconselhvel contatar um mdico assim que possvel, pois uma mudana na dosagem
de Stalevo ou nos outros medicamentos antiparkinsonianos pode ser necessria. Agitao, valores anormais nos
testes de funo heptica, prurido e erupo cutnea foram relatados rara ou muito raramente com entacapona
em associao com a teraputica de levodopa.

Stalevo - Posologia
Um comprimido de Stalevo contm uma dose de tratamento de levodopa, carbidopa e entacapona. Tomar apenas
um comprimido da dose indicada. No tomar 2 ou mais comprimidos de Stalevo ao mesmo tempo. Os
comprimidos no devem ser divididos em duas partes. Deve-se seguir estritamente as instrues dadas pelo
mdico para o uso de Stalevo, outros medicamentos contendo levodopa e outras drogas antiparkinsonianas. Isto
inclui as seguintes instrues sobre quando e como tomar o medicamento. Fale com o seu mdico ou
farmacutico se no estiver satisfeito com os benefcios teraputicos de Stalevo ou se detectou possveis efeitos
colaterais. Se tiver esquecido de tomar Stalevo, deve tomar a prxima dose to logo tenha notado que esqueceu.
Contudo, no tome uma dose dupla para compensar o esquecimento das doses individuais. Tambm, para evitar
os efeitos colaterais da levodopa, tais como nuseas ou movimentos involuntrios, aconselhvel no tomar a
dose seguinte de Stalevodentro da prxima hora. Depois, deve voltar para o esquema normal.

Superdosagem
A manuteno da superdose aguda com Stalevo similar superdose com levodopa. A hospitalizao
aconselhada e medidas gerais de suporte devem ser empregadas com lavagem gstrica imediata e doses
repetidas de carvo em tempo extra. Isso pode acelerar a eliminao de entacapona em particular, diminuindo sua
absoro/reabsoro do trato gastrintestinal. A adequao dos sistemas respiratrio, circulatrio e renal devem ser
cuidadosamente monitorados e as medidas de suporte apropriadas devem ser empregadas. O monitoramento do
ECG deve ser iniciado e o paciente cuidadosamente monitorado quanto a possveis desenvolvimentos de
arritmias. Se requerido, terapia antiarrtmica apropriada deve ser administrada. A possibilidade de que o paciente
tenha tomado outras substncias ativas em adio aoStalevo deve ser colocada em considerao. O valor da
dilise no tratamento da superdose no conhecido.

Caractersticas farmacolgicas
Farmacodinmica Classe teraputica: antiparkinsonianos. De acordo com o entendimento atual, os sintomas da
doena de Parkinson so relacionados depleo de dopamina no corpo estriado. A dopamina no atravessa a
barreira hematoenceflica. A levodopa, precursora da dopamina, atravessa a barreira hematoenceflica e alivia os
sintomas da doena. A levodopa amplamente metabolizada na periferia e apenas uma pequena poro da dose
atinge o sistema nervoso central, quando a levodopa administrada oralmente sem inibidores metablicos
enzimticos. A carbidopa e, a benserazida so inibidores perifricos da dopa descarboxilase (DDC), que reduzem
o metabolismo perifrico da levodopa para dopamina, resultando em um aumento da quantidade de levodopa
disponvel no crebro. Quando a descarboxilao da levodopa reduzida com a administrao do inibidor DDC,
uma menor dose de levodopa pode ser usada e a incidncia dos efeitos indesejveis, tais como nusea,
reduzida. Com a inibio da descarboxilase pelo inibidor DDC, a catecol-O-metiltransferase (COMT) tornase a
principal via metablica perifrica que catalisa a converso de levodopa para 3-O-metildopa (3-OMD), um
metablito potencialmente nocivo da levodopa. A entacapona um inibidor reversvel, especfico e principalmente
de ao perifrica da COMT, desenhado para administrao concomitante com levodopa. A entacapona retarda a
depurao da levodopa da corrente sangnea resultando em uma rea sob a curva (AUC) aumentada no perfil
farmacocintico da levodopa. Conseqentemente, a resposta clnica para cada dose de levodopa estendida.A
evidncia dos efeitos teraputicos de Stalevo baseada em dois estudos de fase III, duplocegos, nos quais 376
pacientes portadores da doena de Parkinson com flutuaes motoras de fim de dose receberam entacapona ou
placebo com cada dose de levodopa/inibidor DDC. Os perodos ON com e sem entacapona foram registrados
diariamente nos dirios dos pacientes. No primeiro estudo, a entacapona aumentou a mdia diria do perodo
ON em 1h 20min (CI95% 45 min, 1h 56min) da linha de base. Isso corresponde a um aumento de 8,3% na
proporo do perodo ON dirio. Correspondentemente, o decrscimo do perodo OFF dirio foi de 24% no
grupo da entacapona e 0% no grupo placebo. No segundo estudo, a proporo mdia do perodo ON dirio

