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FUNCIN TIROIDEA
Comit de Publicaciones de la
Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica
y Patologa Molecular
NDICE DE AUTORES
E. Duln iguez
MD. Rodrguez Arnao *
A. Rodrguez Snchez *
Laboratorio de Cribado Neonatal de
la Comunidad de Madrid
*Unidad de Metabolismo/Endocrinologa Peditrica
Hospital General Universitario Gregorio Maran
Madrid
ndice
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1.
2.
Introduccin.........................................................................
Tirotropina...........................................................................
2.1. Especificidad..............................................................
2.2. Sensibilidad ...............................................................
3. Tiroxina total y triyodotironina total...........................................
3.1. Mtodos para la determinacin de hormonas tiroideas totales..........................................................................
3.2. Valor diagnstico de las determinaciones de hormonas totales..........................................................................
4. Tiroxina libre y triyodotironina libre ..........................................
4.1. Mtodos para calcular los ndices de hormona libre: ndice
de T4L y de T3L ..........................................................
4.2. Ensayos con ligandos para la estimacin de T4L y T3L.......
4.3. Estandarizacin ..........................................................
4.4. Valor diagnstico de los ensayos de T4L y T3L .................
5. Autoanticuerpos antitiroideos ..................................................
5.1. Nomenclatura de los ensayos de anticuerpos anti-tiroideos .
5.2. Especificidad de los ensayos de anticuerpos anti-tiroideos ..
5.3. Estandarizacin de los ensayos de anticuerpos antitiroideos ....................................................................
6. Anticuerpos anti-peroxidasa (TPOAb)........................................
6.1. Metodologa para TPOAb ............................................
6.2. Valor diagnstico de las determinaciones de TPOAb ........
7. Anticuerpos anti-tiroglobulina (TgAb).........................................
7.1. Metodologa para TgAb...............................................
7.2. Sensibilidad y precisin de las determinaciones de TgAb ...
7.3. Valor diagnstico de las determinaciones de TgAb............
8. Autoanticuerpos anti-receptor de TSH (TRAb)..............................
8.1. Metodologa para el anlisis de TRAb ............................
8.2. Valor diagnstico de las determinaciones de TRAb ............
9. Tiroglobulina........................................................................
9.1. Mtodos de determinacin de Tg...................................
9.2. Estandarizacin ..........................................................
9.3. Sensibilidad ...............................................................
9.4. Precisin ....................................................................
9.5. Efecto gancho (hook) ...................................................
9.6. Interferencia por autoanticuerpos anti-tiroglobulina (TgAb) ...
9.7. Utilidad clnica de las determinaciones de Tg Srica..........
10. Calcitonina .........................................................................
10.1. Biosntesis de calcitonina ..............................................
10.2. Mtodos de determinacin de CT ..................................
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3.
Mtodos de determinacin.....................................................
3.1. Especificidad y estandarizacin .....................................
3.2. Especificidad y tiroglobulina inmunolgicamente inerte.......
3.3. Sensibilidad ...............................................................
3.4. Precisin ....................................................................
3.5. Efecto gancho (hook effect).........................................
3.6. Anticuerpos heterfilos..................................................
3.7. Interferencia por anticuerpos anti-tiroglobulina...................
3.8. Perspectivas de futuro ...................................................
Bibliografa.................................................................................
Captulo 10. Factores de confusin en la interpretacin de resultados de
pruebas de funcin tiroidea I: preanalticos y analticos.......................
1. Introduccin.........................................................................
2. Factores preanalticos ............................................................
2.1. Condiciones del paciente .............................................
2.1.1. Variaciones fisiolgicas de evolucin ms o menos
larga .............................................................
2.1.2. Variaciones fisiolgicas puntuales ......................
2.2. Condiciones de la muestra............................................
2.2.1. Tubos de extraccin .........................................
2.2.2. Anticoagulantes ...............................................
2.2.3. Estabilidad .....................................................
3. Factores de la fase analtica ...................................................
1.1. Mtodo .....................................................................
3.1.1. Estndar.........................................................
3.1.2. Especificidad del anticuerpo ..............................
3.1.3. Sensibilidad funcional.......................................
3.1.4. Tipo de inmunoanlisis......................................
3.1.5. Efecto gancho ..............................................
3.2. Interferencias analticas en los inmunoanlisis: componentes del espcimen........................................................
3.2.1. Protenas de unin del analito ............................
3.2.2. Autoanticuerpos frente al analito .........................
3.2.3. Anticuerpos heterfilos y anticuerpos especficos
anti-animal......................................................
3.3. Interferencias. Deteccin y posibles acciones para su identificacin y eliminacin .................................................
Bibliografa.................................................................................
ANEXO. Recomendaciones sobre las condiciones de extraccin y
conservacin del espcimen: ..................................................
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Captulo 1
Regulacin de la funcin tiroidea
1.
Introduccin
La glndula tiroides fue descrita por primera vez por Galeno (130-200), aunque el
nombre fue propuesto por Thomas Wharton (1614-1673) en relacin con su proximidad con el cartlago del mismo nombre. Anatmicamente, est compuesta por
dos lbulos laterales, longitudinales a la trquea, de 3-4 cm de longitud y 15-20
mm de anchura unidos por un istmo de 12-20 mm que cruza entre el primer y el
segundo anillos traqueales. Existen diversas variantes anatmicas de las cuales la
ms frecuente, 15% de la poblacin, es la presencia de un lbulo accesorio,
denominado piramidal, que se une al istmo en su parte superior y se sita entre los
dos lbulos laterales.
Histolgicamente, est formada por unas estructuras esferoidales bsicas, denominadas folculos (figura 1), compuestas por una monocapa de clulas epiteliales, o
clulas foliculares, que envuelven una cavidad cerrada llamada lumen folicular que
est llena de una sustancia coloidal. Este coloide es una solucin concentrada de
tiroglobulina que es una protena que se sintetiza en la propia clula. La cara
externa de las clulas est revestida por una membrana basal, rica en mucopolisacridos, que est en contacto con capilares sanguneos fenestrados, mientras
que la cara opuesta, denominada membrana apical, se caracteriza por la presencia de microvellosidades y seudpodos y queda en contacto con el lumen. La
unin lateral entre las clulas se establece mediante desmosomas, molculas de
adhesin transmembrana dependientes de calcio (E-cadherina) y otros complejos
proteicos macromoleculares, de modo que el folculo queda sellado y todo el paso
de fluidos y molculas entre los vasos y el lumen folicular se realiza a travs de las
clulas (1). La funcin esencial de las clulas foliculares es la sntesis y secrecin
de las hormonas tiroideas.
La glndula est constituida tambin por otro tipo de clulas, clulas C o parafoliculares, localizadas entre las clulas foliculares y la membrana basal, entre los
folculos o, incluso, dentro de los folculos cuya funcin primordial es la sntesis y
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Membrana basal
Membrana apical
COLOIDE
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2.
Hormonas tiroideas
Transporte de yoduro.
Sntesis de tiroglobulina y su almacenamiento en el lumen folicular.
Sntesis y actividad de peroxidasa tiroidea (TPO).
Sistema generador de H2O2, necesario para la actividad de la TPO.
Yodacin de la tiroglobulina.
Acoplamiento de residuos MIT y DIT.
7.
8.
9.
2.1.
Endocitosis de coloide.
Proteolisis de la tiroglobulina.
Secrecin de hormonas tiroideas a la sangre.
Transporte de yoduro
sodio y yoduro (Na /I ) denominado Na-I-symporter o NIS localizado en la membrana basal (2,3). El proceso est inhibido por oubana, lo que sugiere la presen+
+
cia de una Na /K -ATPasa asociada que actuara manteniendo el gradiente de
sodio, y no es especfico para el yoduro ya que otros aniones monovalentes (tiocianato, tecnectato, perclorato, etc.) actan como inhibidores competitivos de la
captacin de yoduro. El NIS es una protena de 618 aminocidos con 12 dominios transmembrana que no es especfica del tiroides ya que se ha localizado en
otros tejidos como mama (en periodos de lactacin o en cncer), glndulas salivales o estmago. El gen se localiza en el cromosoma 19 y comprende una secuencia de 2.839 pb con 15 exones (4). La relevancia del NIS ha aumentado en los
ltimos aos ya que ha sido relacionado con diversas patologas tiroideas (dishormognesis, hipotiroidismo, anticuerpos anti-NIS) y por su posible uso diagnstico y
teraputico de diferentes tipos de cncer, sobre todo de tiroides (5), porque no es
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capaz de diferenciar entre el yodo natural (I ) y sus istopos radioactivos (I , I )
facilitando el paso de stos hacia el interior celular.
Una vez en el interior de la clula, el flujo de yoduro desde la membrana basal
hasta la apical est favorecido por un gradiente electroqumico positivo de aproximadamente 40 mV.
En la membrana apical se ha descrito un segundo transportador que facilita el
paso de yoduro hacia el lumen folicular. Se trata de una protena de 780 aminocidos denominada prendrina de la familia de los transportadores de sulfatos
que, funcionalmente, acta como un transportador de yoduro y cloruro (6), se
expresa tambin en el odo interno, en rin, en clulas de Sertoli y en las clulas
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Tiroglobulina
Maduracin
2.3.1. Transportadores
Se han sugerido diversos transportadores de las molculas de Tg relacionados con
su ciclo evolutivo. As, se ha descrito que la Tg recin sintetizada se unira a un
receptor de asialoglicoprotenas (10) que sera el responsable del transporte hacia
la interfase membrana-coloide y se ha descrito tambin un dominio de unin a
receptor en la regin carboxiterminal de la molcula que podra unirse a la megalina (11) que sera la responsable de la transcitosis o transporte de la Tg madura
desde la membrana apical hacia la basal. Por ltimo, la protena PDI (protein
disulfide isomerase) se ha sugerido que estara involucrada en el control de las
molculas inmaduras o incompletas reciclndolas en el Aparato de Golgi para un
posterior proceso de maduracin (12).
2.4.
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Proteolisis de la tiroglobulina
La molcula de tiroglobulina, con las hormonas tiroideas unidas, que est almacenada en el coloide es englobada por seudpodos de la membrana apical y pasa
de nuevo al interior del citoplasma mediante un proceso de endocitosis, macro y
micropinocitosis, formando gotas de coloide. Hacia stas migran lisosomas que se
fusionan con las gotas de coloide dando lugar a fagolisosomas en los que por
proteolisis se liberan las hormonas y se degrada la molcula de Tg. Inicialmente,
se produce una proteolisis selectiva mediada por endopeptidasas del tipo de las
catepsinas principalmente B y L (cisten-proteasas) pero tambin D (asprticopeptidasa) (21), tambin se ha descrito la presencia de catepsina H en el tiroides.
Se ha sugerido que el dominio A de la molcula regulara la propia degradacin
de la Tg madura mediante la inhibicin selectiva y reversible de las enzimas de
tipo cisten-proteasa (20).
Despus de la accin de las endopeptidasas intervienen exopeptidasas que completan la degradacin de la molcula liberando aminocidos, MIT, DIT, T3 y T4.
La combinacin de catepsina B y dipeptidil hidrolasa libera T4 del residuo tirosina
5. Los hidratos de carbono, los MIT y los DIT son reciclados en la clula. De las
Una vez en la sangre las hormonas tiroideas circulan en su mayor parte unidas a
protenas (globulina fijadora de hormonas tiroideas o TBG, prealbmina unida a
tiroxina o transtiretina y albmina) y slo un porcentaje inferior al 0,05% de la T4 y
un 0,3-0,4% de la T3 circulan en forma libre no unidas a protenas.
Las hormonas tiroideas entran en la clula diana seguramente mediante transportadores, aunque es posible que los mecanismos de transporte sean diferentes para
distintos tejidos. Recientemente, se han descrito varias molculas que pueden actuar como transportadores, de las cuales el transportador denominado MCT8,
perteneciente a la familia de los transportadores de cidos monocarboxlicos que
se ha relacionado con el paso de T3 hacia el interior de la neurona y se ha localizado adems en hgado, corazn y rin (23,24) y el polipptido 1C1, involucrado en el transporte de T4 a travs de la barrera hematoenceflica (25,26) son
los que tienen mayor afinidad y especificad por las yodotironinas.
2.7.1. Mecanismo de accin
Una vez en el interior de la clula, la T4 es convertida en T3 por accin principalmente de la desyodasa tipo II o D2 y es la T3 la hormona que ejerce la accin, fundamentalmente, a travs de su unin a receptores nucleares. Los receptores de hormona tiroidea (27,28) son protenas monomricas codificadas por dos
genes, alfa y beta, localizados en los cromosomas 17 y 3 respectivamente. Los
productos de estos genes se denominan TR y TR y poseen varios dominios funcionales de los cuales, los ms importantes son el dominio de unin con el ADN y
el de unin con la T3. El primero reconoce secuencias especficas de ADN, denominadas elementos de respuesta a hormonas tiroideas (TRE), en los promotores
de los genes diana activando o reprimiendo su transcripcin. Del gen alfa se
originan varias protenas de las cuales slo TR1 es capaz de unir ADN y T3, del
gen beta se originan dos isoformas TR1, TR2 y dos variantes de significado
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Metabolismo
interno, est unido a una cadena de alanina y el otro, anillo externo fenlico, a un
grupo fenilo. La T4 (3,5,3,5-L-tetrayodotironina) que posee cuatro tomos de
yodo, dos en cada anillo, es la hormona mayoritaria en la secrecin tiroidea,
mientras que la T3 (3,5,3-L-yodotironina) contiene un tomo de yodo en el anillo
externo y dos en el anillo interno y se produce, en su mayor parte, por prdida de
un tomo de yodo en el anillo fenlico, tanto en el tiroides como en tejidos extratiroideos.
Figura 2.
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A nivel perifrico, el 70-80% de la T4 se metaboliza por efecto de las enzimas 5yodotironina desyodasa para formar T3. Como se ha citado anteriormente, se han
caracterizado tres isoformas capaces de desyodar T4 y otras yodotironinas menos
yodadas, denominadas D1, D2 y D3. Pertenecen a una familia de selenoprotenas y se diferencian entre s, entre otras razones, tanto por su preferencia por el
sustrato sobre el que actan como por los tejidos en los que predominan. La D2
cataliza nicamente la desyodacin en la posicin 5 y es la enzima principal en
la generacin extratiroidea de T3 tiene gran importancia en el sistema nervioso
central, la adenohipfisis y el tejido graso marrn y se ha encontrado tambin en
otros tejidos como en la zona materna de la placenta y la piel. La D3 se ha localizado en el sistema nervioso central, la piel, la placenta, la retina y en hemangiomas y slo desyoda la posicin 5, cuando acta sobre la T4 se forma triyodotironina inversa o rT3 (3,3,5-L-triyodotironina), que es una hormona sin actividad
biolgica conocida y cuando su accin es sobre la T3 se origina diyodotironina
3.
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Eje hipotalmico-hipofisario-tiroideo
El eje hipotalmico-hipofisario-tiroideo es la principal va de regulacin de la sntesis y secrecin de las hormonas tiroideas (HT). La hormona principal del eje es la
tirotropina (TSH) que acta sobre el tiroides estimulando la produccin de hormonas tiroideas. La funcin de la TSH est, a su vez, bajo el efecto tanto de una
hormona hipotalmica, la protirrelina (TRH), que estimula su sntesis y secrecin,
como de las propias hormonas tiroideas que, mediante un mecanismo de retroaccin negativa, inhiben su produccin. Las HT, adems, ejercen tambin un control
inhibidor sobre la produccin de TRH en el hipotlamo.
Por ltimo, se han descrito, otros reguladores fisiolgicos como la somatostatina, la
dopamina, los glucocorticoides y un gran nmero de pptidos hipofisarios que
podran actuar a nivel local de forma autocrina o paracrina.
Figura 3.
TRH
+
TSH
+
T4 - T3
3.1.1. Tirotropina
Es una glucoprotena heterodimrica de 28 kDa sintetizada por las clulas tirotropas de la adenohipfisis (hipfisis anterior). Est compuesta por dos cadenas,
denominadas a y b, unidas por enlaces no covalentes; la cadena tiene un peso
molecular de 13 kDa y es idntica a la cadena de las hormonas gonadotropas,
folitropina (FSH) y lutropina (LH) y de la gonadotropina corinica (HCG). Su gen
se sita en el cromosoma 6. La cadena b, de 15 kDa, es la que confiere especificidad funcional a la molcula porque es la que se une a un receptor especfico de
membrana, su gen se localiza en el cromosoma 1. Para que la protena sea funcional se requiere que ambas cadenas estn unidas y de un proceso de glucosilacin que le permite plegarse adecuadamente para que se formen puentes disulfu-
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3.1.2. Protirrelina
La protirrelina (TRH) es un tripptido (piroglutamil-histidil-prolinamida) que proviene
de un precursor, prepro-TRH de 242 aminocidos, que tras ser procesado da
lugar a varios pptidos. Se produce en las neuronas de los ncleos paraventriculares del hipotlamo a travs de cuyos axones llega a la eminencia media desde
donde es liberada a los capilares de un circuito portal por el que llega a la adenohipfisis ejerciendo un efecto estimulador sobre la secrecin de la TSH. En la
sangre tiene una vida media que vara desde 2 minutos en animales con tirotoxicosis hasta 6 minutos en hipotiroideos. Se degrada mediante dos vas enzimticas, por accin de la TRH desaminasa y de la piroglutamil aminopeptidasa.
3.1.2.1. Mecanismo de accin
Los efectos de la TRH se producen tras su unin a receptores especficos que pertenecen a la familia de los receptores acoplados a protena G. Se han descrito
dos tipos de receptores, denominados TRHR1 y TRHR2, en mamferos y un tercer
tipo en anfibios TRHR3 (37). En humanos se expresa TRHR1, aunque en un reciente trabajo se ha encontrado, junto a TRHR1 y nunca sola, expresin de TRHR2 en
adenomas hipofisarios (38).
La unin al receptor estimula la actividad fosfolipasa C que activa la cascada
++
Ca / fosfatidilinositol, se produce aumento del calcio inico intracelular y activacin de protenquinasa C y se induce la transcripcin de genes a travs de factores de transcripcin (CREB, AP-1). La unin al receptor tambin estimula la MAPK
(mitogen-activated protein kinase) que induce la transcripcin a travs del factor
Elk-1 (39). Se considera que la funcin de la TRH es la de actuar a modo de tirostato, fijando un punto de ajuste en el proceso de regulacin entre la hipfisis y el
tiroides, actuando a modo de termostato.
3.1.2.2. Efectos
En ausencia de TRH, en pacientes con hipotiroidismo central o en animales que no
expresan TRH, la funcin tiroidea est deprimida debido a la baja actividad biolgica de la TSH.
La TRH estimula la sntesis de las dos subunidades de la TSH y la liberacin de la
hormona y ejerce un papel modulador en la glicosilacin de la TSH modificando
su procesamiento post-transduccional, alterando la composicin de carbohidratos
de la molcula (40).
