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Allgemeine Pharmakologie, Frage 11:


Rezeptorklassen:
Rezeptoren sind Makromolekle, die als Wirkorte von Hormonen, Neurotransmittern oder
Pharmaka dienen.
Rezeptortypen:
-

ligandengesteuerte Ionenkanle: ionotrope Rezeptoren; ein Ligand oder Transmitter


bindet sich an ein Kanalprotein, soda es zur Konformationsnderung des selbigen
kommt. Der Ionenkanal ffnet bzw. schliet sich innerhalb von wenigen Sekunden.
Beispiele:
n-Cholinozeptoren
GABAA-Rezeptoren

Protein-G-gekoppelte Rezeptoren: unter Zuhiflenahme eines Protein G wird eine


mehrschrittige Signalkette in Gang gesetzt; die Wirkung tritt nach mehreren Sekunden
bis Minuten ein.
Beispiele:
-Adrenozeptoren
-Adrenozeptoren
m-Cholinozeptoren
Dopaminrezeptoren
Angiotensinrezeptoren
Opioidrezeptoren

Rezeptor-Tyrosinkinasen: nach Bindung eines Liganden entsteht eine


Tyrosinkinaseaktivitt, es kommt zur Phosphorylierung anderer Enzyme, wodurch
eine intrazellulre Signalkette entsteht. Die Wirkung setzt nach Minuten bis Stunden
ein

intrazellulre Rezeptoren:
Beispiel: Steroidrezeptoren; machen eine Regulation der Genexpression; die Wirkung
setzt nach mehreren Stunden ein.
oder: anderes Beispiel: NO-Rezeptor; NO bindet sich an die zytosolische
Guanylatzyklase; diese bildet dann den second messenger cGMP; die Wirkung setzt
nach Sekunden bis Minuten ein.

Signaltransduktion
G-Proteine bestehen aus einer -, - und -Untereinheit. Die -Untereinheit besitzt eine
Bindungsstelle fr GDP bzw. GTP. Die Untereinheiten s und q wirken stimulierend, die
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Untereinheiten i und 0 wirken inhibierend auf Folgeprozesse. Nach Bindung eines Liganden
zieht der Rezeptor nach einer Konformationsnderung sein G-Protein an sich. Nach
Austausch von GDP gegen GTP verlt das G-Protein den Rezeptor und zerfllt in GTPund die -Untereinheit.
Nach Aktivierung von -Rezeptoren (z.B. durch Adrenalin) kommt es zur Bildung eines
simulierenden G-Proteins mit anschlieender Aktivierung der membranstndigen
Adenylatzyklase. Die Adenylatzyklase katalysiert die Bildung von cAMP aus ATP. Der
second messenger cAMP aktiviert die Proteinkinasen, die ihrerseits ber eine
Aktivierungskasdkade zum biologischen Effekt fhren.
Beispiel: -Adrenozeptoren, Dopamin-D1-Rezeptoren
Nach Aktivierung prsynaptischer 2-Rezeptoren (z.B. durch Noradrenalin) kommt es zur
Bildung eines inhibierenden Gi-Proteins mit anschlieender Hemmung der Adenylatzyklase.
Eine Abnahme des second messengers cAMP fhrt zu einer Verminderung der Proteinkinasen
und im vorliegenden Fall zur Abnahme der Noradrenalinfreisetzung aus prsynaptischen
Vesikeln.
Beispiel: 2-Adrenozeptor, Opioidrezeptoren

Signaltransduktion nach Aktivierung der Phospholipase


Nach Aktivierung von 1-Rezeptoren durch Noradrenalin kommt es zur Bildung eines
stimulierenden Gs-Proteins mit nachfolgender Aktivierung der Phospholipase C. Die
Phospholipase C spaltet per Hydrolyse das Phosphatidylinositolbiphosphat in die second
messenger DAG und Inositoltriphosphat (IP3). DAG stimuliert die Proteinkinase C, welche
die Phospholipase A2 und Calmodulin phosphoryliert. IP3 bindet sich an IP3-Rezeptoren von
Calciumkanlen und setzt groe Mengen an Calcium frei.
Beispiel:
1-Adrenozeptoren
m1, m3-Rezeptoren

