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Atualizao
Resumo
Introduo: A acatisia induzida por antipsicticos um transtorno de movimento relacionado ao sistema motor
e caracterizado por sensao subjetiva de inquietude interna, irritabilidade ou disforia que podem ser intensas.
Associa-se sensao fsica e objetiva de desassossego e a movimentos no discinticos. Esse efeito adverso
pode predispor pobre adeso ao tratamento e, conseqentemente, favorecer recadas. Assim, a escolha do
melhor tratamento contribui para o alvio do sofrimento dos pacientes e favorece o melhor prognstico.
Objetivos: Avaliar a eficcia e a tolerabilidade dos betabloqueadores, benzodiazepnicos e anticolinrgicos,
comparados ao placebo e entre si, no tratamento de acatisia induzida por antipsicticos, independente de
idade ou diagnstico psiquitrico.
Mtodos: Todos os estudos controlados, obtidos a partir das estratgias de busca que compararam betabloqueadores
de ao central, benzodiazepnicos ou anticolinrgicos ao placebo e entre si, independente de sexo, idade ou diagnstico psiquitrico, foram considerados para esta atualizao. At maro de 1999, foram consultadas sete bases de
dados eletrnicos, sendo tambm examinadas as referncias bibliogrficas dos artigos selecionados.
Resultados: So apresentados 22 estudos controlados, sendo 13 comparando betabloqueadores, benzodiazepnicos e anticolinrgicos ao placebo e nove comparando diretamente as intervenes entre si.
Concluses: As trs intervenes farmacolgicas demonstraram eficcia superior comparadas ao placebo.
Betabloqueadores de ao central mostraram-se mais eficazes, quando comparados a betabloqueadores de ao
perifrica, benzodiazepnicos e anticolinrgicos.
Descritores
Abstract
Introduction: Neuroleptic-induced akathisia is a movement disorder related to the motor system characterized
by complaints of inner restlessness, mental uneasiness, or dysphoria, all of which can be intense. Restlessness
and non-dyskinetic movements are associated with these symptoms. This adverse effect to neuroleptics can lead
to poor compliance with treatment, and thus, ultimately, to an increased risk of relapse.
Objectives: To review the effectiveness and tolerability of beta-blockers, benzodiazepines and anticholinergics
in the treatment of neuroleptic-induced akathisia, comparing each drug group with placebo and between each
other, regardless of age or psychiatric diagnosis.
Methods: All controlled studies, obtained with certain search strategies, which fulfilled the inclusion criteria,
were included in the review. Up to March 1999, seven electronic databases were assessed as well as the references of each clinical trial retrieved.
Results: There are 22 controlled clinical trials, 13 comparing beta-blockers, benzodiazepines and anticholinergics
with placebo, and 9 comparing directly two or more active treatments.
Conclusions: The three pharmacological interventions showed a better efficacy compared to placebo. Central
action beta-blockers revealed a better efficacy when compared to peripheral action beta-blockers, benzodiazepines,
and anticholinergics.
Keywords
Psychomotor agitation. Antipsychotic agents. Drug therapy. Adrenergic beta-antagonists. Anti-anxiety agents,
benzodiazepine. Cholinergic antagonists.
110
Introduo
A acatisia induzida por antipsicticos um transtorno de
movimento relacionado ao sistema motor e caracterizado por
sensao subjetiva de inquietude interna, irritabilidade ou disforia que podem ser intensas.1,2 Associa-se sensao fsica e
objetiva de desassossego e a movimentos no discinticos, incluindo balano alternado dos ps, caminhar no mesmo lugar,
movimentos no sentido ntero-posterior do tronco ou balano
alternados das pernas quando sentado.3 Nos casos graves, os
pacientes levantam-se e abaixam-se como tentativa de aliviar
o sofrimento causado pela sensao de desassossego.
Em relao classificao, a acatisia pode ser classificada
como aguda e crnica, de acordo com o tempo de aparecimento dos sintomas, que est relacionado dosagem do antipsictico. Barnes & Braude4 definem acatisia aguda como aquela
cujos sintomas tenham ocorrido nos primeiros seis meses aps
a introduo do antipsictico ou o aumento de sua dosagem.
Em contraste, acatisia crnica definida como aquela cujos
sinais e sintomas no tenham ocorrido em associao ao aumento de dose de antipsictico.