La TRH se ha localizado en diversas estructuras del sistema nervioso y se ha propuesto que pueda actuar como neurotransmisor o neuromodulador. Se han descrito efectos de la TRH sobre el metabolismo energtico, sobre la termognesis, la
disminucin del apetito, sobre la conducta, la funcin cardiovascular, el tono del
sistema nervioso autnomo, etc. todos ellos mediados por el sistema nervioso
central (41).
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7) Inhibiendo la sntesis de TRH por inhibicin de la isoforma TRb2 de los receptores de las HT (51).
3.1.4. Otros reguladores
3.1.4.1. En el tirocito
Adems de la TSH, se han descrito varias molculas con capacidad para regular
los mecanismos moleculares de expresin gnica en el tirocito. Tienen especial
relevancia la insulina y el factor de crecimiento insulinoide de tipo 1, si bien la
insulina ejerce su accin a travs del receptor de IGF1, que actan aditivamente
con la TSH induciendo la expresin de Tg y TPO a nivel transcripcional (52,53) y
reprimiendo la expresin inducida por la TSH sobre el gen NIS (54). Otro factor
de crecimiento, el TGF-b, acta sobre el NIS.
3.1.4.2. Eje HHT
Se han descrito numerosas sustancias que podran tener efectos en la regulacin
del eje HHT (tabla 1):
Tabla 1.
ESTIMULADORES
INHIBIDORES
Leptina
Galanina
Neuropptido Y
TNF
Neurotensina
IL-1
IL-6
Estimuladores de las vas adrenrgicas 1
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Autorregulacin
Se han descrito varios mecanismos que intervienen en este proceso de autorregulacin. En un estudio en ratas (57) se demostr que despus de la administracin
de una dosis nica de yoduro (2000 g de NaI) el RNA mensajero del NIS disminuye a las 6 y 24 horas, mientras que la protena slo disminuye a las 24 horas y
que el RNAm de la TPO disminuye a las 24 h. Tras la administracin diaria de
yoduro (0,05 % de NaI en el agua bebida) el RNAm de la TPO se reduce a los 6
das. No se encontraron modificaciones en el RNAm del receptor de TSH ni de la
Tg ni tras la administracin a dosis nica ni diariamente. Estos datos sugieren que
el escape del efecto Wolff-Chaikoff est causado por una disminucin de la funcin del NIS que implica menor transporte del yoduro en el tirocito.
En otro estudio en cerdos (58), se ha comprobado que el yoduro inhibe la liberacin de perxido de hidrgeno y la actividad NADPH oxidasa, necesarios para la
sntesis y el acoplamiento de las yodotironinas. El yoduro reduce los niveles de
RNAm del NIS y de la TPO pero no los de la enzima DUOX2 y, no obstante,
inhibe la liberacin de H2O2 y la actividad NADPH oxidasa sugiriendo los autores
que una forma oxidada del yoduro inhibira la generacin de H2O2 por un mecanismo postranscripcional reduciendo la capacidad de glicosilacin y, por lo tanto,
la maduracin de la DUOX2.
El yoduro actuara, tambin, como regulador de la sntesis de hormonas disminuyendo la respuesta del tirocito a los efectos de la TSH por inhibicin de la vas
tanto de la adenilato ciclasa (59) como del inositol trifosfato (60) y de la fosfolipasa C (61).
Otros efectos del yoduro se han relacionado con la inhibicin del transporte de
aminocidos, la sntesis de protenas y la yodacin de las mismas. A elevadas
concentraciones se inhibe la secrecin de hormonas y la estimulacin de la hidrlisis de la tiroglobulina que provoca la TSH. Este proceso de regulacin no est
mediado por yodotironinas (13).
3.2.2.
Tiroglobulina
Se ha propuesto, tambin, que adems de la TSH y el yoduro, la tiroglobulina
folicular sera un regulador de la funcin tiroidea actuando sobre el transporte de
yoduro y la sntesis hormonal y que in vivo el contenido de tiroglobulina de los
folculos podra tener un papel regulador dinmico de la funcin folicular. En condiciones fisiolgicas no todos los folculos se encuentran en la misma fase funcional
y este modelo podra explicar esta heterogeneidad en condiciones de concentraciones de TSH y yoduro dentro de la normalidad (62,63).
En un folculo donde la concentracin de tiroglobulina es mnima, con concentraciones
de TSH constantes, se inducira la expresin de los genes del NIS, tiroglobulina, peroxidasa y factores que aumentan la permeabilidad vascular permaneciendo limitada la
expresin del gen PDS (fase 1). Esta situacin producira una acumulacin de yoduro y
tiroglobulina que inducira la expresin del gen PDS y conducira a un estado folicular
31
de mxima sntesis hormonal (fase 2). Cuando la tiroglubulina se acumulase en cantidad suficiente (fase 3) se suprimira la expresin de todos los genes implicados en el
transporte de yoduro y la sntesis de hormonas y el folculo estara preparado para los
procesos de resorcin del coloide, hidrlisis de la tiroglobulina y secrecin de hormonas. El proceso de resorcin es mucho ms rpido que el de la sntesis de tiroglobulina
por lo tanto la concentracin de sta disminuye rpidamente y se volvera a iniciar el
proceso. Como las cinticas de biosntesis y resorcin son diferentes, la funcin de los
folculos no est sincronizada y esta circunstancia explicara el hallazgo, en histologa,
de diferentes estados funcionales foliculares.
Bibliografa
1.
32
2.
3.
4.
5.
11.
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back supressor of thyroid transcription factor-1 RNA levels and thyroglobulin synthesis. Thyroid 1999;
4: 319-31.
37
Captulo 2
Medida de las concentraciones de tirotropina,
hormonas tiroideas, yodo, tiroglobulina y
autoanticuerpos antitiroideos
NIEVES LPEZ LAZARENO
Laboratorio de Hormonas y Biomarcadores
Servicio de Bioqumica
Hospital General Universitario Gregorio Maran
Madrid
1.
Introduccin
2.
Tirotropina
39
2.1.
La
Especificidad
a) Heterogeneidad de la TSH
La TSH es una molcula heterognea con diferentes isoformas que circulan en
sangre y que estn presentes en los extractos hipofisarios utilizados para la estandarizacin de los ensayos (Medical Research Council (MRC) 80/558). En el
futuro, las preparaciones de TSH humana recombinante (rhTSH) se podran utilizar
como estndares primarios para los inmunoanlisis de TSH (2). Los mtodos TSH
IMA actuales utilizan anticuerpos monoclonales que eliminan virtualmente la reactividad cruzada con otras hormonas glucoproticas. Estos mtodos, sin embargo,
pueden detectar eptopos de isoformas anormales de TSH secretadas por algunos
individuos eutiroideos, as como por algunos pacientes con patologas hipofisarias.
Por ejemplo, los pacientes con hipotiroidismo central provocado por disfuncin
hipofisaria o hipotalmica, secretan isoformas de TSH con glucosilacin anormal y
reducida actividad biolgica. La mayora de los mtodos, paradjicamente miden
estas isoformas de TSH como normales o incluso elevadas (3). As mismo, es posible observar niveles paradjicamente normales de TSH en pacientes con hiperti-
Sensibilidad
41
42
Casi todos los fabricantes han abandonado el uso del parmetro sensibilidad analtica para expresar la sensibilidad de un ensayo de TSH, que se calcula a partir de
la precisin intraensayo del calibrador cero, porque no refleja la sensibilidad del
mtodo en la prctica clnica (6). Como alternativa se ha adoptado el parmetro
sensibilidad funcional, que se calcula a partir del coeficiente de variacin (CV)
interensayo del 20% para el mtodo y que se utiliza para establecer el valor mnimo
que se puede informar para esa determinacin.
El uso de la sensibilidad funcional como lmite de deteccin es un enfoque conservador para garantizar que cualquier resultado de TSH informado no sea simplemente ruido del ensayo. Adems, el coeficiente de variacin del 20 % entre
ensayos se aproxima a la mxima imprecisin requerida para los ensayos usados
con fines diagnsticos.
La sensibilidad funcional es el criterio de calidad ms importante que debe influir
en la seleccin de un mtodo para la determinacin de TSH. Los factores prcticos
como el instrumental, el tiempo de incubacin, el coste y el soporte tcnico, si bien
importantes, son consideraciones secundarias. Los laboratorios deberan utilizar
intervalos de calibracin que optimicen la sensibilidad funcional, incluso si la recalibracin se debe realizar con mayor frecuencia que la recomendada por el
fabricante, por lo tanto los criterios a tener en cuenta seran:
Seleccionar un mtodo para TSH que tenga una sensibilidad funcional 0,02
mUI/L.
Establecer la sensibilidad funcional independientemente del fabricante.
No hay justificacin cientfica para realizar el ensayo con un mtodo menos
sensible y luego si es necesario, con uno ms sensible (la menor sensibilidad
genera valores falsamente elevados no falsamente bajos).
3.
lgicamente inertes, y funcionan como reservorios para la hormona tiroidea circulante. Por el contrario, las pequeas fracciones de hormona libre penetran fcilmente en las clulas mediante mecanismos especficos de transporte a travs de la
membrana para ejercer sus efectos biolgicos. En la hipfisis, el mecanismo de
retroalimentacin negativo de las hormonas tiroideas sobre la secrecin de TSH
est mediado principalmente por la T3 producida in situ a partir de la T4 libre que
entra en las clulas tirotropas.
Tcnicamente, ha sido ms fcil desarrollar mtodos para medir las concentraciones de hormonas tiroideas totales (libres + unidas a protenas), que estimar las
pequeas concentraciones de hormonas libres. Esto se debe a que las concentraciones de hormonas totales (tiroxina total o T4T y triyodotironina total o T3T) se
determinan a niveles nanomolares mientras que las concentraciones de hormonas
libres (T4L y T3L) se miden en el rango de picomoles, y para ser vlidas, esas
mediciones deben estar libres de interferencia por las concentraciones mucho ms
altas de hormonas totales.
3.1.
Los mtodos para determinar T4T y T3T sricas han evolucionado a travs de
diversas tecnologas durantes las ltimas cuatro dcadas. Los ensayos de PBI, de
la dcada del 50 que estimaban la concentracin de T4T como yodo unido a
protenas fueron reemplazados en la dcada del 60, primero por mtodos competitivos utilizando protenas enlazantes, y posteriormente en la dcada del 70 por
mtodos de radioinmunoanlisis (RIA). Actualmente, las concentraciones de T4T y
T3T se miden por inmunoanlisis competitivos que son principalmente no isotpicos y que usan enzimas, molculas fluorescentes o quimioluminiscentes como seales (7). Los mtodos para hormonas totales requieren la inclusin de un inhibidor
(agente desplazante o bloqueante) como el cido 8-anilino-1-naftaleno-sulfnico
(ANS) o el salicilato para liberar la hormona de las protenas transportadoras. El
desplazamiento por parte de estos agentes de la unin de la hormona a las protenas transportadoras, junto con la gran dilucin de la muestra utilizada en los
ensayos modernos, facilita la unin de la hormona al anticuerpo. La determinacin
de T3T en una concentracin diez veces menor en sangre, comparada con la de
T4T, representa desafos tcnicos de sensibilidad y de precisin, a pesar del uso
de mayores volmenes de muestra (8). Si bien una determinacin de T3 confiable
en el rango alto es crtica para el diagnstico de hipertiroidismo, tambin lo es
una determinacin confiable en el rango normal para ajustar la dosis de los frmacos antitiroideos, y detectar hipertiroidismo en pacientes enfermos hospitalizados, que pueden tener un valor paradjicamente normal de T3.
A pesar de la disponibilidad de preparaciones altamente purificadas de L-tiroxina
y L-triyodotironina cristalizadas (de la United States Pharmacopoeia (16201 Twin-
43
3.2.
4.
45
4.2.
47
48
que las tcnicas de dos pasos. Como resultado, los mtodos en dos pasos perdieron popularidad a pesar de que los estudios comparativos mostraron que estaban
menos afectados por la concentracin de albmina y las anormalidades en las
protenas transportadoras, las cuales ejercen un impacto negativo en la eficiencia
diagnstica de los ensayos de un solo paso (13).
La validez fisicoqumica de los ensayos de anlogos de hormonas marcados de un
paso dependa del desarrollo de un anlogo de la hormona con una estructura
molecular que fuera totalmente no reactiva con las protenas sricas pero que
pudiese reaccionar con los sitios no ocupados del anticuerpo para la hormona.
Cuando estas condiciones se cumplen, el anlogo de la hormona, qumicamente
acoplado a una molcula de seal como un istopo o una enzima, puede competir con la hormona libre por un nmero limitado de sitios de unin en el anticuerpo,
en un formato clsico de inmunoensayo competitivo. Aunque conceptualmente
atractivo, este mtodo es tcnicamente difcil de lograr en la prctica, a pesar de
los supuestos xitos iniciales. Los mtodos de anlogos de la hormona se crearon
principalmente para proporcionar valores normales de T4L en estados de TBG
elevada (por ejemplo, durante el embarazo). Sin embargo, se demostr que tenan
una pobre exactitud diagnstica en presencia de concentraciones anormales de
albmina, niveles altos de cidos grasos libres o autoanticuerpos anti-hormonas
tiroideas. Durante la dcada del 80 se realizaron esfuerzos considerables para
corregir estos problemas mediante el agregado de productos qumicos patentados
para bloquear la unin del anlogo a la albmina o ajustando empricamente los
valores del calibrador para corregir las desviaciones dependientes de las protenas. No obstante, despus de una dcada de crticas, la mayora de los mtodos
del anlogo de la hormona se han abandonado porque no fue posible resolver
estos problemas.
c) Mtodos de anticuerpo marcado
Los mtodos de anticuerpo marcado tambin miden la hormona libre en funcin de
la fraccin de los sitios de unin del anticuerpo para la hormona-ocupados. Estos
mtodos competitivos utilizan inmunoabsorbentes especficos en la mezcla de
reaccin para evaluar los sitios del anticuerpo no ocupados. Un mtodo relacionado consiste en el uso de complejos hormona/protena en fase slida sin marcar
(a veces tambin denominados anlogos) que no reaccionan significativamente
con las protenas sricas, para cuantificar los sitios no ocupados del anticuerpo en
fase lquida. El fundamento fisicoqumico de estos mtodos de anticuerpo marcado
sugiere que pueden ser tan susceptibles a los mismos errores como los mtodos
ms antiguos de anlogos de hormona marcados. Sin embargo, las diferencias
fisicoqumicas que surgen de la fijacin del anlogo al soporte slido generan
diferencias cinticas que dan por resultado una disminucin en la afinidad de este
anlogo por las protenas transportadoras y una determinacin ms confiable de
la hormona libre. En la actualidad, el mtodo de anticuerpo marcado es el preferido por la mayora de los sistemas automatizados.
4.3.
Estandarizacin
No existen estndares ni mtodos internacionales para determinaciones de hormonas libres. Aunque algunos mtodos de referencia han sido sugeridos para T4T,
resulta difcil adaptarlos para las hormonas libres. Cada mtodo y cada fabricante
enfocan el problema de la estandarizacin desde su perspectiva individual.
La situacin ms complicada ocurre con los ensayos de estimacin de hormonas
libres con ligandos. En general, estos ensayos se comercializan con estndares que
tienen valores conocidos o asignados de hormona libre determinados por un mtodo
de referencia (generalmente dilisis de equilibrio con RIA de la concentracin de T4L
del dializado). Los fabricantes generalmente realizan esto para establecer valores de
hormonas libres para los calibradores con matriz de suero humano que contenga la
hormona y la(s) protena(s) transportadora(s) para incluirlos en el equipo.
4.4.
La nica razn para seleccionar ensayos de hormonas tiroideas libres (T4L o T3L)
en vez de hormonas tiroideas totales (T4T o T3T) es lograr una mejor eficiencia
diagnstica en la deteccin de hipo e hipertiroidismo en pacientes con anormalidades en las protenas de transporte que comprometan dicha eficiencia en las
determinaciones de hormona total. Lamentablemente todos los mtodos mencionados son en cierto grado protena-dependientes, y pueden dar resultados no confiables cuando las protenas transportadoras son significativamente anormales, ya
que pueden aparecer artefactos pre-analticos o analticos.
En los ensayos de T4 libre la eficiencia diagnstica del mtodo puede ser dudosa
en pacientes ambulatorios con antecedentes documentados de los siguientes problemas en las protenas transportadoras:
Anormalidades de la TBG (estrgenos elevados, exceso y deficiencia de TBG
congnita)
Hipertiroxinemia disalbuminmica familiar (FDH)
Aumento en la afinidad de la transtirretina (TTR)
Autoanticuerpos anti-T4 y anti-T3
Factor reumatoide
Terapias con medicamentos que desplazan la T4 de la TBG, por ejemplo
fenitona, carbamazepina o furosemida.
As mismo se pueden encontrar resultados discordantes en pacientes hospitalizados
con una enfermedad no tiroidea crtica o severa.
49
5.
50
Autoanticuerpos antitiroideos
dad tiroidea autoinmune en pacientes con bocio nodular y para el control del
tratamiento con yodo en el bocio endmico.
Los mtodos de laboratorio que determinan los procesos autoinmunes mediados
por clulas no estn disponibles por el momento. Sin embargo, en la mayora de
los laboratorios clnicos se dispone de ensayos para evaluar la respuesta humoral,
por ejemplo los anticuerpos anti-tiroideos. Lamentablemente, el uso diagnstico y
pronstico de las determinaciones de anticuerpos anti-tiroideos est afectado por
los problemas tcnicos que se discutirn. Si bien los ensayos de autoanticuerpos
tienen utilidad clnica en una serie de patologas, se los debe emplear selectivamente.
5.1.
La nomenclatura utilizada para los autoanticuerpos anti-tiroideos ha sido muy variada, en particular en el caso de los anticuerpos anti-receptor de TSH (LATS, TSI,
TBII, TSH-R y TRAb). Los trminos incluidos en esta monografa, TgAb, TPOAb y
TRAb son los recomendados internacionalmente. Estos trminos corresponden a las
entidades moleculares (inmunoglobulinas) que reaccionan con los autoantgenos
especficos reconocidos por la prueba de laboratorio. Las diferencias entre mtodos pueden sesgar la medicin de estas entidades moleculares; por ejemplo: los
mtodos pueden detectar slo IgG o IgG ms IgM:
TPOAb o anticuerpos dirigidos contra TPO y otros autoantgenos de membrana
TRAb inhibidores de la unin de TSH y/o estimulantes del receptor de TSH.
5.2.
Ciertos problemas especficos han obstaculizado el uso de los ensayos para anticuerpos anti-tiroideos y la disparidad de resultados se debe a diferentes causas:
Los estudios muestran que los resultados varan ampliamente dependiendo del
mtodo utilizado. Esto se debe a diferencias tanto en la sensibilidad como en
la especificidad, y a la ausencia de una estandarizacin adecuada.
En los ltimos aos, los estudios a nivel molecular han demostrado que los
autoanticuerpos reaccionan con sus autoantgenos blanco, en consecuencia,
los resultados de los ensayos dependen fundamentalmente de la estructura molecular del antgeno utilizado en el mismo. ltimamente, se ha demostrado la
especificidad doble de los anticuerpos TGPO, que reconocen tanto Tg como
TPO en el suero de pacientes con enfermedad tiroidea autoimmune (15).