Signaltransduktion nach Aktivierung der lslichen Guanylatzyklase


NO: lipophiles, schnell diffundierendes Gas, das aus L-Arginin mit Hilfe der NO-Synthetase
gebildet wird. NO aktiviert in postsynaptischen Zellen die zytoplasmatische Guanylatzyklase
und es entsteht der second messenger cGMP, der in glatten Muskelzellen die Proteinkinase G
aktiviert. Die Proteinkinase G senkt ber Folgeschritte die zytoplasmatische Ca2+Konzentration und fhrt zur Relaxation der glatten Gefmuskulatur.

Regulationsmechanismen von Rezeptoren


Rezeptordichte und Rezeptoraktivitt sind einer regulatorischen Kontrolle unterworfen d.h.
bei zu starker oder zu schwacher Stimulation knnen Regulationsmechanismen einsetzen.
Physiologisch schtzt sich der Organismus vor einer berstimulation, in der

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Pharmakotherapie kann sich die verminderte Wirkung am Erfolgsorgan als Tachyphylaxie


bzw. Toleranz manifestieren.
Vernderung der Rezeptoraktivitt
Vernderung der Rezeptorzahl an der Oberflche; Rezeptoren werden ins Zellinnere
aufgenommen
Up-/Down-Regulation:
Die Zahl der Rezeptoren im Organismus kann schwanken. Durch Erhhung (Up-Regulation)
oder Erniedrigung (Down-Regulation) der Rezeptorenzahl, wie z.B. - oder Opioidrezeptoren
verfgt der Krper ber eine zustzliche Regulationsmglichkeit. So nimmt bei
Morphinabhngigen die Zahl der Endorphinrezeptoren ab, bei chronischer Herzinsuffizienz
sinkt die Zahl der 1-Rezeptoren unter dem Einflu stndig erhhter Katecholamine und bei
Dauertherapie des Asthma bronchiale mit 2-Sympathomimetika nimmt die Zahl der 2Rezeptoren ab. Klinisch beobachtet man jeweils eine Wirkungsabschwchung des
Medikaments bzw. eine Toleranzentwicklung. Auch die Zunahme von Rezeptoren ist
mglich. Unter Dauertherapie mit -Blockern steigt die Zahl der -Rezeptoren und man
beobachtet eine erhhte Katecholaminempfindlichkeit.

Rezeptoren:
Um eine Wirkung hervorzurufen, mu sich ein Wirkstoff an einen Reaktionspartner im
Organismus binden. Bei vielen Arzneistoffen handelt es sich dabei um Proteine, die
normalerweise als Bindungspartner fr krpereigene bertrgerstoffe dienen. Diese
Rezeptorproteine verfgen ber eine spezifische Bindungsstelle, die nur einem bestimmten
bertrgerstoff die Anlagerung erlaubt.
1) Liganden-gesteuerte Ionenkanle:
Beispiel: nikotinischer Azetylcholin-Rezeptor in der motorischen Endplatte von
Skelettmuskelfasern. Er besteht aus 5 Protein-Untereinheiten; diese sind in der
Phospholipiddoppelmembran verankert, soda sie in ihrem Zentrum einen
transmembranalen Kanal bilden; zwei der Untereinheiten sind identisch und verfgen
an der extrazellulren Seite ber eine spezifische Bindungsstelle fr Azetylcholin.
Eine allgemeine Bezeichnung fr einen an einen Rezeptor bindenden Stoff ist Ligand.
Schttet der motorische Nerv an seinem Nervenende Azetylcholin aus und werden
beide Bindungsstellen jeweils von einem Azetylcholin-Molekl besetzt, ffnet sich
der Ionenkanal. Es handelt sich um einen unspezifischen Ionenkanal, der Na+- und K+Ionen passieren lassen kann. Bei ffnung des Kanalproteins fliet aber mehr Na+
einwrts als K+ auswrts, weil die Innenseite der Membran im polarisierten Zustand
negativ geladen ist und dies den Einstrom positiv geladener Teilchen frdert.
Funktionell ist der Na+-Einstrom entscheidend: Er fhrt zur Depolarisation der
motorischen Endplatte, und dies ruft in der Umgebung der Endplatte ein fortgeleitetes
Aktionspotential hervor. Azetylcholin besitzt keine groe Haftdauer, sondern lst sich
rasch wieder von seiner Bindungsstelle. Alternativ kann es in Kontakt mit der
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Azetylcholin-Esterase kommen und gespalten werden. Der ganze Vorgang