Dados epidemiolgicos revelam que a prevalncia de acatisia em indivduos tratados com antipsicticos varia de 20% a
75%, ocorrendo mais freqentemente nos trs primeiros meses da farmacoterapia.5,6 Sua ocorrncia associa-se no somente administrao aguda do antipsictico, mas tambm ao recente aumento da dose, acometendo principalmente indivduos jovens, independente do sexo. Outros fatores de risco associados ocorrncia de acatisia seriam a potncia teraputica
do antipsictico e a via de administrao do frmaco.7
A acatisia pode ser confundida com agitao psictica ou ansiedade, principalmente se o indivduo descreve sensao subjetiva de estar sendo controlado por foras externas.6 Dentre as
suas principais complicaes, encontra-se a disforia que, em casos
mais graves, pode predispor ao suicdio. Alm disso, esse efeito
adverso pode contribuir para a pobre adeso do paciente ao tratamento, favorecer recadas e agravar o prognstico.8
A fisiopatologia da acatisia induzida por antipsicticos permanece desconhecida. Dentre as hipteses propostas, o antagonismo entre as vias dopaminrgicas mesolmbicas e mesocorticais
parece constituir hiptese plausvel, mas no completamente
satisfatria. A idia de que o bloqueio dopaminrgico predisporia emergncia dos sintomas de acatisia foi sustentada por estudos de PET-Scan conduzidos por Farde et al.9,10 Segundo essa
hiptese, frmacos que reduzissem os sintomas extrapiramidais,
advindos do bloqueio dos receptores dopaminrgicos D2, deveriam ter efeito teraputico tambm na acatisia.
A eficcia dos betabloqueadores no tratamento da acatisia
tem sido explicada com base na hiptese de sua ao antagnica aos efeitos inibitrios da descarga noradrenrgica sobre a
rea tegmental ventral (origem do sistema dopaminrgico
mesolmbico e mesocortical), o que levaria ao aumento da neurotransmisso dopaminrgica.11
O envolvimento do sistema GABArgico pode ser explicado pela suposta ao teraputica de agentes anticolinrgicos
e benzodiazepnicos na acatisia induzida por antipsicticos.
O bloqueio dopaminrgico na via nigroestriatal predisporia
Objetivos
Determinar se o uso de anticolinrgicos, betabloqueadores
e benzodiazepnicos eficaz no tratamento da acatisia induzida por antipsicticos, quando comparados ao placebo ou a
nenhuma interveno.
Avaliar a existncia de efeito diferencial entre as diversas
intervenes em relao eficcia e tolerabilidade.
Testar a hiptese de que o uso de betabloqueadores de ao
central constitui a interveno teraputica de maior eficcia,
quando comparada s outras intervenes.
Mtodos
Neste artigo, incluram-se ensaios clnicos controlados em que
betabloqueadores, benzodiazepnicos e anticolinrgicos foram
comparados ao placebo e entre si no tratamento da acatisia aguda induzida por antipsicticos, diagnosticada por qualquer critrio, independente de raa, sexo ou diagnstico psiquitrico.
Para obteno dos ensaios clnicos, foi realizada pesquisa
manual associada pesquisa eletrnica. Com o objetivo de localizar estudos da forma mais ampla possvel, inicialmente foram
pesquisadas as seguintes bases de dados eletrnicas: Medline,
Embase, Lilacs, Psyclit, Scisearch, a base de dados do grupo de
esquizofrenia da Colaborao Cochrane e o Cochrane Controlled
Trials Register. Posteriormente, foram revisadas as referncias
bibliogrficas dos estudos selecionados, contatados os autores
dos trabalhos e as companhias farmacuticas.
Resultados
At setembro de 1999, foram identificados 22 estudos controlados. Dentre os artigos encontrados, as comparaes distriburam-se da seguinte forma: sete compararam betabloqueadores
ao placebo, dois compararam benzodiazepnicos ao placebo, um
no-interveno, trs compararam anticolinrgicos ao placebo, e nove estudos compararam as intervenes entre si.
Betabloqueadores versus placebo
O primeiro relato de eficcia do propranolol, no tratamento da
acatisia induzida por antipsicticos, ocorreu em 1984 pelo estudo de Lipinski et al,12 em que nove entre 12 pacientes tratados
com propranolol apresentaram remisso completa dos sintomas.