Los mtodos actuales presentan amplias diferencias en cuanto al reconocimiento de eptopos y el reconocimiento errneo de un eptopo introduce un sesgo
en la poblacin de autoanticuerpos analizada. Esto genera intervalos de refe-
51
52
rencia muy diferentes, incluso cuando los mtodos estn estandarizados contra
la misma preparacin de referencia internacional. Cualquiera sea el autoantgeno, los anticuerpos anti-tiroideos claramente no son entidades moleculares
nicas sino ms bien mezclas de inmunoglobulinas que solamente tienen en
comn su capacidad de interactuar con Tg, TPO o el receptor de TSH.
Las diferencias en especificidad pueden ocurrir como resultado de la contaminacin de la preparacin del autoantgeno con otros autoantgenos (por ejemplo, microsomas tiroideos versus TPO purificada). Adems, el error en el reconocimiento de un eptopo puede llevar a la subestimacin de la cantidad total
de autoanticuerpos circulantes presentes, y a una disminucin en la sensibilidad.
Las diferencias en la sensibilidad de los mtodos para autoanticuerpos pueden
derivar del diseo del ensayo, por ejemplo RIA (competitivo) versus IMA de
dos sitios (no competitivo), como del tipo de seal (por ejemplo radioisotpica
versus quimioluminiscente).
Cuando fuera posible se deberan utilizar preparaciones de referencia o preparaciones con antgeno recombinante.
6.
La peroxidasa tiroidea (TPO), de 110 KD es una hemoglicoprotena unida a membrana, con un gran dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio
intracelular corto. La TPO participa de la sntesis de hormonas tiroideas en el polo
apical de la clula folicular. Se han descrito varias isoformas relacionadas con
empalmes alternativos del mRNA de TPO. Las molculas de TPO tambin pueden
diferir en su estructura tridimensional, grado de glicosilacin y unin a grupos
hemo. La mayora de las molculas de TPO no alcanzan la membrana apical y
son degradadas intracelularmente.
6.1.
Los anticuerpos anti TPO se describieron inicialmente como autoanticuerpos antimicrosomales (AMA) ya que se encontr que reaccionaban con preparaciones
crudas de membranas de clulas tiroideas. Ms tarde, el antgeno microsomal se
identific como TPO. Los antiguos mtodos inmunofluorescentes para AMA as
como los mtodos de aglutinacin pasiva con glbulos rojos tanados, o micropartculas de gel sensibilizadas, todava se utilizan en la actualidad, adems de los
nuevos inmunoanlisis de TPOAb, ms sensibles, tanto competitivos como no
competitivos. Estos nuevos inmunoanlisis para TPOAb han venido reemplazando
en gran medida a los antiguos mtodos de aglutinacin para AMA porque son
cuantitativos, ms sensibles y se los puede automatizar con facilidad.
Sin embargo, su variabilidad en cuanto a sensibilidad y especificidad es muy
amplia. La especificidad de los ensayos puede diferir debido a la contaminacin
con otros antgenos tiroideos, en especial Tg y/o por variaciones en la estructura
tridimensional de la TPO. El uso de TPO humana recombinante (rhTPO), elimina el
riesgo de contaminacin pero no soluciona el problema de las diferencias en la
estructura de la TPO que dependen de la tcnica utilizada para aislarla.
La mayora de los ensayos actuales para TPOAb se cuantifican en unidades internacionales usando la preparacin de referencia MRC 66/387. Lamentablemente,
el uso de este estndar primario no disminuye las variaciones entre mtodos como
resulta evidente al observar la amplia variabilidad en los lmites de sensibilidad
que declaran los diferentes fabricantes de reactivos (rango <0,3 a <20 kUI/L),
como as tambin las diferencias en los intervalos de referencia.
53
6.2.
54
La determinacin de TPOAb es el mtodo ms sensible para la deteccin de enfermedad tiroidea autoinmune (16). Los TPOAb habitualmente son la primera anomala
bioqumica que aparece en la evolucin del desarrollo de hipotiroidismo secundario
a la tiroiditis de Hashimoto. De hecho, cuando se determinan los TPOAb mediante
un inmunoanlisis sensible, ms del 95% de los individuos con tiroiditis de Hashimoto tienen valores detectables de TPOAb. Estos mtodos tambin detectan TPOAb en
la mayora de los pacientes con enfermedad de Graves (~85%) (254).
Los niveles de TPOAb tambin se pueden utilizar como factor de riesgo en otras
patologas:
Diagnstico de enfermedad tiroidea autoinmune
Como factor de riesgo de enfermedad tiroidea autoinmune
Como factor de riesgo de hipotiroidismo durante el tratamiento con Interfern
alfa, Interleuquina 2 o Litio
Como factor de riesgo de disfuncin tiroidea durante el tratamiento con amiodarona (ver Recomendacin N. 5)
Como factor de riesgo de hipotiroidismo en pacientes con sndrome de Down
Como factor de riesgo de aborto espontneo y fracaso de la fertilizacin in
Vitro
Como factor de riesgo de disfuncin tiroidea durante el embarazo y de tiroiditis post parto
7.
Al igual que con los mtodos de TPOAb, el diseo de los ensayos de TgAb ha
evolucionado desde los ensayos por inmunofluorescencia de secciones de tejido
tiroideo, a los mtodos de aglutinacin pasiva de eritrocitos tanados, y en la actualidad a los inmunoanlisis competitivos y no competitivos. Esta evolucin tcnica
ha mejorado tanto la sensibilidad como la especificidad de las determinaciones
de TgAb. No obstante, debido a que los mtodos ms antiguos y los ms nuevos
todava se utilizan simultneamente en los laboratorios clnicos, la sensibilidad y
especificidad de los mtodos disponibles puede variar considerablemente en
funcin del laboratorio en donde se realicen.
Los ensayos estn calibrados contra preparaciones purificadas o crudas de TgAb
que se obtienen de una mezcla de sueros de pacientes o de preparaciones de
inmunoglobulinas de donantes de sangre. Esta diversidad de estndares secundarios a menudo, pero no siempre, se calibra contra el estndar primario (MRC
65/93). Sin embargo, la estandarizacin con MRC 65/93 no garantiza que los
diferentes mtodos guarden similitud cuantitativa ni cualitativa.
Otras razones para las diferencias entre los mtodos pueden estar relacionadas
con la heterogeneidad de los TgAb en s mismos. Esta heterogeneidad es restringida en pacientes con ETAI comparada con otras enfermedades tiroideas como el
carcinoma diferenciado (CDT) en que aparece como menos restringida, hecho a
tener presente en el desarrollo de los mtodos de laboratorio. Este hecho refleja
diferencias en la expresin de los diferentes autoanticuerpos que normalmente
pueden estar presentes en niveles muy bajos en individuos sanos. La variabilidad
inter-mtodo en los TgAb tambin puede reflejar diferencias cualitativas en la afinidad y en la especificidad de eptopos de estos anticuerpos en suero de pacientes
con diferentes patologas tiroideas e inmunolgicas subyacentes. Otra razn para
las diferencias inter-mtodos es que algunos diseos de ensayos son susceptibles a
interferencias por altos niveles de antgeno circulante (Tg), como ocurre generalmente en la enfermedad de Graves y en el CDT metastsico.
7.2.
55
rencia para los TgAb. Estos valores detectables del rango normal probablemente representen ruido no especfico del ensayo provocado por la insensibilidad
del mismo o por problemas de especificidad ya que estos valores bajos del rango normal no muestran evidencia de interferencia con las determinaciones de Tg
srica.
7.3.
56
8.
El receptor de TSH integra la superfamilia de receptores con siete dominios transmembrana unidos a las protenas G. El gen del receptor de TSH (peso molecular
60kb) ubicado en el brazo largo del cromosoma 14q31 ha sido clonado y secuenciado. La activacin de las protenas G por el complejo hormona-receptor
estimula la produccin de AMPc, la ruta de la adenilato ciclasa y el recambio de
fosfato de inositol por las fosfolipasas La ruta del AMPc regula la produccin de
TSH y la proliferacin de las clulas epiteliales del tiroides y acta como mediador
en el hipertiroidismo y en la produccin de adenomas tiroideos (figura 1). Ambos
procesos estn mediados por factores locales de crecimiento (19).
Figura 1.
57
58
Tabla 1.
Anticuerpo
Funcin
Mtodo directo
TSAb
TBAb/
TSBAb
% de inhibicin de sntesis de AMPc inducida por TSH comparada con una mezcla
de suero normal
TGI
TBII
59
se deberan determinar los TRAb a comienzos del embarazo, cuando un aumento en el valor es un factor de riesgo para el hipertiroidismo fetal (2-10%) y
durante el tercer trimestre para evaluar riesgo de hipertiroidismo neonatal.
En el tercer trimestre de embarazo se debera realizar una determinacin de
TRAb a las mujeres que son tratadas con ATD por enfermedad de Graves para
mantener el estado eutiroideo durante el embarazo. Un valor alto de TBII debera instar a una evaluacin clnica y bioqumica de hipertiroidismo en el neonato,
tanto al nacimiento (sangre del cordn) como entre los 4 y 7 das, despus de
que los efectos del pasaje transplacentario de los AT hayan desaparecido.
La evaluacin del riesgo de disfuncin tiroidea fetal o neonatal requiere la deteccin de TRAb bloqueantes o estimulantes cuando las madres no tienen la tiroides intacta luego de un tratamiento previo para el hipertiroidismo de Graves.
Identificar neonatos con hipotiroidismo transitorio debido a anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH.
9.
Tiroglobulina
Mtodos de determinacin de Tg
61
La determinacin de Tg srica es tcnicamente difcil. En la actualidad, los ensayos inmunomtricos (IMA), estn superando en popularidad a los mtodos por
radioinmunoanlisis (RIA). La tendencia se debe a que los mtodos IMA ofrecen la
ventaja prctica de un menor tiempo de incubacin, un rango dinmico ms amplio y una mayor estabilidad del anticuerpo marcado. Hoy los laboratorios pueden
escoger entre una serie de mtodos IMA tanto isotpicos (inmunorradiomtricos,
IRMA) como no isotpicos (fundamentalmente quimioluminiscencia, ICMA). No
obstante, los mtodos IMA suelen ser ms susceptibles a interferencias por autoanticuerpos anti-tiroglobulina (TgAb), que provocan una subestimacin de los niveles
de Tg srica. Adems de los problemas con la interferencia de TgAb, los actuales
mtodos IMA tienen diferencias en la estandarizacin y en la especificidad, deficiencias en la sensibilidad, precisin interensayo por debajo del nivel ptimo, y
potencial predisposicin a sufrir efecto gancho (hook) a concentraciones elevadas.
9.2.
62
Estandarizacin
sentar diferencias de ms de cuatro veces en sus resultados. Estas diferencias intermtodos son mayores que la mxima imprecisin aceptada durante el seguimiento
de los pacientes individuales y excluye el intercambio de diferentes mtodos de Tg
para el seguimiento a largo plazo de los pacientes con cncer de tiroides.
Si el laboratorio esta considerando cambiar su mtodo de determinacin de Tg,
siempre ser en base a las caractersticas de su comportamiento analtico y no de
su coste o conveniencia. Antes de cambiar el mtodo para Tg el laboratorio debera consultar a los mdicos que utilizan su mtodo y comparar los resultados entre
el mtodo antiguo y el nuevo propuesto utilizando muestras de pacientes TgAb
negativos y positivos.
9.3.
Sensibilidad
Precisin
Los mtodos IMA se ven afectados por el efecto gancho a valores elevados. Los
valores falsamente bajos debido a este efecto son particularmente problemticos en
63
64
direccin de interferencia ms grave, ya que este error tiene el potencial de enmascarar la enfermedad metastsica. En consecuencia, los laboratorios no deberan informar valores indetectables de Tg srica para pacientes TgAb positivos.
9.7.
La concentracin de Tg srica refleja la masa tiroidea, el dao tiroideo y el estmulo del receptor de TSH. En consecuencia, un aumento en la Tg srica es un hallazgo inespecfico no asociado virtualmente con ninguna patologa tiroidea.
Concentraciones anormalmente altas de Tg resultan de anormalidades en la masa
tiroidea, excesiva estimulacin tiroidea, dao fsico a la tiroides secundario a
ciruga, PAAF o tiroiditis. Las determinaciones de Tg srica son tiles para:
Diagnosticar tirotoxicosis facticia caracterizada por Tg srica baja.
Investigar la etiologa del hipotiroidismo congnito detectado en el cribado
neonatal.
Evaluar la actividad de la tiroiditis inflamatoria, por ejemplo: tiroiditis subaguda o inducida por amiodarona.
Carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) (27).
10.
Calcitonina
El carcinoma medular de tiroides (CMT) se produce por una transformacin maligna de las clulas C parafoliculares tiroideas y representa aproximadamente entre
el 5 y el 8% de todos los casos de cncer de tiroides. Aproximadamente el 75%
es de presentacin espordica, en tanto el 25% restante es hereditario. Segn un
estudio de patologa nodular la prevalencia de CMT es de 0,57%.
El comportamiento y el manejo del CMT medular difieren del que se observa en el
carcinoma de tiroides bien diferenciado de origen folicular. Las formas hereditarias
de CMT se presentan asociadas a sndromes poliglandulares denominados neoplasias endocrinas mltiples (NEM) tipos 2A y 2B, que son heredados de manera
autosmica dominante, con penetrancia asociada a la edad, y expresin variable.
Existe la denominada variante familiar del CMT (CMTF), que se caracteriza por la
aparicin de CMT sin endocrinopata asociada. En 1993 se describieron mutaciones responsables de estos trastornos en el proto-oncogn RET, que se localiza
en el cromosoma 10 (10q11.2).
10.1. Biosntesis de calcitonina
El gen CALC-1 que codifica para la CT humana se ubica en el extremo del brazo
corto del cromosoma 11 (11p15.3-15.5). Si bien las clulas C parafoliculares
65
Sntesis de calcitonina
PREPROCALCITONINA ( 141 aminocidos)
La CT y el CEA deberan determinarse inmediatamente antes y 6 meses despus de la ciruga del CMT. En algunos pacientes los niveles de CT disminuyen lentamente. La primera determinacin de CT postoperatoria no debera
realizarse antes de las 2 semanas.
La presencia de tejido residual o la recurrencia del CMT slo pueden descartarse si los niveles de CT son indetectables.
67
11.
68
Otras enfermedades
o Enfermedad renal
o Hipergastrinemia
o Hipercalcemia
Bibliografa
1.
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71
72
Captulo 3
Valores de referencia de tirotropina
JOS RODRGUEZ ESPINOSA
Servicio de Bioqumica
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Barcelona
1.
Definiciones
73
2.
En otro documento, publicado el mismo ao por la American Association of Clinical Endocrinologists (2), se dice que el objetivo del tratamiento del hipotiroidismo
con levotiroxina es mantener la concentracin de TSH entre 0,3 y 3,0 mUI/L, sin
referencias a publicaciones que aporten pruebas del beneficio de tal objetivo, lo
cual indica que se trata de una opinin de expertos.
La explicacin de tales afirmaciones parece encontrarse en los resultados del estudio de la cohorte de Whickham (3), en la cual, tras 20 aos de seguimiento, se
observ que las mujeres supervivientes, con concentraciones de TSH >2 mUI/L en
la primera evaluacin, tenan una mayor probabilidad de desarrollar hipotiroidismo clnico en ese periodo de tiempo, sobre todo si eran seropositivas para autoanticuerpos antitiroideos. Esta probabilidad, no obstante, era muy baja, de tal modo
que para el caso de una mujer de 40 aos con una concentracin de TSH de 2,1
mUI/L la probabilidad de desarrollar hipotiroidismo clnico sera de 1 cada 50 en
esos 20 aos (4). El modelo de ecuacin derivada a partir de la regresin de la
concentracin de TSH sobre el log de la probabilidad de hipotiroidismo no fue
aplicable a los hombres de dicha cohorte debido a la bajsima probabilidad
observada en stos (3).
4.
75
76
cia producidos a partir de una cohorte de individuos sin historia personal ni familiar de disfuncin tiroidea, sin bocio visible o palpable, sin medicacin, cuyos
especmenes de sangre se obtengan en ayunas (entre las 06:00 y 10:00 h) y
seronegativos para anticuerpos antitiroperoxidasa asegurara una distribucin
gaussiana y unos intervalo de referencia entre 0,4 y 2,5 mUI/L, y todava mejor si
de esta cohorte se excluyeran aquellos que mostraran hipoecogenicidad difusa
mediante ecografa tiroidea, y 9) el fracaso de la medicina basada en la evidencia para demostrar los riesgos del hipotiroidismo subclnico y los beneficios de su
tratamiento no debera impedir que el mdico clnico tome las decisiones que
considere oportunas para mejorar la salud de sus pacientes.
La modificacin a la baja del lmite superior de referencia de la TSH para ser
usado como valor discriminante o de decisin puede tener una enorme repercusin
en la salud de la poblacin y en la economa, por lo que no debera acometerse
sin haberla sometido previamente a un riguroso anlisis y a una discusin exhaustiva (7). Los cambios en los criterios diagnsticos que han sido objeto de consenso
universal han sido muy escasos cuando stos se han basado en valores de magnitudes bioqumicas. Ejemplos de tales modificaciones y consensos son los de la
glucosa para la diabetes mellitus y el del colesterol para la hipercolesterolemia, a
los cuales se ha llegado despus de mucho debate y de asegurarse que los beneficios para la salud superan los riesgos potenciales. Sin embargo, como veremos
ms adelante, hasta la actualidad no hay datos similares para individuos con
concentraciones de TSH situadas entre 2,5 (o 3,0) y 5,0 mUI/L.
Aunque en la gua de consenso de la NACB se dice que dentro de la poblacin
de referencia la proporcin de individuos con TSH >2,5 mUI/ es del 5% (1), los
datos procedentes de estudios poblacionales indican que sta es aproximadamente del 20% cuando se siguen los criterios de seleccin de individuos de referencia
propuestos en la misma gua (9, 10). Esta proporcin representara un notable
aumento de la poblacin de individuos con hipotiroidismo subclnico. En EE.UU.,
por ejemplo, donde la poblacin humana de 12 o ms aos es de unos 200
millones, la de individuos con hipotiroidismos subclnico es de unos 4,6 a 8,6
millones cuando este diagnstico incluye aquellos con valores de TSH entre 5 y
10 mUI/L (9). Si el lmite superior de la TSH se redujera a 2,5 mUI/L, a esta
poblacin habra que sumar otros 23,6 a 28,6 millones de hipotiroideos (incremento del 300 400%) (9). Para los sistemas de salud pblicos, este aumento de
la poblacin de hipotiroideos supondra un gasto econmico considerable, mientras para otras entidades representara un volumen de negocio nada despreciable.
A este respecto, si consultamos Internet nos encontraremos que para algunos ya se
da por hecho y aceptado que el nuevo lmite superior de referencia de la TSH es
de 2,5 mUI/L, incluso de 2,0 mUI/L, y se vierten afirmaciones categricas desacreditando la validez de los lmites de referencia tradicionales y se aconseja a
posibles pacientes de la importancia del diagnstico de hipotiroidismo y su trata-
5.