(bertrgerstoff-Freisetzung, -Wirkung) spielt sich im Zeitraum von wenigen
Millisekunden ab eine Voraussetzung fr die Steuerung rascher Bewegungen der
Skelettmuskulatur. In die Gruppe der Liganden-gesteuerten Ionenkanle gehren
beispielsweise auch der Rezeptor fr -Aminobuttersure vom Subtyp GABAARezeptor, welcher einen Ionenkanal fr Chlorid-Ionen enthlt, weiters der GlutamatRezeptor vom NMDA-Typ, der Serotoninrezeptor vom Subtyp 5-HT3-Rezeptor.
2) Protein G-gekoppelte Rezeptoren
umfassen eine Vielzahl von Rezeptoren z.B. fr Noradrenalin, Adrenalin und
Dopamin;
weiters gehren die Histaminrezeptoren, die muskarinischen Azetylcholinrezeptoren,
die Opioidrezeptoren sowie die Prostaglandinrezeptoren dazu.
Das Protein G besteht aus drei Untereinheiten. Die -Untereinheit hat im Ruhezustand
GDP gebunden.
Die Anlagerung des bertrgerstoffes an die spezifische Bindungsstelle verndert die
Konformation des Rezeptorproteins, soda dieses Kontakt mit dem G-Protein
aufnehmen kann. Daraufhin lst sich GDP und stattdessen bindet sich GTP an die Untereinheit. Diese trennt sich dann von den beiden anderen Untereinheiten des GProteins ab und vermag per diffusionem mit einem benachbart liegenden
plasmalemmalen Effektorprotein in Kontakt zu kommen und dessen Funktionszustand
zu verndern. Auch die -Untereinheit kann Effektorproteine beeinflussen. Ist der
Rezeptor weiterhin vom bertrgerstoff besetzt, kann er ein zweites G-Protein
aktivieren, es kann zur Verstrkung des Stimulationssignals kommen.
Effektorproteine
Ein wichtiges Effektorprotein, dessen Funktion durch G-Proteine gesteuert wird, ist
die membranstndige Adenylatzyklase. Sie katalysiert die Bildung von zyklischem
Adenosinmonophosphat (cAMP). Dieses kann ins Zytosol diffundieren und hat die
Funktion eines intrazellulren Botenstoffes. Es aktiviert die Proteinkinase A, welche
durch Phosphorylierung die Lipaseaktivitt erhht und die Lipolyse frdert. Die
Glykogen-Synthetase hingegen wird durch Phosphorylierung gehemmt. Umgekehrt
wird die Glykogen-Spaltung gefrdert. Auf diese Weise vermag das Stresshormon
Adrenalin durch Bindung an -Rezeptoren den Stoffwechsel auf vermehrte
Bereitsstellung von Energietrgern umzustellen.
In den Herzmuskelzellen werden die membranstndigen Calcium-Kanalproteine
phosphoryliert. Dies erhht die Neigung der Calcium-Kanle, sich whrend eines
Aktionspotentials zu ffnen. Es strmen vermehrt Calcium-Ionen in die
Myokardzellen ein und deren Kontraktionskraft steigt. Das ist einer der Grnde fr die
positiv inotrope Wirkung von Adrenalin.
Eine Hemmung der Adenylatzyklase ist durch inhibitorische Gi-Proteine mglich;
diese werden von anderen Rezeptoren aktiviert. Die G-Protein-vermittelte
Signaltransduktion nimmt mehr Zeit in Anspruch als der Mechanismus beim
Liganden-gesteuerten Ionenkanal.
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Phospholipase C:
Effektorprotein
wird ber andere Rezeptoren und andere G-Proteine reguliert
Phospholipase C kann aus Phosphatidylinositol das IP3 freisetzen, welches als
intrazellulrer Botenstoff dient. Es stimuliert das endoplasmatische Retikulum zur
Abgabe von Calcium-Ionen in das Zytosol und vermag so eine Drsensekretion
anzuregen oder eine Tonusentwicklung der glatten Muskulatur zu frdern. Auf diesem
Wege bewirken die muskarinischen Azetylcholinrezeptoren vom Typ M 3 eine
Drsensekretion und 1-adrenerge Rezeptoren eine Tonuserhhung glatter
Muskulatur.
Vom Phosphatidylinositol bleibt nach IP3-Abspaltung in der Membran das
Diazylglyzerin zurck. Dieses aktiviert das Enzym Proteinkinase C, welches
seinerseits ber Phosphorylierung von Funktionsproteinen die Zellfunktion beeinflut.