Os estudos abertos iniciais foram seguidos de estudos controlados, comparando betabloqueadores ao placebo, em pacientes que desenvolveram sintomas de acatisia na vigncia de
farmacoterapia antipsictica, independente do diagnstico psiquitrico. Dos sete estudos controlados, comparando
betabloqueadores ao placebo, seis utilizaram propranolol
(betabloqueador de ao central), e um utilizou nadolol
(betabloqueador de ao perifrica) (Tabela 1). Os estudos de
Sachdev et al7 e Adler et al13 compararam trs grupos: um re111
cebendo propranolol, outro, benzotropina, e um grupo-controle que recebeu placebo. Desses estudos controlados, podem-se
destacar os seguintes pontos:
em relao ao placebo, o propranolol mostrou-se benfico
em cinco entre seis estudos, enquanto o nadolol no demonstrou benefcios teraputicos. Metade dos estudos que utilizaram propranolol revelou reduo significativa nos sintomas
de acatisia (acima de 50% de reduo nos sintomas);
com o uso de propranolol, as redues percentuais mdias nos
sintomas de acatisia mdia de seis dias de tratamento variaram entre 7,8% e 69,2%. Com o uso do placebo, as variaes
mdias oscilaram entre 0% e 60,0%. Em um estudo,14 19,2%
dos pacientes tratados com propranolol apresentaram piora dos
sintomas acatsicos. Em outro,15 54,5% dos pacientes tratados, sem especificao do grupo, apresentaram ausncia de
resposta. A remisso completa dos sintomas 100% de reduo no foi relatada em nenhum estudo;
as doses de propranolol variaram de 20 mg a 120 mg. Estudos que utilizaram doses abaixo de 60 mg mostraram resultados menos favorveis.
Tabela 1 - Estudos controlados publicados comparando betabloqueadores ao placebo no tratamento da acatisia induzida por antipsicticos7,13-15,24,25,29
Estudo
N
Interveno
e dose
Kramer14
Adler29
Adler13
Sachdev7
Irwin15
Kramer24
placebo
Propranolol
60 mg
10 (10)
Propranolol
20-60 mg
6 (6)
Propranolol
80 mg
16 (16)
Propranolol
1 mg (EV)
6 (6)
Propranolol
20 mg
10 (10)
6 (6)
Critrios
acatisia
(escalas)
Tipos de
pacientes
Resultados
(% de Mudanas nos
sintomas de acatisia)
interveno
placebo
Tipo
de
estudo
Medicao
concomitante
Akathisia
Rating Scale
(ARS)
Simpson/
Angus
EPS Scale
Barnes
Akathisia Scale
esquizofrnicos
69,2%
15,3%
R,C,D
Anticolinrgicos
(DSM-III)
qualquer
diagnstico
57,1%
14,3%
R,C,D
qualquer
diagnstico
37,5%
0%
R,D
Akathisia
Rating Scale
(ARS)
Involuntary
Movement and
Extrapyramidal
Scale (IMEPS)
Akathisia
Rating Scale
(ARS)
Extrapiramidal
Sympton
Rating Scale
(ESRS)
qualquer
diagnstico
32,4%
14,3%
R,C,D
esquizofrenia
crnica
7,8%
20%
R,D
59,3%
0%
R,C,D
40,7%
60%
R,D
Benzodiazepnicos
9 (9)
6 (6)
6 (6)
Propranolol
5 (5)
6 (6)
Nadolol
40-80 mg
6 (6)
10 (13)
10 (12)
(DSM-III)
Esquizofrnicos
(DSM-IIIR)
qualquer
diagnstico
Anticolinrgicos
Anticolinrgicos e
Benzodiazepnicos
(DSM-IIIR)
C: cruzado
D: duplo-cego
R: randomizado
E: # terminaram estudo / (#) randomizados
Tabela 2 - Estudos controlados publicados comparando benzodiazepnicos ao placebo no tratamento da acatisia induzida por antipsicticos16-18
Estudo
N
Interveno
e dose
Kutcher17
Pujalte18
Bartels16
Clonazepam
1 mg
7 (7)