77
Tabla 1.
Estudio
NHANES III (9)
SHIP-1 (14)
Jensen E et al. (10)
Pas
Ao
publicacin
EEUUa
Pomerania
Criterios de
seleccin
Lmites de TSH
(mUI/L)
2002
13344
exclusin1
0,45 4,12
2003
1488
0,25 2,12
2004
1473
NACB + Eco
0,58 4,1
2005
4532
NACB + Eco
0,40 3,77
2005
10863
NHANES III
0,47 5,4
BUSSELTON (17)
2006
2115
NACB
0,4 4,0
2006
5167
NHANES III
0,34 4,66
NIJMEGEN (18)
Dinamarca
N. individuos
Australia
a
Holanda
78
6.
79
7.
8.
80
9.
81
10.
82
11.
Segn los datos del estudio de la cohorte de Whickman a 20 aos (3), el riesgo
de hipotiroidismo clnico en pacientes con concentraciones de TSH entre 5 y 10
mUI/L es del 2,6% al ao en ausencia de anti-TPO, y del 4,3% cuando estos
estn presentes. Despus de 20 aos de seguimiento, apareci hipotiroidismo en
el 33% de los pacientes con valores de TSH iniciales moderadamente elevados, y
del 55% en aquellos que adems eran seropositivos para anti-TPO. En otro estudio
con un seguimiento medio de 9,2 aos, slo apareci hipotiroidismo en los pacientes con valores de TSH inicial >6 mUI/L (25). En este mismo estudio, el 68%
de hipotiroideos subclnicos continuaron sindolo al cabo de los aos de seguimiento, y el 4% regres espontneamente al estado eutiroideo. Otros observan
que el 37% de individuos mayores de 55 aos con hipotiroidismo subclnico normalizaron sus concentraciones iniciales de TSH al cabo de 32 meses de seguimiento (el 61% de seronegativos para anti-TPO y el 30% de seropositivos) (26). En
otro trabajo se describe que el 4% de pacientes mayores de 60 aos con valores
de TSH entre 5 y 10 mUI/L y seropositivos para anti-TPO se vuelven eutiroideos al
cabo de 12 meses, y que esta proporcin es del 11% en los seronegativos (27). Y
todava ms, 11 de 21 octogenarios con hipotiroidismo subclnico (TSH >4,7
mUI/L) se volvieron eutiroideos 3 aos ms tarde (28). Es decir, si tratamos a
todos los hipotiroideos subclnicos con el objeto de prevenir la aparicin de hipotiroidismo clnico, muchos de ellos sern tratados innecesariamente ya que regresaran de modo espontneo al estado eutiroideo.
Si bien disponemos de bastantes datos sobre riesgos del hipotiroidismo subclnico a
partir de concentraciones de TSH superiores a 4 5 mUI/L, hay muy pocos para las
que se sitan entre las 2,5 y 5 mUI/L. A partir de datos no publicados del seguimiento a 20 aos del estudio de Whickman sobre la progresin a hipotiroidismo
clnico (3), Surks et al. analizan este riesgo en mujeres con TSH entre 1 y 5 mUI/L
en ausencia y presencia de anticuerpos antitiroideos (7). Observan as que en adultas entre 20 y 40 aos con concentraciones de 3,0 a 5,0 mUI/L y ausencia de
autoanticuerpos la probabilidad de desarrollar hipotiroidismo en 20 aos es <10%,
mientras que entre 50 y 70 aos de edad esta probabilidad es de 5 15%. Sin
embargo, cuando estn presentes los anticuerpos antitiroideos, dichas probabilidades son, respectivamente, del 15-30% y del 25-50%. Por consiguiente, aun en los
pacientes de edad ms avanzada la mayor probabilidad de evolucionar hacia el
hipotiroidismo clnico durante su expectativa de vida es slo del 50%, a lo cual
habra que aadir la frecuencia de normalizaciones espontneas de la concentracin de TSH con el tiempo, tanto en presencia como en ausencia de anticuerpos
antitiroideos. Adems, como se ha dicho anteriormente, en un estudio reciente y
rigurosamente controlado durante un periodo mximo de 18 aos, slo se observ
riesgo de hipotiroidismo clnico en individuos con valores de TSH >6 mUI/L (25).
83
600
N observaciones
500
400
300
>2,5 mU/L (21,3%)
200
5-10 mU/L (3,1%)
100
<0,3 mU/L (1,05%)
>10 mU/L (0,52%)
0
0,02
0,40
0,80
1,50
2,50
3,50
4,50
TSH (mUI/L)
10,00
40,00
80,00 150,00
Ao
N.
individuos
Edad
(aos)
Sexo
Aos de
seguimiento
Riesgo
Whickman (29)
1996
2779
> 18
HyM
20
Rotterdam (30)
2000
1036
55
4.6
+ (a)
Birmingham (31)
2001
1191
60
HyM
10
Nagassaki (32)
2004
2550
40
HyM
+ (b)
Leiden-85 (28)
2004
558
8.5
HyM
Tennessee (33)
2005
2730
70 79
HyM
+ (c)
Busselton (34)
2005
2108
18 89
HyM
20
+ (d)
Cardiovascular
Health (35)
2006
3233
65
HyM
12
85
86
12.
87
13.
Las consecuencias ms importantes que tendra el cambio del lmite superior de los
valores de referencia tradicionales de la TSH (4,0 5,0 mUI/L) a aquellos otros
propuestos ms recientemente (2,5 3,0 mUI/L) seran: 1) el gran aumento del
nmero de individuos etiquetados como hipotiroideos; 2) el riesgo de tratar como
hipotiroideos a individuos que no lo son; 3) el bajo valor predictivo positivo de
hipotiroidismo de las concentraciones de TSH situadas entre 2,5 y 5,0 mUI/L; 4)
la ausencia de datos que demuestren el beneficio del tratamiento con LT4 en pacientes con valores de TSH <10 mUI/L, y 5) el riesgo potencial de provocar hipertiroidismo con el tratamiento con LT4.
14.
Conclusiones
No hay datos objetivos que justifiquen el cambio del lmite superior de los valores
de referencia de las concentraciones de TSH en el suero.
88
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28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
91
Captulo 4
Cribado neonatal del hipotiroidismo congnito
E. DULN IGUEZ
*MD. RODRGUEZ ARNAO
*A. RODRGUEZ SNCHEZ
Laboratorio de Cribado Neonatal de la Comunidad de Madrid
*Unidad de Metabolismo/Endocrinologa Peditrica
Hospital General Universitario Gregorio Maran
Madrid
1.
Introduccin
93
2.
94
3.
Una disgenesia tiroidea que comprende la hipoplasia de la glndula localizada en su sitio (sucede en <5% de los casos) y la hemiagenesia
(1% de los casos).
La disgenesia tiroidea est considerada como una entidad espordica. Sin
embargo estudios recientes (4,5) demuestran una frecuencia de aparicin de
casos familiares superior a la que correspondera por azar, aunque los mecanismos moleculares involucrados no estn claramente definidos, ya que las
mutaciones TTF-1, TTF-2, PAX8 en los genes que intervienen en el desarrollo
tiroideo, as como mutaciones del gen que codifica la sntesis del receptor de
TSH, estn presentes en muy pocos casos de las disgenesias estudiadas.
Dishormonognesis, producidas por un defecto metablico en la sntesis de
las hormonas tiroideas. Algunos de estos defectos se heredan de forma autosmica recesiva. Algunas dishormonognesis, no presentan un hipotiroidismo
al nacimiento. Se produce en el 15% de casos, con una incidencia de 1 por
cada 30.000 casos. Las causas pueden ser:
Defecto de concentracin de yodo
Defecto en la sntesis, transporte y estructura de la tiroglobulina
Defecto de organificacin (Defecto del sistema peroxidasa TPO)
Defecto en deshalogenasa (Defecto en la desyodacin de los DIT y MIT)
Resistencia a la hormona tirotropa (TSH). Se presenta de forma muy rara. Las
mutaciones que inactivan el receptor de la TSH, dan lugar a un aumento de
la TSH, con una T4 normal o baja, con ausencia de captacin al realizar la
gammagrafa. A diferencia de una agenesia la tiroglobulina es detectable.
tiroideas es elevada, pero sin embargo la TSH no est disminuida e incluso puede
estar ligeramente elevada. Aunque no constituye un caso de hipotiroidismo, los
pacientes pueden presentar signos de hipometabolismo en algunos tejidos y a la
inversa signos de tirotoxicosis en otros. En ocasiones se asocian dificultades en el
aprendizaje, fallo de atencin, hiperactividad y taquicardia.
1.2.
Externos:
Exceso de yodo (desinfectantes yodados)
Dficit de yodo (turnover intratiroideo acelerado, mayor necesidad de yodo)
Medicacin de la madre (antitiroideos)
Alimentacin con bocigenos (tiocianatos, isotiocianatos)
B. Internos:
Hipertirotropinemia transitoria. TSH elevada, con T4 y FT4 normales.
Hipotiroxinemia transitoria. TSH normal con T4 y FT4 bajas. Inmadurez hipofisaria. Por este motivo es importante reevaluar a los nacidos prematuros,
puesto que podra pasar desapercibido un hipotiroidismo permanente, dado
que los valores de TSH estn en niveles de normalidad.
Transporte transplacentario de anticuerpos antimicrosomales desde la madre
con tiroiditis autoinmune al feto.
Pacientes heterocigotos para la mutacin THOX2 (6)
De los factores externos recogidos, el ms frecuente que se presenta en la clnica
diaria, es el exceso de yodo. Los recin nacidos y especialmente los prematuros, son
muy sensibles al exceso de yodo, lo que provoca un bloqueo de la glndula y en
consecuencia, una disminucin de la sntesis de hormonas tiroideas. Si a esto se une
que el recin nacido proceda de una zona con deficiencia de yodo, ser ms proclible a un bloqueo de la glndula, pudiendose dar por tanto ms hipotiroidismo
transitorio en zonas con dficit de yodo. Este bloqueo se produce habitualmente por
el uso de desinfectantes yodados, bien cuando se practica algn tipo de contraste
yodado. As mismo este bloqueo, pude producirse por un exceso de yodo en la
mujer embarazada (desinfectantes vaginales, anestesia epidural, etc)
2.
Signos clnicos
95
96
3.
El origen de los programas de cribado neonatal, tiene lugar en los aos 60 cuando Guthrie descubre que la fenilcetonuria (PKU), puede detectarse de forma precoz midiendo los niveles de fenilalanina en sangre del recin nacido (7), utilizando como espcimen sangre impregnada en papel (8,9).
A principios de los aos 70, Dussault y Laberge (10) demuestran la posibilidad de
medicin de la tiroxina (T4) en una muestra de sangre seca impregnada en papel,
mediante un radioinmunoanlisis.
A pesar de haberse iniciado posteriormente, el cribado neonatal de hipotiroidismo
congnito (HC) se extendi de tal forma, que hoy en da se analizan ms nios
para HC que para PKU.
La contribucin ms importante de Guthrie al desarrollo e implantacin de los
programas de cribado neonatal, tal y como l reconoce (7), fue la idea de recoger la sangre sobre papel de filtro. Su simplicidad, su fcil transporte y manejo en
4.
Los Programas de Cribado Neonatal (PCN) estn reconocidos en el sistema sanitario como programas esenciales de prevencin en Salud Pblica (16,17), dirigidos a la identificacin presintomtica de determinadas alteraciones genticas,
metablicas, hormonales infecciosas mediante el uso de pruebas que puedan
ser aplicadas a toda la poblacin de recin nacidos, de forma que la identificacin y el tratamiento precoz de aquellos individuos afectados evite el dao neurolgico y reduzca la morbilidad, la mortalidad y las posibles discapacidades asociadas a dichas enfermedades.
Estos programas deben garantizar el acceso equitativo y universal de todos los
recin nacidos (cobertura del 100%), con la participacin informada de los padres. Asimismo se debe garantizar la proteccin de la confidencialidad y la integracin de unidades de seguimiento que aseguren el tratamiento de todas las
enfermedades incluidas, como requisitos fundamentales para la eficacia del programa en el cumplimiento de los objetivos.
Es importante resaltar que las pruebas de cribado neonatal no son procedimientos
de diagnstico. Aquellos individuos que presenten un resultado positivo requerirn
procedimientos diagnsticos posteriores, y para ello se debe contar con el apoyo
de clnicos especializados en el diagnstico y tratamiento de cada una de las
enfermedades sometidas a cribado neonatal. Por tanto el cribado neonatal no
debe identificarse slo con un procedimiento de laboratorio, sino con una actividad multidisciplinar cuya coordinacin con el sistema sanitario asistencial resulta
imprescindible para asegurar su eficacia y eficiencia.
Se recomienda realizar el cribado neonatal de aquellas enfermedades en las que
se haya demostrado claramente el beneficio de la deteccin precoz para el recin
nacido. Son pocas las enfermedades que cumplen con los criterios clsicos establecidos por la Organizacin Mundial de la Salud (18) para ser objeto de criba-
97
98
La muestra empleada en los PCN es sangre capilar obtenida por puncin del taln
del recin nacido. Como norma general, se recomienda una extraccin nica de
sangre a partir de 48 horas de vida del neonato, al tercer da de vida (24,25).
La obtencin de muestras de sangre sobre papel absorbente (Watman-S&S#903)
est estandarizada (24) y se debe realizar exclusivamente por personal sanitario.
Antes de realizar la puncin se debe limpiar el rea con una gasa empapada con
isopropanol: agua (70:30) y nunca utilizar derivados yodados (26).
Existen una serie de situaciones especiales en los que se recomienda realizar una
estrategia de extracciones de sangre seriadas a lo largo del primer mes de vida,
para estudio de la funcin tiroidea (27-30). Estos casos se refieren a:
4.2.
Procedimiento analtico
La eleccin del mtodo analtico (31) depende de numerosos factores entre los
que se consideran fundamentales la incidencia/prevalencia de la alteracin en la
poblacin cribada, la selectividad y especificidad del mtodo de anlisis, identificando las posibles fuentes de interferencia.
La deteccin precoz de hipotiroidismo congnito se lleva a cabo por medicin de
tirotropina (TSH) sobre la muestra de sangre seca, utilizando tcnicas de inmunofluorescencia a tiempo retardado (DELFIA). Basados en los consensos internacionales y considerando la metodologa actual disponible el punto de corte, por
encima del cual existe sospecha de padecer la enfermedad, est establecido en
> 10 mUI/L sangre (25).
Se realiza, de forma complementaria, la medicin de tiroxina total (T4T) en la
misma muestra, utilizando tcnicas de inmunofluorescencia a tiempo retardado
(DELFIA), cuando la TSH presenta un valor superior al punto de corte establecido.
El protocolo de actuacin para la toma de decisiones se recoge en la figura 1.
En el caso de la poblacin de grandes prematuros, el protocolo seguido actualmente y establecido como estudio piloto, se recoge en la figura 2.
4.3.
En 1989, la Comisin de Errores Metablicos Congnitos de la Sociedad Espaola de Qumica Clnica (SEQC), puso en marcha el primer programa nacional de
evaluacin externa de la calidad de los programas de deteccin precoz de hipotiroidismo e hiperfenilalaninemia / fenilcetonuria. Desde enero de 2007, la Asociacin Espaola de Cribado Neonatal (AECNE) organiza y gestiona el Programa
de Evaluacin Externa de la Calidad (PEEC) de los laboratorios de deteccin
precoz. Mensualmente cada laboratorio inscrito recibe 3 muestras ciegas impregnadas con 3 niveles de TSH y 3 niveles de Phe. Se evalan los resultados obtenidos, su interpretacin y la decisin tomada por el laboratorio ante los resultados
obtenidos (31).
4.4.
El hipotiroidismo primario est presente en 1:3000 recin nacidos en datos internacionales, con ms incidencia en hispanos (1:2.000) que en afro-americanos (1:
17.000). En Alaska, 1:700, apoya su origen gentico. Los casos transitorios,
igualmente relevantes, aumentan la incidencia 1:1.800 casos (32).
99
Figura 1.
Normal
Confirmar
100
Normal
Posible positivo;
localizacin inmediata
Dudoso
T4 total
> 6 g/dL
Normal
< 6 g/dL
Revisin mdica;
solicitar 3 muestra
TSH
< 10 U/mL
Normal
> 10 U/mL
Revisin mdica;
solicitar 3 muestra
2 Extraccin
3 Extraccin
Sangre en papel
30 das de vida al alta
TSH y T4 T
Probable
Positivo
TSH y T4 T
101
3 Extraccin
Sangre en papel, Suero y Orina
21 das de vida
TSH y T4 T en sangre
FT4 y TSH en suero
Ioduria
Control
4-6 semana de vida
Control
4-6 semana de vida
En el Laboratorio de Cribado Neonatal de la Comunidad de Madrid se han analizado desde enero de 1986 hasta diciembre de 2006, un total de 1.139.486
recin nacidos. La incidencia de hipotiroidismo detectado ha sido 1/1.829, con
un total de 623 casos (351 nias, 272 nios).
4.5.
102
Bibliografa
1.
2.
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104
11.
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107
Captulo 5
Funcin tiroidea en situaciones especiales: gestacin
M. LUISA GRANADA YBERN
EMMA VENTURA ORRIOLS
Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona
1.
Introduccin
2.
109
hCG
TBG
T4 total
TSH
T4 libre
110
12
18
24
30
36
Semanas de gestacin
2.1.
111
112
2.5.
3.
3.1.
113
de valores de referencia de los parmetros de funcin tiroidea durante la gestacin para poder detectar la presencia de anomalas en la funcin tiroidea (16).
3.2.
114
Hipotiroidismo
plicados. Observaron que los hijos de madres con concentraciones de T4L <
percentil 10 a las 12 semanas de gestacin mostraban alteraciones del desarrollo
psicomotor y que la puntuacin obtenida en las pruebas se relacionaba significativamente con las concentraciones de T4L.
Las pacientes hipotiroideas que quedan embarazadas deben ser controladas de
manera ms estrecha. Las necesidades de levotiroxina suelen aumentar durante el
embarazo y es por tanto necesario realizar controles peridicos (cada 6-8 semanas) y modificar la dosis segn necesidades. Aunque el cambio en las necesidades individuales de tratamiento sustitutivo es muy variable, en general hay un incremento medio de un 40-50% respecto a periodos previos al embarazo.
3.3.