aumentou em 4,5% (CI95% 0,93%, 7,97%) da linha de base. Isso significa um aumento mdio de 35 min no
perodo ON dirio. Correspondentemente, o perodo OFF dirio diminuiu em 18% no grupo da entacapona e
5% no grupo placebo. Considerando que os efeitos do Stalevo comprimidos so equivalentes ao dos comprimidos
de entacapona 200 mg administrados concomitantemente com preparaes de levodopa/carbidopa em doses
correspondentes, os resultados desses estudos so aplicveis ao Stalevo tambm. Farmacocintica
Caractersticas gerais das substncias ativas Absoro/Distribuio Existem variaes substanciais inter e intraindividuais na absoro de levodopa, carbidopa e entacapona. A levodopa e a entacapona so rapidamente
absorvidas e eliminadas. A carbidopa absorvida e eliminada ligeiramente mais lenta quando comparada
levodopa. Quando administrada separadamente, sem as outras duas substncias ativas, a biodisponibilidade da
levodopa 15-33%, da carbidopa 40-70% e da entacapona 35%, aps uma dose oral de 200 mg. Refeies
ricas em aminocidos neutros podem retardar e diminuir a absoro de levodopa. O alimento no afeta
significativamente a absoro de entacapona. Os volumes de distribuio da levodopa (Vd 0,36 1,6 L/kg) e da
entacapona (Vdss 0,27 L/kg) so moderadamente pequenos; no h dados disponveis para carbidopa. A
levodopa ligada s protenas do plasma somente em uma menor extenso (cerca de 10-30%), enquanto que a
carbidopa ligada em aproximadamente 36% e a entacapona ligada extensivamente (cerca de 98%),
principalmente albumina srica. Em concentraes teraputicas, entacapona no desloca outras substncias
ativas extensivamente ligadas (por ex. varfarina, cido saliclico, fenilbutazona ou diazepam), e nem deslocada
por qualquer uma destas substncias em concentraes teraputicas ou maiores.A levodopa amplamente
metabolizada em vrios metablitos, sendo que as mais importantes vias so a descarboxilao pela dopa
descarboxilase (DDC) e a O-metilao pela catecol-Ometiltransferase (COMT). A carbidopa metabolizada em
dois metablitos principais, os quais so excretados na urina como glicurondeos e compostos no conjugados. A
carbidopa inalterada responde por 30% da excreo urinria total. A entacapona quase completamente
metabolizada antes da excreo via urina (10 a 20%) e bilial/fecal (80 a 90%). A principal via metablica a
glucuronidao da entacapona e do seu metablito ativo, o ismero cis, que ocorre em cerca de 5% da quantidade
total no plasma. A depurao total de levodopa est entre 0,55 1,38 L/kg/h, e o da entacapona est em 0,70
L/kg/h. A meia-vida de eliminao (t1/2) de 0,6 1,3 horas para levodopa, 2 3 horas para carbidopa e 0,4 0,7
horas para entacapona, separadamente. Em virtude das curtas meias-vidas de eliminao, nenhuma acumulao
verdadeira de levodopa ou entacapona ocorre quando elas so administradas repetidamente. Dados de estudo in
vitro utilizando preparaes microssomais de fgado humano indicam que a entacapona inibe o citocromo P450
2C9 (IC50 ~ 4 M). Entacapona demonstra pequena ou nenhuma inibio de outros tipos de isoenzimas P450
(CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19) (veja Interaes medicamentosas e outras formas
de interaes).

Resultados de eficcia
Stalevo combina trs substncias ativas (levodopa/ carbidopa/ entacapona) em um nico comprimido revestido,
que so utilizadas no tratamento da doena de Parkinson, preferencialmente nas fases mais tardias da doena,
onde a associao levopoda/carbidopa deixou de ter efeito satisfatrio.

Modo de usar
Cada comprimido deve ser administrado oralmente com ou sem alimento (veja Farmacocintica). Um
comprimido contm uma dose de tratamento. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros sempre. A dosagem
diria tima deve ser determinada por titulao cuidadosa de levodopa em cada paciente. A dose diria deve
preferencialmente ser otimizada utilizando uma das trs concentraes de comprimidos disponveis (50/12,5/200
mg, 100/25/200 mg ou 150/37,5/200 mg de levodopa/carbidopa/entacapona). Os pacientes devem ser instrudos a
tomar somente um comprimido de Stalevo por administrao de dose. Pacientes recebendo menos que 70 100
mg de carbidopa por dia so mais provveis a sentir nusea e vmito. Considera-se que a dose mxima
de Stalevo 10 comprimidos por dia, pois a experincia com a dosagem diria total maior que 200 mg de
carbidopa limitada, e alm disso, a dose diria mxima recomendada de entacapona 2000 mg. Geralmente
o Stalevo indicado a pacientes que j esto recebendo tratamento com doses padres correspondentes de
levodopa/inibidor DDC e entacapona.

Uso em idosos, crianas e em outros grupos de risco


Em pacientes idosos nos quais foram administrados levodopa sem carbidopa e entacapona, a absoro maior e
a eliminao mais lenta do que em indivduos mais jovens. No entanto, quando combinado com carbidopa, a
absoro de levodopa similar nos pacientes jovens e idosos, embora a AUC seja ainda 1,5 vezes maior nos
idosos devido ao decrscimo da atividade DDC e da depurao menor causada pelo envelhecimento. No existem
diferenas significantes na AUC da carbidopa ou entacapona entre indivduos mais jovens (45 64 anos) e idosos
(65 75 anos).

Stalevo - Informaes
A levodopa amplamente metabolizada na periferia e apenas uma pequena poro da dose atinge o sistema
nervoso central, quando a levodopa administrada oralmente sem inibidores metablicos enzimticos. A

carbidopa um inibidor da dopa descarboxilase (DDCI), a qual reduz o metabolismo perifrico da levopoda para
dopamina e assim, mais levodopa fica disponvel no crebro. Com a inibio da descarboxilase pela DDCI, a
catecol-O-metiltranferase (COMT) torna-se a principal via metablica de levodopa. O entacapona um inibidor
reversvel, especfico e principalmente de ao perifrica da COMT desenhado para administrao concomitante
com levodopa. O entacapona retarda a depurao da levodopa da corrente sangunea resultando em uma rea
sob a curva (AUC) de levopoda aumentada e assim, estendendo a resposta clnica para cada dose de levodopa.

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