Clonazepam
0,5-2,5 mg
6 (6)
Lorazepam
2 mg
16
placebo
Tipos de
pacientes
Resultados
(% de Mudanas nos
sintomas de acatisia)
interveno
placebo
Tipo
de
estudo
Chouinard
ESRS
qualquer
diagnstico
80%
10%
R, D
Barnes
Rating
Scale
Rating
Scale
(Bartels et al 1981)
Transtornos
psicticos
(DSMIIIR)
qualquer
diagnstico
71%
38%
R, D
82,3%
35,7%
Medicao
concomitante
7 (7)
6 (6)
A: aberto
D: duplo-cego
R: randomizado
a: # completaram estudo / (#) randomizados
*grupo-controle = no interveno
112
Critrios
acatisia
(escalas)
8*
Anticolinrgicos
Tabela 3 - Estudos controlados publicados comparando anticolinrgicos ao placebo no tratamento da acatisia induzida por antipsicticos7,13,19
Estudo
N
Interveno
e dose
Friss19
Adler13
Sachdev7
Biperideno
6-2 mg
15 (15)
Benzotropina
6 mg
4(7)
Benzotropina
2 mg
6(6)
placebo
Critrios
acatisia
(escalas)
Tipos de
pacientes
Resultados
(% de mudanas nos
sintomas de acatisia)
interveno
placebo
Tipo
de
estudo
qualquer
diagnstico
57%
0%
R,C,D
15 (15)
qualquer
diagnstico
42,8%
0%
R.D
Rating
Akathisia
Scale
qualquer
diagnstico
4,2%
4,3%
R,C,D
Medicao
concomitante
Benzodiazepnicos
9(9)
6(6)
C: cruzado
D: duplo-cego
R: randomizado
E: # terminaram estudo / (#) randomizados
113
Tabela 4 - Estudos controlados publicados comparando betabloqueadores, benzodiazepnicos e anticolinrgicos no tratamento da acatisia induzida por
antipsicticos20-23,26-28,30,31
Estudo
N
Interveno
e dose
Adler28
Reiter21
Adler27
Zubenko26
Corwin22
Adler23
Dumon20
Horiguchi31
Gabrat30
placebo
Propranolol
Critrios
acatisia
(escalas)
Metoprolol
Barnes
75 mg
Akathisia
4 (4)
4 (4)
Scale
Atenolol
Propra-nolol
Simpson/
20-60 mg
Angus
7 (7)
7 (7)
EPS Scale
Propranolol
Lorazepam
Simpson/
2 mg
Angus
6 (6)
6 (6)
EPS Scale
Propranolol
Metoprolol
Chouinard
200-400 mg
4 (4)
1 (1)
ESRS
Propranolol
Benzotropina
no
1,5-4 mg
especificado
9 (9)
8 (8)
Propranolol
Benzotropina Simpson/Angus
4 mg
ERS Scale
9 (9)
9 (9)
Propranolol
Betaxo-lol
Chouinard
20 mg
9 (9)
9 (9)
ESRS
Clonazepam
droga
Rating
antiparkinsoniana
Scale for
no especificada
Akathisia
8(8)
6(6)
(Yagi-1974)
Diazepam
Difenidramina
No
50 mg (EV)
especificado
9(9)
11(11)
Tipos de
pacientes
Resultados
(% de Mudanas nos
sintomas de acatisia)
interveno
placebo
Tipo
de
estudo
qualquer
diagnstico
64,2%
64,4%
R,D
qualquer
diagnstico
0%
58,3%
C,A
esquizofrenia
Crnica
(DSM-III)
qualquer
diagnstico
(DSM-III)
no
especificado
75%
25%
86,8%
47,3%
C,A
50%
0%
qualquer
diagnstico
50%
0%
qualquer
diagnstico
(DSM-IIIR)
transtorno
esquizoafetivo
100%
89,4%
R,C,D
87,5%
66,6%
R,D
74,7%
72,8%
R,D
qualquer
diagnstico
Medicao
concomitante
Mesilato de
Benzotropina
A: aberto
C: cruzado
D: duplo-cego
R randomizado
E: # terminaram estudo / (#) randomizados
Discusso
Betabloqueadores, benzodiazepnicos e anticolinrgicos,
quando comparados ao placebo ou no-interveno, mostraram-se eficazes na reduo dos sintomas de acatisia em pacientes submetidos farmacoterapia antipsictica. Os benzodiazepnicos apresentaram maior reduo percentual mdia nos
sintomas acatsicos. As trs intervenes foram bem toleradas,
no havendo diferena significativa entre elas.