Hipertiroidismo
El hipertiroidismo es mucho menos frecuente durante el embarazo, con una prevalencia entre 0,5-2/1000 embarazadas. La causa ms frecuente de hipertiroidismo en mujeres de edad frtil es la enfermedad de Graves Basedow que es
debida a la presencia de anticuerpos anti-receptor de TSH (Ac-TSHr). En general
la enfermedad ha sido diagnosticada previamente al embarazo y la mujer puede requerir tratamiento o no. Sin embargo, es importante recordar que el feto
puede presentar hipotiroidismo o hipertiroidismo debido al paso trasplacentario
de frmacos antitiroideos o de ac-TSHr, respectivamente. Las mujeres con enfermedad de Graves activa suelen presentar una mejora clnica del hipertiroidismo
fundamentalmente debido a la inmunosupresin asociada al embarazo que
produce una disminucin progresiva de los ttulos de Ac-TSHr. Sin embargo, en
algunos casos se observa una exacerbacin de la enfermedad al final del primer
trimestre, coincidiendo con el pico hCG. Es importante realizar un tratamiento
adecuado ya que el hipertiroidismo clnico se asocia a mayor frecuencia de
efectos adversos en la madre y en el feto. As mismo en algunos casos deben
realizarse determinaciones de los ttulos de Ac-TSHr al principio y/o en el ltimo
trimestre del embarazo ya que la presencia de ttulos elevados son buenos predictores de riesgo de hipertiroidismo neonatal y de recurrencia de la tirotoxicosis
en el postparto. La European Thyroid Association recomienda (18) determinar AcTSHr en los siguientes casos:
Mujeres con enfermedad de Graves que han sido tratadas con radioyodo o
con ciruga (estn recibiendo tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas o
no): realizar una determinacin al principio del embarazo; si son negativos no
es necesario realizar mas determinaciones. En caso de presentar ttulos elevados valorar la presencia de signos de hipertiroidismo en el feto (frecuencia
cardiaca aumentada, retraso de crecimiento, bocio), y reevaluar la presencia
de Ac-TSHr al final del embarazo para valorar el riesgo de hipertiroidismo
neonatal.
115
116
La presencia de hipertiroidismo en una mujer embarazada que no haba sido diagnosticada previamente puede ser debido a hipertiroidismo gestacional no autoinmune. La aparicin de hipertiroidismo esta relacionada con el aumento de las concentraciones de hCG, en especial cuando se mantienen elevadas durante periodos de
tiempo prolongados. Presentan TSH inhibida, aumento de las concentraciones de
hormonas tiroideas y Ac-TSHr negativos. Hay una condicin clnica, la hipermesis
gravdica, que ocurre en 1,5 % de los embarazos que est relacionada con el aumento de hCG en el primer trimestre. Se caracteriza por la presencia de nuseas y
vmitos muy importantes que ocasionan prdida de peso, deshidratacin y cetosis y
suele requerir ingreso hospitalario. Su etiologa no es clara pero parece ser que las
elevadas concentraciones de hCG tienen un papel causal en el hipertiroidismo de
los pacientes con hipermesis y que la gravedad de los vmitos se correlaciona de
forma directa con las concentraciones de hCG y el grado de estimulacin tiroidea.
En la hipermesis gravdica se ha demostrado una asociacin entre el aumento de
las concentraciones de hormonas tiroideas libres y los aumentos de hCG (19). En
general este trastorno se autolimita en el plazo de 1 a 11 semanas.
3.4.
Tiroiditis postparto
la mayora de mujeres afectadas al cabo de un ao. Sin embargo esta presentacin clsica slo ocurre en el 25% de los casos. El 75% de las mujeres con TPP
presentan un episodio de hipotiroidismo, que puede aparecer entre 3 a 12 meses
postparto y que en el 43% de los casos aparece de forma aislada. La fase hipertiroidea siempre que aparece precede al periodo hipotiroideo y tiene lugar de 2 a
6 meses despus del parto, aunque en un 40% de los casos no se presenta. Todas
las pacientes debern ser controladas pues las mujeres con antecedentes de TPP
presentan un mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo permanente durante los
siguientes 5 o 10 aos despus del embarazo (21). El hipotiroidismo no controlado se ha asociado a una mayor frecuencia de abortos espontneos y se sabe que
produce afectacin neuropsicolgica y psicomotora en recin nacidos (22). Adems, la tasa de recurrencia de la enfermedad es muy elevada, ya que el 70% de
las mujeres que han presentado TPP recidivaran en un embarazo posterior.
Esta enfermedad es ms prevalerte en mujeres afectadas por otras enfermedades
autoimmunes, como es el caso de pacientes con diabetes tipo I, el 25 % de ellas
presentaran TPP despus del primer embarazo.
La aparicin de la enfermedad se ha asociado con la presencia de anticuerpos
anti-tiroideos ( anti-peroxidasas TPO ). Las mujeres que presentan anticuerpos TPO
o concentraciones elevadas de tiroglobulina durante el primer trimestre del embarazo poseen un 50% de posibilidades de desarrollar TPP. As mismo, cuanto mayor es el ttulo de anticuerpos anti-tiroideos mayor es la probabilidad de desarrollar
esta patologa. Adems se ha demostrado un riesgo aumentado de TPP en mujeres
que presentan haplotipos HLA DR-3,4 y 5 lo que apoya la etiologa autoinmune
de esta enfermedad HLA DR-3,4 y 5.
A nivel bioqumico el diagnstico en la fase hipertiroidea se basa en la presencia
de concentraciones elevadas T4 libre y/o T3 junto con una TSH suprimida y la
presencia de anticuerpos anti-tiroideos. Esto sucede durante un breve periodo de
tiempo. Luego se evoluciona a una fase de hipotiroidismo donde las concentraciones de TSH son elevadas, las de T4 libre pueden estar dentro de la normalidad o
estar disminuidas pero donde si es destacable la presencia de anticuerpos antitiroideos positivos (21,22). A nivel histolgico los anlisis efectuados en biopsias
de tiroides de mujeres con TPP demuestran la presencia de infiltracin linfocitaria,
focal o difusa, con predominio de linfocitos T helper
Los sntomas clnicos son inespecficos y dependen de la gravedad de la enfermedad En el estadio hipertiroideo puede aparecer fatiga, palpitaciones, irritabilidad,
insuficiencia al calor, y en el estadio hipotiroideo falta de concentracin, falta de
energa, prdidas de memoria, piel seca, etc (23).
Se han hecho estudios para relacionar la TPP con la depresin post-parto sin llegar
a ninguna conclusin importante.
En general, la mayora de mujeres con TPP vuelven a su estado eutiroideo al final
del primer ao post-parto, pero un 30% evolucionan a un hipotiroidismo permanen-
117
118
te, y el porcentaje llega hasta el 56% si se consideran las pacientes con TPP que
presentaron episodio de hipotiroidismo (24). El hipotiroidismo, en el caso de producirse nuevos embarazos, si no se diagnostica y trata adecuadamente puede
afectar gravemente a las capacidades neuropsicolgicas y psicomotoras del beb. Actualmente se sabe que estas repercusiones no se detectan a veces hasta al
cabo de aos pero que son comunes en nios nacidos de madres en estados
hipotiroideos no diagnosticados (2).
Por todo ello, se debe saber que la aparicin de TPP en un primer embarazo
puede evolucionar a un hipotiroidismo permanente y se debe prever la posibilidad
en un segundo embarazo.
Para evitar problemas en el desarrollo del feto algunos autores recomiendan la
administracin de levotiroxina en los siguientes casos (25):
TSH 4-10 mUI/L con sintomatologa y anticuerpos anti-tiroideos positivos.
TSH > 10 mUI/L
El tratamiento debera realizarse hasta 1 ao despus de completar definitivamente la familia. La levotiroxina no previene la TPP pero si disminuye los sntomas del
estadio hipotiroideo y evita as posibles complicaciones en siguientes embarazos..
An siendo tan evidente la relacin del estadio hipotiroideo con mayores nmero
de abortos espontneos y complicaciones graves en recin nacidos no existe
todava un consenso para establecer un despistaje a nivel poblacional.
Algunos autores proponen realizar el despistaje mediante la determinacin de las
concentraciones de TSH y de anticuerpos anti-tiroideos a los 3 meses post-parto. Si
la TSH presenta valores normales y los anticuerpos son negativos no hara falta
ninguna prueba ms. En aquellas mujeres eutiroideas con anticuerpos positivos, se
debera repetir la determinacin de TSH a los 6 y 9 meses post-parto. Finalmente
en las mujeres que presentaran un episodio depresivo mayor en el postparto sera
conveniente realizar tambin estas determinaciones.
3.5.
Bibliografa
1.
2.
3.
4.
5.
119
6.
120
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
121
122
Captulo 6
Relacin entre las concentraciones de TSH y de
hormonas tiroideas: del eutiroidismo a la disfuncin
tiroidea (patrones hormonales)
MONTSERRAT MAURI DOT
ROCO ALFAYATE GUERRA
Seccin de Hormonas. Servicio de Anlisis Clnicos
Hospital General Universitario de Alicante
1.
La comprensin de la interrelacin FT4/TSH es esencial para la correcta interpretacin de las pruebas de funcin tiroidea. Cuando la funcin hipotlamohipofisaria es normal, es decir que la integridad del eje est conservada, existe
una relacin log/lineal inversa entre las concentraciones de TSH y de FT4 como
resultado de la inhibicin de la secrecin de TSH hipofisaria por parte de las
hormonas tiroideas, a travs de un mecanismo de feedback negativo. Pequeos
cambios en las concentraciones de T4 y de T3, an dentro del intervalo de referencia, alteran en mayor medida la de TSH (figura 1).
Existe, por otra parte, una variacin individual significativa, independiente de la
edad y el sexo, en la situacin de equilibrio del eje hipfisis-tiroideo, sugiriendo
que el umbral de TSH, para una concentracin determinada de FT4 o de FT3,
puede ser una caracterstica individual determinada genticamente.
La vida media de la TSH circulante (aproximadamente una hora) y de la T4 (aproximadamente una semana) difiere tanto que una estimulacin o inhibicin agudas
del eje hipfiso-tiroideo tiene como consecuencia, a menudo, alteraciones transitorias del estado estacionario. La TSH, debido a su vida media ms corta, es la que
se desva antes del estado estacionario. Otras desviaciones estn relacionadas
con la secrecin pulstil, variacin diurna, respuesta al tratamiento o evolucin
espontnea de la enfermedad como ocurre en la tiroiditis subaguda o en la tiroiditis postparto.
Cualquier aumento o disminucin mnimos en la concentracin de FT4, actuarn
sobre la hipfisis y, de acuerdo con el umbral individual, causarn una respuesta
amplificada en TSH. Como consecuencia, en las etapas iniciales del desarrollo de
una disfuncin tiroidea la concentracin de TSH se altera antes que la de FT4,
123
124
2.
2.1.
Hipotiroidismo
Patrn bioqumico en el diagnstico
Figura 2.
125
disfuncin tiroidea. Sin embargo, no hay que olvidar que la prevalencia del hipotiroidismo primario es muy superior a la del secundario y que ste suele ser consecuencia de un adenoma hipofisario, despus de ciruga o irradiacin, y suele ir
acompaado de otros dficits hormonales. El dficit aislado de TSH es extremadamente raro.
La medida de las concentraciones de anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea, orientar sobre el origen autoinmune de la enfermedad o una posible tiroiditis. La utilidad
de esta determinacin viene resumida en la tabla 1.
Tabla 1.
(TPOAb)
126
2.2.
Tiene como objetivo conseguir una situacin de eutiroidismo y, por otra parte,
evitar la sobredosificacin que estara asociada a efectos adversos en el sistema
cardiovascular y seo.
No se debe hacer la primera evaluacin hasta transcurridas 4-6 semanas de
iniciado el tratamiento. Como se muestra en la figura 3, la TSH se adapta muy
lentamente a las nuevas concentraciones de T4. Una concentracin de TSH
entre 0,5 y 1,5 mU/L, prxima a la media geomtrica del intervalo de referencia, es probablemente el mejor indicador de una dosificacin correcta.
Numerosos estudios demuestran que pacientes que reciben L-T4 exgena presentan concentraciones de FT4 superiores, para una concentracin equivalente
de TSH y de FT3, comparados con sujetos eutiroideos. La falta de secrecin
directa de T3 por parte del tiroides, sera una posible explicacin. No hay que
olvidar que en algunas situaciones, como en pacientes con enfermedad cardiaca isqumica e hipotiroidismo, o pacientes de edad avanzada, la dosificacin apropiada debe basarse en los hallazgos clnicos y no slo en los datos
bioqumicos.
Una vez conseguido el estado estacionario, existe acuerdo en que una evaluacin
anual es suficiente. Sin embargo, existen ciertas situaciones en que se requiere un
ajuste de dosis:
127
concentracin de FT4 debe situarse en la mitad superior del intervalo de referencia. La dosis sustitutiva requerida habitualmente suprime la TSH por debajo de 0,1
mU/L.
2.3.
128
Tratamiento con T3
3.
3.1.
Hipertiroidismo
Patrn bioqumico en el diagnstico
3.1.1. Tirotoxicosis T3
Los pacientes con T3 tirotoxicosis, por definicin, presentan signos y sntomas de
hipertiroidismo pero nicamente concentraciones de FT3 elevadas y TSH disminuida, con FT4 normal. La mayora de pacientes con enfermedad de Graves o bocio
nodular presentan mayor elevacin de FT3 que de FT4, debido a un aumento
desproporcionado en la secrecin de T3 y a un aumento de la conversin perifrica de T4 a T3. Este patrn suele ocurrir en fases tempranas de la enfermedad,
cuando los pacientes presentan todava escasos sntomas.
3.1.2. Tirotoxicosis T4
El patrn con concentraciones elevadas de FT4 y normales o incluso disminuidas
de FT3, con TSH suprimida, se encuentra en pacientes con hipertiroidismo y enfermedad no tiroidea severa, que disminuye la conversin perifrica de T4 a T3.
Durante la recuperacin de la enfermedad no tiroidea, las concentraciones de FT3
aumentan, a menos que el hipertiroidismo sea reconocido y tratado.
La amiodarona inhibe la conversin perifrica de T4 a T3 en todos los pacientes.
As, los pacientes con hipertiroidismo inducido por amiodarona pueden presentar
tirotoxicosis-T4, o al menos sus concentraciones de FT3 no estn tan elevadas
como en la enfermedad de Graves. Esto se explica porque el hipertiroidismo es
consecuencia de la tiroiditis inducida por el frmaco.
Los pacientes que reciben T4 exgena pueden presentar concentraciones de FT4 y
de FT3 elevadas pero la razn T4/T3 es mayor que en los pacientes con hipertiroidismo espontneo.
3.2.
129
Aunque su utilidad es cuestionable, las determinaciones seriadas durante el tratamiento con frmacos anti-tiroideos, con resultados disminuidos, predicen la remisin.
3.3.
En las fases iniciales, las medidas de las concentraciones de FT3 y de FT4 son
necesarias para el ajuste de dosis en pacientes en tratamiento con frmacos antitiroideos, en aquellos sometidos a ciruga o a yodo radioactivo.
La TSH puede permanecer suprimida durante varias semanas, pero una vez alcanzado el estado estacionario su medida proporciona el mejor ndice de la efectividad de la terapia.
3.4.
Existen otras causas de hipertiroidismo poco frecuentes, entre las cuales cabe
sealar:
130
3.4.5. Amiodarona
Muy utilizada como antiarrtmico, tiene efectos complejos sobre la funcin tiroidea,
debido a su alto contenido en yodo. Disminuye la conversin de T4 a T3 y puede
dar lugar a un aumento transitorio de TSH en pacientes eutiroideos. En otros pacientes puede inducir hipertiroidismo e hipotiroidismo.
3.4.6. Interfern
El interfern-alfa y la interleuquina-2 pueden causar disfuncin tiroidea, debido a la
capacidad de estas drogas de inducir o acelerar la enfermedad autoinmune tiroidea. El hipotiroidismo, transitorio o permanente, es la ms frecuente, seguida de
tiroiditis y de enfermedad de Graves.
4.
4.1.
Enfermedad no tiroidea
Los pacientes con enfermedad severa, aguda o crnica, presentan con frecuencia las pruebas de funcin tiroidea alteradas, en ausencia de disfuncin
tiroidea. La valoracin de la funcin tiroidea en estos pacientes es dificultosa,
especialmente en aquellos hospitalizados en unidades de cuidados intensivos.
Muchos de ellos presentan concentraciones disminuidas de T4 y de T3 y tambin de TSH. Previamente la mayora de estos pacientes estaban eutiroideos y
el trmino euthyroid-sick syndrome se ha usado para describir alteraciones en
los parmetros bioqumicos. Estas alteraciones estn relacionadas con la severidad y el estadio de la enfermedad, as como con factores tcnicos relacionados con los mtodos empleados y en algunos casos con la medicacin que
estn recibiendo.
Este tema se trata ms extensamente en otro captulo.
4.2.1. Tumor productor de TSH
El adenoma hipofisario secretor de TSH es una causa poco frecuente de hipertiroidismo. La secrecin de TSH es autnoma y refractaria al feedback negativo de las
131
hormonas tiroideas (secrecin inapropiada de TSH), siendo la misma TSH la responsable de la hiperestimulacin de la glndula tiroidea y de la consiguiente
hipersecrecin de T4 y de T3. Se trata de un hipertiroidismo central.
El diagnstico bioqumico se realiza en base al hallazgo de FT4 y FT3 elevadas
en presencia de TSH detectable. Alrededor de un 30% de pacientes muestran
concentraciones de TSH dentro del intervalo de normalidad. A pesar de tratarse
de un hipertiroidismo TSH-dependiente no hay correlacin entre las concentraciones de hormonas libres y de TSH inmunorreactiva. Se ha postulado que la TSH
secretada tiene una actividad biolgica aumentada debido a modificaciones en la
glicosilacin.
Es importante excluir interferencias metodolgicas como anticuerpos anti-T4 y/o
anti-T3 o anticuerpos heteroflicos. As mismo se debe hacer el diagnstico diferencial con la resistencia a hormonas tiroideas.
Otros datos bioqumicos que pueden ayudar son:
132
Finalmente las tcnicas de imagen, RMN y TC, sern de gran ayuda en la evidencia de una masa hipofisaria.
4.2.2. Resistencia a hormonas tiroideas
Suele ser debida a una mutacin en el gen del receptor de hormonas tiroideas.
Ocurre en 1:50,000 nacidos vivos. Aunque la presentacin clnica es variable el
cuadro bioqumico suele ser FT4 y FT3 elevadas, junto a TSH normal o ligeramente elevada.
El diagnstico definitivo lo da el estudio molecular, que se realizar una vez excluidas otras causas de secrecin inapropiada de TSH.
5.
Resumen y conclusiones
Sin embargo, no hay que olvidar ciertas situaciones en que las concentraciones de
TSH o de FT4 pueden ser confusas:
Estado tiroideo inestable como pueden ser las etapas iniciales del tratamiento
del hipotiroidismo (6-8 semanas) o despus de un cambio de dosis. As mismo, en el curso del tratamiento del hipertiroidismo pueden transcurrir dos o
tres meses hasta que las concentraciones de TSH alcancen el equilibrio.
Bibliografa
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
133
Captulo 7
Disfuncin tiroidea: Cribar o no cribar
MARA RIESCO PRIETO
Servicio de Anlisis Clnicos
Hospital Universitario Son Dureta
Palma de Mallorca
1.