3) Rezeptoren mit Enzymaktivitt:


Insulinrezeptor
Rezeptoren fr verschiedene Wachstumsfaktoren
Insulinrezeptor:
Glykoprotein aus 2 - und 2 -Untereinheiten, diese sind ber Disulfidbrcken
miteinander verbunden
extrazellulr: -Untereinheiten; enthalten die Insulinbindungsstelle; deren Besetzung
verndert die Konformation der in das Zellinnere ragenden Anteile der Untereinheiten, soda an diesen eine Tyrosinkinaseaktivitt angeschaltet wird. Die
Tyrosinkinase katalysiert die Phosphorylierung der -Untereinheit; dies verstrkt die
Enzymaktivitt, dann werden andere zellulre Proteine phosphoryliert. Auf diese
Weise kann Insulin plasmalemmale Transportproteine z.B. fr Glukose stimulieren.

4) DNS-Transkription-regulierende Rezeptoren:
liegen nicht in der Zellmembran und sind daher nicht vom Extrazellulrraum her
zugngig, sondern sind im Zytosol oder innerhalb des Zellkerns gelegen. Die
Liganden mssen hydrophob sein und die Zellmembran gut durchdringen knnen oder
ein plasmalemmales Transportsystem benutzen.
Die Rezeptorproteine verfgen ber zwei spezifische Bindungsstellen: eine fr die
Bindung des spezifischen Liganden und eine fr die Bindung an die Promotor-Region
von bestimmten Genen. Die Ligand-Rezeptor-Komplexe fungieren als
Transkriptionsfaktoren und knnen so die Genexpression frdern oder hemmen je
nach dem betroffenen Gen. Die vernderte Expression wird mittels mRNS auf die
Proteinsynthese in den Ribosomen bertragen. Zunchst folgt die Transkription, dann
die Translation. Der gesamte Vorgang nimmt Zeit in Anspruch, es kann Stunden
dauern, bis sich der Effekt bemerkbar macht. Eine groe Zahl von krpereigenen

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Wirkstoffen und krperfremden Substanzen reagiert mit diesen Transkriptionsregulierenden Rezeptoren.


Homodimere Rezeptoren bestehen fr Glukokortikoide.
Heterodimere Rezeptoren bestehen fr Schilddrsenhormone und Vitamin D-Hormon.
Fr die Wirkung mssen stets 2 Ligand-Rezeptor-Komplexe an die DNS gebunden
werden bzw. an die Promotor-Region von bestimmten Genen.

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