No foi observada recada em nenhum dos grupos estudados. No foi identificado estudo que tivesse feito acompanhamento dos pacientes por mdio e longo perodo, visto
que o tempo de acompanhamento dos pacientes variou entre 3 e 30 dias. At o momento, no h referncias de estudos publicados com delineamento especfico para avaliar
preveno de recadas.
Poucos fatores preditivos de resposta puderam ser identificados. Alguns estudos sugeriram que a melhora dos sintomas de acatisia pode estar relacionada melhora da ansiedade, visto que betabloqueadores e benzodiazepnicos so
ansiolticos.
A taxa de interrupo prematura do tratamento foi baixa,
provavelmente, pelo curto perodo de seguimento e pelo baixo nmero de pacientes envolvidos nos estudos. O estudo
de Irwin et al,15 comparando betabloqueador de ao central
ao placebo, revelou taxa de interrupo prematura do tratamento de 33,3% no grupo-placebo. Nos estudos de
Kramer, 14,24 em que tambm foram comparados
114
betabloqueador de ao central ao placebo, foram identificados, respectivamente, 13% e 30% de abandonos. No estudo de Kutcher,17 comparando benzodiazepnico ao placebo,
um entre 15 pacientes abandonou o estudo. No estudo de
Adler,13 em que comparou-se anticolinrgico ao placebo, foram identificados 57,1% de interrupo prematura do tratamento no grupo sob interveno.
Os resultados observados devem ser vistos com cautela,
pois podem ter sido influenciados por outros fatores como,
por exemplo, o uso de tratamentos concomitantes. Nos estudos de Kramer et al, 14,24 os pacientes tratados com
propranolol faziam uso concomitante de anticolinrgicos,
enquanto no estudo de Adler et al,13 faziam uso concomitante de benzodiazepnicos. No estudo de Pujalte et al,18 cinco dos seis pacientes tratados com clonazepam receberam
anticolinrgicos. No estudo de Wells et al,25 os pacientes
distribudos para o grupo-placebo faziam uso concomitante
de anticolinrgicos e benzodiazepnicos, o que pode ter influenciado para a alta resposta ao tratamento observada nesse
grupo (60%), enquanto no estudo de Zubenko et al,26 quatro
entre cinco pacientes faziam uso concomitante de mesilato
de benzotropina. Outro fator importante o tempo de acompanhamento dos pacientes. Nenhum dos estudos analisados
apresentou tempo de seguimento dos pacientes superior a
30 dias. Esse curto perodo pode ter conduzido a uma observao apenas inicial das respostas teraputicas e, conseqentemente, a uma no identificao de possveis reca-
das. O nmero reduzido de pacientes por grupo de tratamento tambm deve ser considerado. No foi identificado
estudo que tivesse utilizado acima de 17 pacientes, sendo
que muitos utilizaram apenas seis pacientes por grupo de
tratamento.
Os estudos disponveis que compararam as intervenes entre si revelaram que betabloqueadores, principalmente os de
ao central, apresentaram eficcia superior aos
betabloqueadores de ao perifrica e aos benzodiazepnicos
que, por sua vez, foram superiores aos anticolinrgicos na reduo dos sintomas acatsicos.
Uma questo relevante a ser esclarecida se as associaes entre frmacos so superiores s intervenes isoladas, e qual a melhor combinao possvel. Outra questo
relevante a ser investigada se h diferena de resposta aos
tratamentos propostos em funo do diagnstico psiquitrico dos pacientes.
At o presente momento, no foi identificado estudo que tivesse avaliado a reduo da dose do antipsictico como interveno teraputica possvel.
Concluso
Os resultados encontrados sugerem eficcia superior das trs
intervenes teraputicas comparadas ao placebo e dos
betabloqueadores de ao central sobre betabloqueadores de
ao perifrica, benzodiazepnicos e anticolinrgicos. Quando
comparados aos anticolinrgicos, os benzodiazepnicos revelaram eficcia levemente superior.
Enquanto no se dispe de dados adicionais que possam trazer
melhores evidncias, o uso de betabloqueadores de ao central,
isolado ou combinado a outros frmacos, parece ser a interveno
teraputica de maior eficcia. Caso os pacientes no respondam
farmacoterapia com betabloqueadores, a utilizao de benzodiazepnicos, de forma isolada ou combinada, pode ser considerada.
Referncias
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