Introduccin
La disfuncin tiroidea (DT) es una patologa con alta prevalencia, importante morbo-mortalidad y con sintomatologa a veces inespecfica, que condiciona al mdico, sobre todo de Atencin Primaria a solicitar al Laboratorio con mucha frecuencia, pruebas que la confirmen o excluyan (1). Consecuentemente, hace ms de
una dcada que la demanda de solicitudes a los Laboratorios Clnicos de tirotropina (TSH) y hormonas tiroideas han ido aumentando progresivamente llegando, el
nmero de determinaciones totales, a suponer una carga a los Laboratorios Clnicos y un gasto sanitario importante.
Esta demanda desmesurada, gener la necesidad de racionalizar el tema y los
mtodos de valoracin de TSH de 2. y 3. generacin, permitieron que empleando slo esta hormona, como prueba inicial surgiera un protocolo de escrutinio de DT aceptado mayoritariamente. En pocos aos se asumi la conveniencia
de emplear esta estrategia de cribado de DT, en determinados pacientes de riesgo, incluso antes de que presenten datos clnicos evidentes. El cribado, surgido
para racionalizar demanda/costes y optimizar la capacidad diagnstica de los
Laboratorios Clnicos, consigui un descenso importantsimo del total de determinaciones a expensas de la reduccin de HT (y del cociente T4/TSH). El protocolo
se aplica generalmente en la Sanidad Pblica, en cuya gestin se valora el coste y
rendimiento diagnstico de todas las pruebas en general, ms que en la medicina
privada (2), donde influyen otros factores econmicos, y a veces conflictos de
intereses relacionados con Mutuas Seguros.
Unos aos despus y, en cierto modo paradjicamente, el cribado ha desembocado de nuevo en la demanda exagerada actual, ahora de cribados (de TSH),
que hace que se replantee su conveniencia. A continuacin esbozar argumentos
a favor y en contra de mantenerlo vigente.
135
2.
136
3.
Resistencia a hormonas tiroideas: TSH normal y HT, que suelen estar elevadas. Esta alteracin, consecuencia de una mutacin en el gen del receptor
de HT aparece en 1/50.000 nacidos vivos
Los formularios o modelos de solicitud de pruebas a los Laboratorios (en papel o informatizado), con 2 posibilidades: a) en el formulario consta especficamente: Tiroides, cribado diagnstico, y es muy fcil marcarlo, o, b) El
clnico peticionario es quien ha de escribir la solicitud. El primer caso favorece, el aumento de demanda. En la 2. situacin, cada vez menos frecuente,
las peticiones al laboratorio llegan ya como solicitud de cribado o an pidiendo TSH y HT, en cuyo caso el propio laboratorio, en Salud Pblica, aplica cribado.
4.
Discusin
Ante este anlisis, parecen ms importantes los argumentos que defienden la permanencia del cribado. Por otra parte, a la duda de si cribar o no pueden aadirse, razonablemente y como mnimo, otras preguntas, como:
137
138
1. Qu ocurrira si dejsemos de cribar?: a) Posiblemente disminuira el nmero de TSH, pero a consta de un incremento de las HT y de la proporcin entre
T4 / TSH realizadas, que el cribado hizo descender considerablemente, a niveles de 0,15-0,18 (13) y que en opinin de algunos autores no debera ser superior a 0.25 (14). Podra descender la demanda de TSH, sin disminuir, e incluso
aumentar la de determinaciones totales; b) Aumentaran tambin los resultados
discordantes y errneos, pues los errores son ms frecuentes a mayor nmero de
tests (15) aadiendo confusin a la interpretacin, y sobre todo, c) cuntas
disfunciones subclnicas e incluso clnicas no se diagnosticaran? Esto repercutira
en lo ms importante: la salud de los pacientes, pero adems, el gasto sanitario
total podra aumentar si consideramos que algunos casos de DT no se trataran,
la dolencia persistira, los pacientes volveran a la consulta quiz repetidas veces, (tambin debera considerarse en los costes), y se les repetiran las analticas.
2. Cul es la mejor solucin para racionalizar la demanda?, no cribar o incidir
en los factores que la han disparado y que sean modificables (el aumento y envejecimiento de la poblacin no se puede modificar). No se trata, de eliminar el
cribado sino de que se aplique correctamente en relacin a sus indicaciones, es
decir su campo de aplicacin: ste no incluye escrutinios de poblacin general,
como el que se hace a los recin nacidos para descartar el hipotiroidismo congnito, ni tampoco cribados oportunistas a toda persona que acude al mdico por
cualquier dolencia. Debe cribarse la poblacin anciana (16), la de riesgo (tabla
1), y pacientes con bocio, ndulos tiroideos (17), sospecha clnica de DT, patologas relacionadas (fibrilacin auricular, alteraciones neurolgicas, obesidad,
prdida de peso, ciertas patologas psiquitricas, etc.). En cuanto al sndrome del
tnel carpiano, a pesar de que hay bastante bibliografa, no hay ni consenso ni
suficiente evidencia (18-20).
Tabla 1.
5.
Conclusiones
139
Tabla 2.
140
Efecto
Heparina
Aumento de T4 y FT4
Glucocorticoides
Fenitona y carbamacepina
Octreotide
Descenso de TSH, T4 y T3
Dopamina
Descenso TSH
Propanolol
Aumento FT4
Litio
Descenso FT4
Amiodarona
Bibliografa
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
141
142
Captulo 8
La disfuncin tiroidea subclnica: significado clnico
M. EUGENIA TORREGROSA QUESADA
Servicio de Anlisis Clnicos
Hospital Marina Baixa
Villajoyosa
1.
Introduccin
La disfuncin tiroidea subclnica es un trastorno comn, particularmente entre individuos de mediana edad y ancianos. Representa el estadio inicial de la enfermedad (1,2). El hecho de que las tcnicas sean cada vez ms sensibles, junto con
una mayor frecuencia de la determinacin de TSH, ha dado como resultado que
cada vez ms se requiera la interpretacin de resultados anormales de la funcin
tiroidea. Sin embargo existe una gran controversia en cuanto a la definicin, importancia clnica, la necesidad de un diagnstico temprano y el tratamiento de la
disfuncin tiroidea subclnica. Las revisiones cientficas disponibles hasta ahora
difieren en sus conclusiones y recomendaciones, a menudo como consecuencia de
la dificultad y el conflicto en la interpretacin los datos. Dentro de esta incertidumbre era necesario establecer guas clnicas para el manejo y tratamiento de la
disfuncin tiroidea subclnica. Por ello en un esfuerzo de conducir este controvertido asunto, representantes de la American Thyroid Association (ATA), de la Clinical
American Association of Clinical Endocrinologist (AACE) y de la Endocrine Society
establecieron un comit, formado por 13 expertos, con el fin de intentar establecer
un consenso, revisar la literatura y formular algunas recomendaciones que guiasen
la prctica clnica. Para ello se plantearon una serie de preguntas relevantes para
el diagnstico y manejo del hipotiroidismo y del hipertiroidismo subclnico:
Cul es la definicin de disfuncin tiroidea subclnica?
Cul es su epidemiologa?
Qu consecuencias conlleva el no tratarla, y como se pueden evaluar?
Qu beneficios y riesgos tiene su tratamiento?
Es su cribaje necesario?
El comit sigui los principios de la medicina basada en la evidencia para establecer las recomendaciones derivadas de estas cuestiones.
143
2.
Definicin
144
3.
3.1.
Epidemilogia
Epidemiologa del hipotiroidismo subclnico
145
146
El hipertiroidismo subclnico es mucho menos comn que el hipotiroidismo subclnico. La prevalencia vara entre el 0,7 y 12,4 %. Esta variabilidad es debida en
parte a diferencias en la definicin. Si se establece como lmite inferior de la TSH
0,4 mUI/L, el 3,2% de la poblacin tiene valores inferiores y es catalogada de
hipertiroidismo subclnico (5). Si se excluye enfermedad tiroidea conocida, la
prevalencia decrece al 2%.
El hipertiroidismo subclnico es ms comn en mujeres, en ancianos, en raza negra
y en pacientes con baja ingesta de yodo (6,8). La presencia de bocio, antecedentes personales y familiares de enfermedad tiroidea, fibrilacin auricular, o ingestin
de frmacos tales como la amiodarona, aumentan su probabilidad.
Si el diagnstico se limita slo a aquellos con concentraciones de TSH por debajo
de 0,1 mUI/L, la prevalencia decrece a 0.7% (5). Por otro lado, el hipertiroidismo
subclnico es comn en individuos tratados con levotiroxina, estando presente entre
el 14% y el 21% de ellos.
El hipertiroidismo franco se define como concentraciones de TSH por debajo de
0,1 mUI/L, con concentraciones de FT4 y FT3 por encima del intervalo de referencia. Pocos casos con TSH entre 0,1 y 0,45 mUI/L progresan a hipertiroidismo,
mientras que el 1-2% de aquellos con TSH inferior a 0,1 mUI/L lo desarrollan al
ao. La TSH se normaliza en muchos de estos sujetos con el tiempo (6).
Pacientes con ndulo tiroideo y concentraciones disminuidas de TSH pueden tener
mayor riesgo de desarrollar hipertiroidismo cuando se exponen a altas concentraciones de yodo.
4.
4.1.
Condicin Clnica
Beneficios del
tratamiento
TSH
TSH
TSH
TSH
4.5-10 mUI/L
>10 mUI/L
4.5-10 mUI/L
>10 mUI/L
Progresin a hipotiroidismo
franco
Buena
Buena
Insuficiente
Insuficiente
No evidencia
No evidencia
Insuficiente
Moderada
Insuficiente
Insuficiente
Insuficiente
Insuficiente
Insuficiente
Insuficiente
Insuficiente
Insuficiente
Sntomas neuropsiquitricos
Insuficiente
Insuficiente
Insuficiente
Disfuncin Cardiaca
147
Ninguno
Abreviaciones: LDL: lipoprotena de baja densidad; TSH: hormona estimulante del tiroides.
* La terapia con hormona tiroidea normaliza la TSH. El hipotiroidismo franco ocurre ms temprano en
pacientes no tratados
con TSH >10 mUI/L que en aquellos con TSH entre 4.5 y 10 mUI/L.
Los datos no distinguen entre TSH entre 4.5 y 10 mUI/L y >10 mUI/L.
De: Surks M., et ak. Subclinical Thyroid Disease: Scientific Review and Guidelines for Diagnosis and
Management. JAMA 2004; 291: 228-38.
Grado de evidencia: la literatura sobre el hipotiroidismo subclnico separa arbitrariamente a los pacientes en dos grupos segn el grado de elevacin de TSH, esto
permite una fcil comparacin de lo publicado. Se divide por un lado aquellos con
concentraciones entre 4,5 y 10 mUI/L y por otro aquellos con TSH superior a 10
mUI/L. Se valora el grado de evidencia en la asociacin del hipotiroidismo subclnico con ciertas consecuencias adversas y el grado de evidencia del riesgo y beneficio de su tratamiento.
148
4.1.3. Tratamiento
Un estudio doble ciego demostr una mejora significativa en pacientes sintomticos tratados con levotiroxina comparados con placebo. Sin embargo, incluy
tambin pacientes hipertiroideos tratados. Otro ensayo clnico, con diseo transversal, observ una mejora sintomtica pero no asegur si los pacientes tratados
eran eutiroideos o hipertiroideos subclnicos.
Los estudios realizados estrictamente sobre individuos con niveles de TSH por
debajo de 10 mUI/L, no han encontrado mejora de los sntomas con el tratamiento con levotiroxina (11).
4.2.
149
150
4.3.
En estos pacientes no existe un valor de TSH que indique si la terapia est indicada o contraindicada. Sin embargo, cuando la concentracin supera los 10
mUI/L, la base para el inicio del tratamiento es ms convincente. El contexto clnico es particularmente importante, la experiencia clnica y la literatura sugieren que
el tratamiento mejora los sntomas y posiblemente reduce las cifras de LDL-
151
152
5.
5.1.
153
para establecer que el tratamiento del hipertiroidismo subclnico facilita una reversin espontnea de la fibrilacin auricular a ritmo sinusal.
Tabla 2. Calidad de la evidencia en el grado de asociacin y beneficio/riesgo
del tratamiento del hipertiroidismo subclnico
Grado de
asociacin
TSH
Condicin Clnica
Progresin a hipotiroidismo
franco
154
Beneficios del
tratamiento
TSH
TSH
TSH
0.1-0.45 mUI/L
Ninguna
Ninguna
Insuficiente
Buena
Insuficiente
Insuficiente
Moderada
Fibrilacin auricular
Insuficiente
Buena
Disfuncin cardiaca
Insuficiente
Moderada
Hipertiroidismo sistmico y
sntomas neuropsiquitricos
Insuficiente
Insuficiente
Ninguna
Insuficiente
Moderada
Ninguna
Moderada
Fracturas
Insuficiente
Ninguna
Ninguna
Ninguna
No evidencia
No evidencia
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Insuficiente
155
Si
No
FT4 y FT3
FT4 y FT3
en 2 semanas
entre 3 y 12 semanas
Si
FT4 o FT3
No
Elevadas?
No
Evaluar y tratar
Si
ms pronto si
156
Monitorizar
TSH cada12 meses o
aparecen sntomas
Enfermedad cardiaca,
No Tratamiento;
No
Monitorizar en 3
Monitoriza-
No
cin;
Tratamiento-
Enfermedad de
Si
Graves o
a 12 meses o
Osteoporosis o
Si
Sntomas de hipertiroidismo?
ms pronto si
aparecen snto-
Bocio Nodular?
mas
Determinar etiologa
(Yodo Radioactivo y
opcional
Gammagrafa);
Considerar tratamiento
Monitorizacin;
Tratmiento
opcional
No
Enfermedad cardiaca,
Osteoporosis,
Si
Edad > 60 y, o
Dficit de estrgenos?
Considerar tratamiento
5.2.2. Sujetos con TSH entre 0,1 y 0,45 mUI/L no tratados con
levotiroxina
Si la TSH est entre 0,1 y 0,45 mUI/L, se debera repetir la determinacin para
confirmar. Se recomienda medir la FT4 y la FT3 para excluir hipotiroidismo central
o enfermedad no tiroidea. En personas con fibrilacin auricular, enfermedad cardiaca, u otras enfermedades severas, es aconsejable repetir la determinacin
dentro de las dos semanas siguientes. Cuando estos factores estn ausentes, se
debe repetir a los 3 meses.
Si en la repeticin la TSH permanece entre 0,1 y 0,45 mUI/L, con FT4 y FT3
normales, en ausencia de signos o sntomas cardiacos como fibrilacin auricular u
otras arritmias, la prueba se debera repetir a intervalos de 3 a 12 meses hasta
que la TSH se normalice o el mdico y el paciente estn seguros de que la situacin es estable (1,2).
Es infrecuente que progresen a hipertiroidismo franco, definido como TSH<0,1
mUI/L y FT4 y/o FT3 elevados, sin embargo la tasa de progresin vara segn la
etiologa subyacente. Requieren especial consideracin pacientes con ndulo
tiroideo conocido o bocio multinodular txico, sobre todo cuando estn expuestos
a exceso de yodo (contrastes radiogrficos, amiodarona), ya que pueden desarrollarlo (2).
5.2.3. Sujetos con TSH inferior a 0,1 mUI/L
Se recomienda repetir la medida, acompaada con FT4 y/o FT3, dentro de las 4
semanas siguientes. Si el paciente tiene signos o sntomas de enfermedad cardiaca, fibrilacin auricular u otra arritmia, o problemas mdicos que requieran diagnstico o tratamiento urgente, estas pruebas deben realizarse dentro de un intervalo ms corto, particularmente si son signos o sntomas de hipertiroidismo franco
(1,2).
5.3.
Entre los riesgos del tratamiento del hipertiroidismo subclnico con frmacos antitiroideas estn las reacciones alrgicas incluyendo la agranulocitosis. En cuanto a
la terapia con yodo radiactivo, comnmente causa hipotiroidismo y puede producir una exacerbacin del hipertiroidismo o de la afectacin ocular de la enfermedad de Graves (1,2).
5.3.1. Hipertiroidismo subclnico exgeno con TSH entre 0,1 y 0,45
mUI/L
En esta situacin se debera revisar la indicacin de la terapia con hormona tiroidea a nivel individual. Muchos pacientes con cncer tiroideo, ndulos tiroideos o
157
historia de radiacin en cabeza o cuello requieren la supresin de la TSH. Cuando la levotiroxina se prescribe para el hipotiroidismo en ausencia de estas situaciones, se recomienda disminuir la dosis de levotiroxina para permitir que la TSH
aumente hasta llegar al intervalo de referencia. El ajuste de esta dosis puede ser
particularmente importante cuando la TSH est en la parte inferior del rango (tabla
2) (1).
5.3.2. Hipertiroidismo subclnico exgeno con TSH inferior a 0,1 mUI/L
Al igual que la situacin anterior se debera revisar la indicacin de la terapia con
hormona tiroidea a nivel individual (1).
158
6.
159
riesgo de desarrollar hipotiroidismo clnico. Esto est avalado por varias sociedades (incluida AACE, ATA), y por muchos endocrinlogos que usan la determinacin de anticuerpos como herramienta diagnstica para decidir si tratar a pacientes con hipotiroidismo subclnico.
7.
160
Conclusiones
Bibliografa
1.
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161
162
Captulo 9
Tiroglobulina y cncer de tiroides
E. LVAREZ GARCA.
A. REPRAZ ANDRADE
Laboratorio de hormonas
Hospital Xeral-Ces
C.H.U. de Vigo
1.
Introduccin
163
164
2.
Tiroglobulina
na y la magnitud de estimulacin del receptor de TSH, bien sea por TSH, hCG, o
anticuerpos anti-receptor de TSH.
La concentracin srica de Tg puede estar elevada en tirotoxicosis, tiroiditis, deficiencia de yodo y adenomas tiroideos, adems de en el cncer diferenciado de
tiroides. No es, por tanto, una determinacin vlida para el cribado de la enfermedad, pero funciona como un marcador tumoral altamente especfico y sensible
en el seguimiento de pacientes con CDT especialmente si han sido sometidos a
tiroidectoma total y radioablacin. La sensibilidad ser mayor cuanto mayor sea
el nivel de TSH debido a la retirada del tratamiento con hormona tiroidea o la
administracin de TSH recombinante.
La determinacin de Tg es de un valor incuestionable en el manejo del CDT, siendo ms sensible en la deteccin de persistencia o recidiva de enfermedad que
otros mtodos de seguimiento como el rastreo con dosis bajas de yodo radioactivo. En aproximadamente un 20% de los rastreos negativos tras administracin de
TSH recombinante, se evidencia persistencia de enfermedad al obtener concentraciones de Tg superiores a 2 ng/mL (6).
Debe considerarse la indicacin de tratamiento emprico con radioyodo en casos
en los que se evidencian concentraciones elevadas de Tg de forma persistente y/o
elevacin de dichas concentraciones a lo largo del tiempo, aunque los mtodos
de imagen hayan fracasado en la localizacin del tumor (5).
3.
Mtodos de determinacin
La utilidad clnica de la determinacin srica de la Tg en el seguimiento de pacientes con CDT va estrechamente ligada a la sensibilidad, precisin y especificidad
de la metodologa usada.
En la actualidad coexisten en el mercado un gran nmero de mtodos de determinacin, ya sean inmunoanlisis competitivos, fundamentalmente radioinmunoanlisis (RIA), o inmunomtricos (IMA). Los IMA ms habituales son los inmunorradiomtricos (IRMA) y los quimioluminiscentes (ICMA), que durante la ltima dcada han
ido reemplazando a los RIA, debido a la ventaja que supone su fcil automatizacin, mayor sensibilidad, menores tiempos de incubacin y su marcaje ms estable (7).
Un conocimiento adecuado de los mtodos de determinacin de Tg y sus limitaciones es imprescindible para una interpretacin correcta de los resultados obtenidos.
Detallaremos a continuacin brevemente las caractersticas ms relevantes de los
anlisis para la determinacin Tg en el seguimiento del CDT, as como sus principales limitaciones.
165
3.1.
Especificidad y estandarizacin
166
Esta variabilidad inter-mtodos es mayor que el mximo de imprecisin recomendada para el seguimiento individual de pacientes con CDT, por lo que desaconseja el uso de diferentes mtodos en el seguimiento de estos pacientes (10).
Por lo tanto y pese a la estandarizacin frente al mismo material de referencia, los
resultados de diferentes mtodos de medida no son intercambiables, por lo que la
monitorizacin de las concentraciones de Tg en un paciente debe hacerse en el
mismo laboratorio y siempre con el mismo mtodo.
Si el laboratorio cambia el inmunoanlisis usado para la determinacin de Tg ha
de comunicarlo debidamente al clnico para determinar si es necesario o no establecer nuevas basales de los pacientes.
Esta variabilidad entre los resultados de los diferentes mtodos de medida implica
tambin que los puntos de corte para sospecha de recidiva, en pacientes sin tejido
tiroideo remanente, esgrimidos en los diferentes protocolos (detectabilidad/sensibilidad funcional, 2 ng/mL, 5 ng/mL y 10 ng/mL) (2,5) puedan diferir entre los
distintos laboratorios, de manera que deben tomarse como cifras orientativas y no
como valores absolutos. Es de gran valor la tendencia de la concentracin en los
sucesivos controles bajo el mismo grado de estimulacin (tratamiento con levotiroxina o estimulacin con niveles elevados de TSH) de forma que un ascenso de la
concentracin srica de Tg indicar progresin de la enfermedad.
Para facilitar la comparacin de los datos obtenidos por diferentes estudios las
publicaciones deberan incluir los lmites de valores de referencia del inmunoanlisis utilizado, expresados como media y 2 desviaciones estndar. Estos valores de
referencia deben ser obtenidos de pacientes eutiroideos normales sin presencia de
anticuerpos anti-Tg (10).
La Tg srica puede mantenerse detectable durante meses tras el tratamiento inicial
con radioyodo de forma que la determinacin de Tg no debera realizarse hasta
trascurridos tres meses de la radioablacin, y slo considerar recidiva si la concentracin de Tg muestra una tendencia ascendente (2).
3.2.
167
Sensibilidad
Precisin
169
170
10000 veces el lmite superior de la linealidad del mtodo). Este efecto parece
deberse a la saturacin de los dos anticuerpos por una excesiva cantidad de
antgeno (Tg), evitando la formacin del sndwich y resultando un dato de concentracin normal o incluso baja para un paciente con una concentracin real de Tg
elevadsima (7).
Este fenmeno es especialmente importante en un marcador tumoral como la Tg,
pues no es inusual encontrar cifras muy elevadas en pacientes con enfermedad
metastsica (16-18).
Hay fundamentalmente dos maneras de evitar el efecto gancho:
Anticuerpos heterfilos
Esta interferencia tambin ha sido documentada en inmunoanlisis para la determinacin de Tg. Si existe sospecha, las muestras se pueden reanalizar despus de
ser tratadas con reactivos bloqueantes adicionales o comprobar si mantienen la
linealidad en diluciones sucesivas (21).
3.7.
171
172
de medida. Sin embargo, si el ensayo tiene un segundo anticuerpo que, por falta
de especificidad, precipita Tg marcada unida al autoanticuerpo resultar una
infraestimacin de la concentracin (22,27).
En los mtodos inmunomtricos, la direccin de la interferencia es siempre en el
sentido de la infraestimacin de la concentracin. Diversos estudios documentan
este efecto mostrando la discordancia clnica que ocurre en sujetos eutiroideos
normales, pacientes con tirotoxicosis por enfermedad de Graves-Basedow o CDT
con enfermedad evidente y con presencia de anticuerpos anti-Tg, en los que se
obtienen concentraciones de Tg paradjicamente indetectables (24, 25, 28). Esta
infraestimacin se debe presumiblemente a que, en estas condiciones, la Tg endgena unida a los autoanticuerpos anti-Tg no pueden participar, al menos de
forma completa, en la reaccin de formacin del sndwich (28,29).
Aunque los mtodos competitivos (RIA) parecen menos propensos a la interferencia
que los inmunomtricos (IMA) (9,10,24,25,30), no existen mtodos libres de tal
interferencia.
Las consecuencias clnicas son evidentes, una infraestimacin de los valores de Tg
puede llevar a un retraso en el diagnstico de una recidiva o metstasis, mientras
que, la sobreestimacin de la cuantificacin de Tg, puede producir valores falsamente positivos que conducirn a estudios complementarios innecesarios y la consiguiente preocupacin del paciente.
El grado de interferencia no est relacionado con la concentracin de anticuerpos
anti-Tg. Cualquier nivel de concentracin de autoanticuerpos detectado es potencialmente interferente, incluso a niveles por debajo del punto de corte considerados para enfermedad tiroidea autoinmunitaria (25,31).
Desdichadamente no existe ningn mtodo seguro para detectar la interferencia
producida por la presencia de anticuerpos anti-Tg. Los estudios de recuperacin,
muy usados en el pasado, han demostrado no ser fiables a la hora de predecir la
interferencia y su uso est claramente desaconsejado (7,10)
Los estudios de recuperacin se basan en la adicin de una cantidad conocida de
Tg exgena al suero y medir el porcentaje de Tg recuperada. Las limitaciones de
este sistema para predecir la interferencia se pueden atribuir a 3 causas fundamentales que pueden influir en la recuperacin obtenida: la diferencia entre la antigenicidad de la Tg aadida y la nativa, la relacin entre la concentracin de la Tg
exgena aadida y la concentracin de Tg endgena, y el tiempo de incubacin
tras la adicin de la Tg exgena (7).
Es imprescindible para su interpretacin correcta, que la medida de Tg vaya siempre
acompaada de la medida de anticuerpos anti-Tg en el mismo espcimen. No es
inusual que algunos mtodos fallen en detectar la presencia de concentraciones
bajas, pero potencialmente interferentes, de anticuerpos (25,31) por lo que debe
usarse un mtodo de inmunoanlisis lo ms sensible y preciso posible, desechando
los mtodos de hemoaglutinacin que carecen de la sensibilidad necesaria (32,33).
173
Perspectivas de futuro
El seguimiento bioqumico de pacientes con CDT plantea algunos retos todava sin
resolver as como nuevas aplicaciones de la determinacin de Tg.
174
Bibliografa
1.
2.
3.
4.
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21.
22.
23.
24.
25.
32.
33.
34.
35.
36.
177
37.
38.
39.
178
40.
41.
Captulo 10
Factores de confusin en la interpretacin de
resultados de pruebas de funcin tiroidea I:
preanalticos y analticos
MARA JESS MARTNEZ DE OSABA MADARIAGA
Servicio de Bioqumica y Gentica Molecular
Hospital Clinic
Barcelona
1.
Introduccin
179
La clasificacin ms habitual trata de situar estos factores dentro de las tres etapas
en las que clsicamente se desglosa el proceso de trabajo del laboratorio clnico
(figura 1).
Figura 1. Factores que afectan a la interpretacin y valoracin bioqumica de la
funcin tiroidea.
.- Preanalticos:
. Estado y situacin del paciente. Afectan a la concentracin de la hormona in vivo
. Condiciones de obtencin y conservacin de la muestra. Afectan a la concentracin de la hormona
in vitro.
.- Analticos:
. Caractersticas del mtodo: estndar, especificidad, sensibilidad, precisin.
. Caractersticas del espcimen: interferencias que sus componentes pueden ejercer sobre el mtodo
utilizado.
.- Criterios de normalidad. Valores de referencia:
. Adecuados para el estado del paciente.
. Adecuados para el mtodo utilizado.
.- Errores de identificacin y trascripcin. Pueden ocurrir a lo largo de todo el proceso que va desde
la peticin hasta la emisin del informe del resultado.
180
Preanaltica, que comprende los pasos que van desde la peticin del anlisis
hasta el momento de la valoracin analtica y requiere, conocimiento de las
condiciones del paciente a la toma de muestra, y de las condiciones de obtencin, manipulacin y conservacin del espcimen. A esta fase, en la actualidad se le dedica especial atencin por ser bsica para la correcta valoracin
de cualquier analito, porque se considera que es donde mayor porcentaje de
errores se producen y por la dificultad de poder aplicar controles de calidad.
Analtica, fase en la que habitualmente se identifica ms la responsabilidad de
los profesionales del laboratorio, donde se han realizado mayores esfuerzos de
calidad y donde se centra la deteccin de interferencias. El control de calidad
aplicado hace que se detecten los problemas bsicos con bastante eficiencia.
Postanaltica, en la que se engloba todo lo referente a la informacin del
valor obtenido tras el procedimiento analtico, destacando el papel de los valores de referencia y criterios de normalidad. La automatizacin con la incorporacin informtica de lectura directa de tubo primario as como entrada directa de resultados ha hecho disminuir en gran medida errores de
identificacin y trascripcin.
En este captulo se refieren los factores que se modulan directamente desde el laboratorio a travs del proceso que va desde la toma de muestra hasta la emisin del
informe de resultados.
2.
Factores preanalticos
Cuando el laboratorio emite un resultado, se trata de un valor generalmente puntual que corresponde a un momento concreto en condiciones que varan entre los
individuos e incluso entre las distintas muestras de un mismo paciente. Estas condiciones denominadas condiciones del paciente, inciden de manera ms o menos
importante en la concentracin del analito que estamos valorando y hay que tenerlas en cuenta al valorar el resultado (5).
Dentro de ellas distinguimos (figura 2)
2.1.1. Variaciones fisiolgicas de evolucin ms o menos larga
Como las dependientes de la edad, desarrollo, maduracin sexual y gestacin. En
la funcin tiroidea resaltamos la edad y el embarazo (6).
Embarazo. Tambin se ha tratado previamente de forma especfica las modificaciones que la gestacin introduce en la funcin tiroidea y que se traducen
en cambios en los niveles circulantes de TSH, T4 y T3 as como de tiroglobulina que han de ser tenidos en cuenta.
181
182
Condiciones de la muestra
Son escasos los trabajos sobre normativas de obtencin y estabilidad de las muestras, por ello es preferible pecar de riguroso y antes de modificar en el sentido permisivo cualquier norma, verificar que no altera la valoracin.
Hay una serie de condiciones que son generales para todo tipo de analitos y
especmenes (identificacin, obtencin de la muestra segn criterios actuales de
higiene y seguridad, manipulacin que evite hemlisis y contaminacin, evitar la
exposicin de la muestra a la luz directa y los focos de calor etc.) y otras que
dependen de la estabilidad de la hormona y metodologa analtica, a las que nos
referiremos de forma mas detallada (figura 4).
Figura 4.
183
184
2.2.2. Anticoagulantes
La recomendacin general para las determinaciones de hormonas tiroideas, TSH,
anticuerpos y tiroglobulina es la de utilizar suero y en su defecto plasma obtenido
con EDTA.
Las muestras no congeladas de pacientes que reciben heparina pueden generar
in vitro cidos grasos libres, que pueden provocar una falsa elevacin de T4
libre al ser valorada por ciertos mtodos. (6)
2.2.3. Estabilidad
La estabilidad metrolgica de los componentes de especmenes biolgicos humanos es un concepto que W. Guder (3) lo define como la capacidad de una
muestra de retener el valor inicial de las magnitudes biolgicas dentro de unos
lmites establecidos durante un determinado periodo de tiempo cuando sta se
conserva en condiciones definidas.
Hay consenso en considerar a TSH, T4 total, T4 libre y T3 como relativamente
estables, tanto en especimenes de suero como en las gotas de sangre total seca
utilizadas en el escrutinio neonatal del hipotiroidismo.
Ver al final del captulo condiciones de extraccin.
3.
Se incluyen aqu los factores derivados de las caractersticas del mtodo como son
el estndar utilizado, especificidad del anticuerpo y sensibilidad funcional, as
como las derivadas de las caractersticas del analito, y de forma especial las interferencias que derivadas de los componentes del espcimen se introducen en la
valoracin y son la causa de error aleatorio ms importante en esta fase (figura 5).
Figura 5.
. Mtodo
Estndar utilizado
Especificidad del anticuerpo
Sensibilidad
Tipo de inmunoensayo
Efecto gancho
. Analito
Isoformas
. Espcimen
Protenas transportadoras
Anticuerpos frente al analito
Anticuerpos heterfilos
Interferencias relacionadas con el trazador
Mtodo
185
186
187
. Protenas de unin T4 y T3
TBG
Albmina
Transtiretina
. Alteraciones en su concentracin
Embarazo
. Alteraciones en la molcula
Hipertiroxinemia disalbuminmica familiar
188
En el embarazo como ya se ha comentado se da un aumento de la TBG y disminucin de la albmina que puede afectar la valoracin de las hormonas tiroideas libres, ser causa de discordancia entre mtodos y de errores de interpretacin.
As mismo recordar que variaciones hereditarias o adquiridas en la molcula de la
albmina o de la TBG que modifican su afinidad para T3 y T4, pueden modificar
su valoracin. Son patologas poco frecuentes, como la Hipertiroxinemia disalbuminmica familiar donde la variante de albmina tiene una afinidad mucho mayor
por la T4 y sus anlogos, lo que puede provoca valoraciones falsamente elevados
de T4 libre (6).
3.2.2. Autoanticuerpos frente al analito
La interferencia por anticuerpos frente al analito puede afectar a cualquier tipo de
inmunoensayo, si bien los mtodos no competitivos son ms vulnerables. Su mecanismo complejo y no bien conocido, resulta impredecible.
Los anticuerpos antitiroglobulina por su frecuencia y capacidad de interferencia
son el mayor problema en la determinacin de tiroglobulina (figura 8). Ha sido ya
ampliamente discutido el tema por lo que insistir nicamente en que juntamente
con la solicitud y valoracin de tiroglobulina ha de ir la de los anticuerpos antitiroglobulina, tener mtodos sensibles para ambas y tener en cuenta que con anticuerpos positivos la valoracin de tiroglobulina por mtodos inmunomtricos no es
fiable (19,20,21).
Figura. 8.
. Anticuerpos anti-tiroglobulina
Muy frecuentes
Se han de valorar siempre que se determine tiroglobulina
Representan el mayor problema en la determinacin de tiroglobulina
. Anticuerpos anti-T4 y T3
Son frecuentes en la poblacin pero su interferencia escasa
Interferencia muy poco frecuente
. Anticuerpos anti-TSH
Son poco frecuentes en la poblacin
Causa muy rara de interferencia
189
190
Anticuerpos naturales
Anticuerpos poliespecficos naturales
Anticuerpos idiotpicos naturales
Factores reumatoides naturales
Anticuerpos autoinmunes poliespecficos
Anticuerpos autoinmunes poliespecficos
Factores reumatoides e idiotpicos autoinmunes
(Levinson S et al. Towards better understanding of heterofile (and the like) antibody interference. Clin
Chim Acta 200; 325: 1-15).
3.2.3.3. Incidencia
En un estudio llevado a cabo por Ward G y colaboradores (27), sobre 21.000
muestras, se hizo un seguimiento investigando posible interferencia en aquellas
muestras que presentaron discrepancia entre los valores de TSH y FT4. Se identificaron 7 muestras con interferencia por anticuerpos heterfilos. La proporcin puede variar en funcin de las muestra, analitos valorados y mtodos utilizados. De
todas formas, estos datos junto con estudios de interferencias en otros analitos,
hacen razonable aceptar para los mtodos hoy en uso (que contienen agentes
bloqueantes ms o menos efectivos frente a estos anticuerpos) una incidencia del
0,05 por %.
3.2.3.4. Prevencin
En los inmunoanlisis actuales las posibles interferencias heterfilas estn reducidas
por llevar incorporado en los reactivos globulinas no inmunes o ms frecuentemente suero de animal normal (como mnimo de la especie animal fuente de los anticuerpos). La cantidad aadida se ajusta para conseguir eficacia en el bloqueo de
los anticuerpos heterfilos sin perdida de sensibilidad analtica. La prevencin
absoluta por bloqueantes de las inmunoglobulinas no es posible (28) y si bien los
ensayos no competitivos son ms susceptibles, los competitivos tambin pueden
verse afectados
Se han hecho estudios sobre posibles medidas de escrutinio de interferencias en
los inmunoensayos (29), pero en sus conclusiones no garantizan la prevencin de
estas medidas que por otro lado no son homogneas, as continua siendo la sospecha de resultado errneo la herramienta de deteccin del mismo
3.2.3.5. Mecanismo de accin
Las variaciones en la naturaleza de los anticuerpos interferentes, en su ttulo, afinidad y multiplicidad de epitopos hacen que la complejidad de las reacciones
interferentes sea muy grande y muy difcil su prediccin.
El efecto y grado de interferencia es variable, as pueden incrementar o disminuir
el valor del analito medido, pueden mostrar en el ensayo una linealidad correcta o
no, afectar a varios inmunoanlisis o ser muy selectivos, etc.
Se considera que muchos de los anticuerpos endgenos interferentes estn a
concentraciones relativamente elevadas, son de baja afinidad y su accin se
hace posible sobre todo en los ensayos no competitivos de incubaciones cortas y no equilibrio que es el usado comnmente en los inmunoesayos automatizados.
Los anticuerpos interferentes pueden hacerlo por mimetizar al antgeno mismo, o
bien a los anticuerpos del reactivo o a ambos.
En los mtodos inmunomtricos el lugar o lugares de unin de los anticuerpos
interferentes a los anticuerpos de captura puede realizarse de forma que se
191
Ac. seal
Ac. heterfilos
Antgeno
192
Ac. heterfilos
Ac. captura
Fase slida
Valoracin normal
Ac. captura
Fase slida
Falsamente elevada
Ac. captura
Fase slida
Falsamente disminuido
El primer paso para eliminar interferencias es reconocer su existencia. Hay interferencias reconocidas como es la de los autoanticuerpos antitiroglobulina en la
valoracin de tiroglobulina, y otras ms insidiosas por desconocidas e insospechadas como son las que pueden originar la presencia de anticuerpos heterfilos
o los especficos anti ratn (HAMA) (31).
Figura 11.
heterfilos.
Antgeno
Fase slida
Fase slida
Valoracin normal
Valoracin errnea
Valorarlo en mtodo alternativo, que sea lo ms diferente posible al utilizado, tanto en la procedencia de los anticuerpos como en el tipo de seal y
lectura.
193
Comentar la problemtica con el clnico solicitante y recabar informacin
sobre posibles tratamientos o actividad del paciente que pudieran dar origen a
interferencias.
194
Bibliografa
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20.
195
196
28.
29.
30.
31.
32.
4.:
24 horas (centrifugado y en contacto con el coagulo) (2)
. Centrifugacin: temperatura ambiente
. Estabilidad alcuota de suero:
Tiempo permisible a temperatura ambiente:
4 das (3)
4.:
8 das (4)
Las muestras de sangre completa sobre papel de filtro tienen sus condiciones especficas.
1. Collage of American Pathologists.
2. Zhang D J, Elswick RK, Millar WG, Bailey JL. Effect of serum cloth contact time
on clinical chemistry laboratory results. Clin. Chem 1998; 44: 1325-33.
3. Koliakos G, Gaitatzi M, Grammaticos P. Stability of serum TSH concentration
after non refrigerated storage. Minerva Endocrinol 1999; 24: 113-5.
4. Livesey JH, Hodkinson SC, Roud HR, Donald RA. Effect of time, temperatura
and freezing on the stability of immunoreactive LH, FSH, TSH, growth hormona, prolactin and insulin in plasma. Clin Biochem 1980; 13: 151-5.
. T4 y FT4
.Material: tubo de plstico o vidrio. No hay contraindicacin para gel separador.
. Estabilidad de tubo 1.:
197
4.:
. Centrifugacin: temperatura ambiente
. Estabilidad alcuota de suero:
Tiempo permisible a temperatura ambiente:
4.:
48 horas (2)
24 horas (centrifugado y en contacto con el coagulo) (2)
57 das (3, 4)
14 das (3, 4)
Las muestras de sangre completa sobre papel de filtro tienen sus condiciones especficas.
2. Zhang D J, Elswick RK, Millar WG, Bailey JL. Effect of serum cloth contact time
on clinical chemistry laboratory results. Clin Chem 1998; 44: 1325-33.
3. Behrend EN, Kemppainen RJ, Youn DW. Effect of storage conditions on cortisol, total thyroxin, and free thyroxin concentrations in serum and plasma dogs.
J Am Vet Med Assoc 1998; 15: 1564-8.
4. Kubasik NP, Ricotta M, hunte T, Sine HE. Effect of duration and temperature of
storage on serum analyte stability: examination of 14 selected radioimmunoassay procedures. Clin Chem 1982; 28: 164-5.
198
. T3 y FT3
En la actualidad parece estar resuelto el problema que hasta fechas muy recientes
se ha venido observando con algunos tubos con gel separador. Ha habido importantes y numerosos problemas por interferencias mtodo dependientes en la valoracin de T3 y FT3 secundarios al uso de tubos de extraccin con gel separador
(1,2).
Respecto a la estabilidad se pueden considerar las condiciones expuestas para la
T4 (3).
1. Kilin A, Dzoylum A, Uncugil C, Ycel D. Falsely increased free triiodothyronine in sera stored in serum separador tubes. Clin Chem 2002; 48: 2296-7.
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of blood collection tubes on total triiodothyronine and other laboratory assays.
Clin Chem 2005; 51(2): 424-33.
3. Kubasik NP, Ricotta M, Hunte T, Sine HE. Effect of duration and temperature
of storage on serum analyte stability: examination of 14 selected radioimmunoassay procedures. Clin Chem 1982; 28: 164-5.
Captulo 11
Factores de confusin en la interpretacin de
resultados de pruebas de funcin tiroidea ii:
patolgicos y farmacolgicos
CONCEPCIN GARCA LACALLE
CARMEN HERNANDO DE LARRAMENDI
Servicio Anlisis Clnicos
Hospital Universitario Severo Ochoa
Legans. Madrid
A la hora de valorar los resultados de las pruebas de funcin tiroidea, hay que tener
en cuenta una serie de factores que pueden dificultar la interpretacin de los mismos.
Los valores sricos de tirotropina (TSH) y tiroxina libre (T4L) pueden conducir a diagnsticos errneos en los pacientes hospitalizados con enfermedades severas no
tiroideas (NTI), y en los pacientes tratados con medicamentos que interfieren con la
secrecin o la sntesis hormonal. Cuando existe la sospecha de alguno de estos
factores, las pruebas de funcin tiroidea deben interpretarse con precaucin.
1.
1.1.
El objetivo principal del estudio de la funcin tiroidea en pacientes gravemente enfermos o en situacin crtica, es identificar con la mxima sensibilidad y especificidad
posible, cualquier alteracin que pueda mejorar con un tratamiento adecuado (1).
Durante la fase inicial de la enfermedad severa y/o durante la inanicin, se producen alteraciones de la funcin tiroidea por cambios en el metabolismo perifrico y
en la unin y ocupacin de los receptores de las hormonas tiroideas, mientras que
en estadios prolongados de enfermedad severa, en pacientes en UCI, predomina
una actividad neuroendocrina reducida. Tambin hay situaciones mixtas que pueden
complicar y dificultar la interpretacin de las pruebas de funcin tiroidea (2).
Las alteraciones de los niveles de hormonas tiroideas en el NTI son el resultado del
efecto de alteraciones del metabolismo de las hormonas, as como de artefactos metodolgicos de las pruebas de laboratorio utilizadas para su valoracin (3). Los cambios que se producen en las hormonas tiroideas son comunes y pueden mimetizar
199
1.2.
201
En el NTI, la alteracin ms comn es el descenso de la concentracin de T3, que
se observa hasta en el 70% de los pacientes hospitalizados. La concentracin de T3
total puede variar desde indetectable hasta la normalidad, y el valor medio suele ser
un 40% de los valores normales.
En general, los pacientes que nicamente tienen descenso de la concentracin de
T3 representan una forma leve de NTI, y no suelen tener manifestaciones clnicas
de hipotiroidismo.
1.2.2. NTI con T4 baja
Cuando aumenta la severidad de la enfermedad, a lo que tambin se suele asociar el ayuno, se produce un sndrome ms complejo donde se asocia disminucin
de T3 y de T4. Generalmente los niveles de TSH son normales o ligeramente bajos, a pesar del descenso de la concentracin de hormonas tiroideas, y los de rT3
suelen ser normales o discretamente elevados.
Como mecanismos responsables de la disminucin de la concentracin de T4 en
pacientes con enfermedad no tiroidea severa se han barajado los siguientes:
disminucin de la secrecin de TSH, disminucin de la produccin de protenas
transportadoras y aclaramiento acelerado de T4.
El descenso de la concentracin de T4 se correlaciona con un mal pronstico.
Cuando la concentracin de T4 cae por debajo de 4 g/dL la probabilidad de
muerte puede oscilar alrededor del 50%, porcentaje que aumenta hasta el 80%
cuando la concentracin de T4 es inferior de 2 g/dL (7).
Sin embargo, y a pesar de estas alteraciones, el tratamiento de estos pacientes
con hormonas tiroideas parece tener poco beneficio, pudiendo incluso ser perjudicial en algunos casos (10), posiblemente en relacin con que los cambios de la
funcin tiroidea durante la enfermedad severa sean un mecanismo protector para
prevenir un catabolismo tisular excesivo.
202
Durante las horas que siguen a un traumatismo o una enfermedad aguda, tiene
lugar una alteracin en el equilibrio de las hormonas tiroideas. Aunque la concentracin de TSH generalmente permanece en el rango de la normalidad, la concentracin de T3 cae rpidamente y durante las dos primeras horas refleja la severidad de la enfermedad (11). La concentracin de rT3 puede aumentar,
generalmente debido a una disminucin de su metabolismo.
La mayor parte de los pacientes hospitalizados tienen concentraciones de T3 bajas, generalmente asociada a una economa calrica. A diferencia de la T4, que
es producida exclusivamente por el tiroides, el 80% de la T3 se produce perifricamente por deiodacin de la T4 en rin e hgado. Este proceso est disminuido
en situaciones de ingesta calrica baja y en cualquier enfermedad no tiroidea,
incluso en enfermedad leve (12).
203
cin de TSH, en el rango de 0.03 a 0.3 mUI/L, seguido de una elevacin transitoria durante la fase de recuperacin. En estos casos es muy importante utilizar
mtodos de medida de TSH con una sensibilidad funcional menor de 0.01 mUI/L,
para poder diferenciar el paciente con NTI con una disminucin importante de la
concentracin de TSH (<0.01 mUI/L), del paciente con NTI con una disminucin
transitoria de la concentracin de TSH (0.03-0.3 mUI/L).
En general, con estos ensayos, casi todos los pacientes que tienen una concentracin de TSH subnormal pero detectable (entre 0.03 y 0.3 U/mL), sern eutiroideos una vez superada la enfermedad. Por el contrario, hasta un 75% de los
pacientes con TSH indetectable (<0.01 mUI/L) tendrn hipertiroidismo verdadero,
una vez superada la fase aguda de la enfermedad
Algunos pacientes hospitalizados tienen un aumento transitorio de la concentracin
de TSH por debajo de 20 mUI/L durante la fase de recuperacin de la enfermedad, que en la mayora de los casos se normaliza una vez superada la misma. Los
pacientes hipotiroideos enfermos suelen presentar la combinacin caracterstica de
T4L baja con TSH elevada (superior a 20 mUI/L) (16,17).
1.5.
204
Cuando se realiza el estudio bioqumico de la funcin tiroidea en pacientes hospitalizados o gravemente enfermos, pueden observarse una serie de discrepancias
metodolgicas.
1.6.1. Artefacto de la heparina en la valoracin de T4L
El efecto de la heparina en la estimacin de la concentracin de T4L es un fenmeno in vitro que puede dar lugar a falsas elevaciones de la concentracin de
esta hormona. En presencia de una concentracin normal de albmina srica, los
cidos grasos no esterificados a concentraciones superiores a 3 mmol/L aumentan
la concentracin de T4L debido a su desplazamiento de la TBG. Este fenmeno se
produce durante el almacenamiento de la muestra por una activacin de la lipoprotein lipasa, y se acenta por la incubacin a 37.C y por un aumento de la
concentracin de triglicridos o por la disminucin de la concentracin de albmina. Ya que la heparina se emplea de forma rutinaria para prevenir procesos trombticos en pacientes de unidades de cuidados intensivos, es posible que muchos
de los valores elevados de T4L durante la enfermedad severa en estos casos, sean
debidos a este mecanismo (19).
1.6.2. Competidores por las protenas ligadoras plasmticas
La precisin de los mtodos de medida de T4L se ve comprometida por medicaciones que desplazan las hormonas tiroideas de la TBG.
Los mtodos actuales que miden T4L, subestiman el efecto producido por artefactos
relacionados con la dilucin de la muestra. Las sustancias competidoras generalmente se unen a las protenas transportadoras en menor proporcin que la T4, por
lo que las diluciones seriadas de la muestra producen una cada de la concentracin del competidor libre, antes de que se altere la concentracin de T4L. Para
205
una hormona como la T4, con una fraccin libre en suero de alrededor de
1:4000, la disociacin progresiva afectara la concentracin de T4L a partir de
una dilucin 1:100. Por el contrario, una dilucin del suero al 1:10, producir un
descenso importante de la fraccin libre de un frmaco que se una un 98%, y que
tiene poca fraccin libre en suero al 1:50. El desplazamiento depender de la
concentracin libre relativa del ligando primario y del competidor. Por tanto, la
infraestimacin de la concentracin de T4L ser mayor en los ensayos que tengan
una dilucin mayor de la muestra.
1.6.3. Concentracin de TSH en el enfermo grave
La valoracin de la concentracin de TSH en el paciente crtico depende de la
sensibilidad del mtodo utilizado. Los ensayos de 3. generacin, con una sensibilidad funcional <0.01 mUI/L generalmente son suficientemente sensibles para
distinguir los valores muy bajos de la mayora de los pacientes con tirotoxicosis, de
los valores subnormales pero algo ms altos de los enfermos en estado crtico. Si
se utilizan mtodos con menor sensibilidad, los resultados de la concentracin de
TSH pueden conducir a un diagnstico errneo de hipertiroidismo.
1.7.
206
207
En conclusin, se podra decir, que para evitar repeticin de pruebas y procedimientos diagnsticos innecesarios, sera conveniente no explorar la funcin tiroidea en el
paciente crtico, a menos que haya una sospecha clnica evidente, y en este caso, lo
mejor para establecer el diagnstico de enfermedad tiroidea sera no basarse en
una prueba nica, sino en un panel que incluya TSH, T4 y T3, teniendo en cuenta
que incluso con todo esto, el diagnstico en algunos pacientes puede llegar a plantear dudas.
2.
2.1.
208
La administracin de todos estos frmacos puede dar lugar a confusin en la interpretacin de la concentracin de TSH en funcin del grado de sensibilidad de los
inmunoensayos utilizados. As, si la sensibilidad del anlisis de TSH est entre
0.05 y 0.1 mUI/L, la administracin de estos frmacos puede dar lugar a resultados de TSH indetectables, similares a los de los pacientes hipertiroideos. Cuando se usan ensayos con una sensibilidad de 0.01 mUI/L, los valores de TSH en
pacientes que reciben estos frmacos suelen oscilar entre 0.08 y 0.4 mUI/L, valores que se pueden diferenciar fcilmente de los niveles suprimidos del paciente
hipertiroideo (TSH < 0.01 mUI/L).
2.3.
209
210
2.4.
disminuye durante unas semanas y posteriormente se recupera. Por tanto, en individuos normales, la exposicin a concentraciones elevadas de yodo produce
slo un descenso leve y transitorio de la concentracin de T4 y T3 y al mismo
tiempo, un aumento transitorio de la concentracin de TSH. Sin embargo, en
pacientes con tiroiditis autoinmune, en pacientes con hipertiroidismo que han
recibido yodo radioactivo o han sufrido una tiroidectoma parcial, la administracin de yodo puede inducir un hipotiroidismo persistente al fallar el mecanismo de adaptacin del tiroides a la accin antitiroidea del yodo.
Algo parecido ocurre con la amiodarona, frmaco que se acumula en la
grasa y puede provocar un exceso de yodo que se puede manifestar hasta
incluso varios meses despus de administrar la ltima dosis.
Litio. Interfiere con la sntesis de hormonas tiroideas, disminuyendo su secrecin. El tratamiento con litio a largo plazo puede producir bocio hasta en el
50% de los pacientes, hipotiroidismo subclnico en el 20% e hipotiroidismo
manifiesto en otro 20% de los pacientes. La presencia de anticuerpos antiTPO positivos favorece la probabilidad de que se desarrolle disfuncin tiroidea. La positividad de los anticuerpos posiblemente indique la presencia de
una tiroiditis autoinmune previa, responsable del aumento de la sensibilidad
del tiroides a la accin del litio, pero que al mismo tiempo, podra estar producida por l.
Interfern- e interleukina-2. Pueden causar hipotiroidismo transitorio o permanente mediante un mecanismo de induccin o exacerbacin de una enfermedad tiroidea autoinmune.
Otros frmacos como aminoglutetimida, sulfonamidas, sulfonilureas y tolbutamida pueden causar hipotiroidismo en algunos pacientes, aunque en estos
casos la relacin causa-efecto no est bien establecida.
Frmacos que interfieren en el transporte y metabolismo de las
hormonas tiroideas
211
212
Salicilato (ms de 2 gr/da), salsalato (1.5-3 gr/da), fenclofenaco y Lasparaginasa. Inicialmente tienen el mismo efecto que la furosemida de aumentar la concentracin de T4L. A dosis farmacolgicas producen una disminucin de la concentracin de T4 total con normalidad de la fraccin libre.
2.4.2.4. Competicin por la unin a protenas transportadoras de
hormonas tiroideas
Adems del efecto competidor de sustancias que alteran la unin de las hormonas
tiroideas a la TBG, tambin hay que tener en cuenta una posible ocupacin de los
puntos de unin de la albmina. El aumento de la concentracin de cualquier
sustancia que comparte los sitios de unin de la albmina, puede aumentar la
concentracin libre de la misma. Esto puede ocurrir con el cido furanoico que se
acumula en pacientes con insuficiencia renal crnica. Esta sustancia tiene un efecto
directo en la unin de la T4, por lo que el efecto del desplazamiento modificar
las concentraciones teraputicas de frmacos con unin importante a la albmina,
como son la furosemida o el salicilato del 20 al 60% (29).
Adems del efecto directo que tienen determinadas sustancias compitiendo con las
hormonas tiroideas por los lugares de unin de las protenas transportadoras, TBG y
albmina, hay que considerar la existencia del competidor falso. Este efecto es el que
se produce con la administracin de heparina, como se ha comentado anteriormente.
Oxcarbacepina. Tiene un efecto menor en el sistema enzimtico p-450 heptico, pero no obstante, tambin se asocia a una disminucin de la concentracin de T4 con TSH normal, lo que indica un posible efecto a nivel central.
2.4.4. Frmacos que afectan la produccin de T3
La mayor parte de la T3 se produce a nivel perifrico por la accin de la 5monodeiodinasa, que se localiza fundamentalmente en hgado, rin y msculo.
Los frmacos que inhiben la accin de este enzima, disminuyen la produccin y
concentracin de T3. Dentro de estos frmacos estn los glucocorticoides a dosis
altas (ms de 4 mg/da de dexametasona), antagonistas -adrenrgicos, propiltiouracilo y agentes con contrastes yodados utilizados en las colecistografas orales
(ipodato y cido iopanoico).
Amiodarona. Puede producir hipo e hipertiroidismo por diferentes mecanismos en personas susceptibles. La amiodarona inhibe la conversin de T4 a
T3 y como consecuencia, los pacientes en tratamiento con amiodarona que
no desarrollan hipo ni hipertiroidismo, a menudo tienen concentraciones de
T3 bajas, mientras que la concentracin de T4 total y TSH estn en el lmite
alto de la normalidad o ligeramente altas, durante los primeros meses de tratamiento.
213
214
Amiodarona: libera una carga importante de yodo que puede ser la responsable de la aparicin de tirotoxicosis o hipotiroidismo, retrasa el aclaramiento
de T4, inhibe la conversin perifrica de T4 a rT3 y aumenta la secrecin de
TSH.
Fenitona: inhibe la unin de las hormonas tiroideas a su protena transportadora TBG, acelera el aclaramiento y metabolismo de T4 y posiblemente acta a nivel del receptor de las hormonas tiroideas.
En general, hay que tener en cuenta que los frmacos pueden alterar la funcin
tiroidea de diferentes formas, causando hipotiroidismo subclnico, hipertiroidismo
subclnico, hipotiroidismo manifiesto en pacientes en tratamiento sustitutivo con T4, o
alteraciones de cualquiera de las pruebas analticas utilizadas para valorar a los
pacientes con sospecha de enfermedad tiroidea.
El conocimiento del lugar de interaccin de estos frmacos y del efecto fisiolgico
en el sistema hipotlamo-hipfisis-tiroides, debera alertar al mdico para anticiparse a estos cambios.
Bibliografa
1.
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3.
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215
216
20.
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27.
28.
29.
30.
217
TTULOS PUBLICADOS
219
evaluaciones completas y parciales. Incluye vocabulario, estudio de costes, estrategias estadsticas para el tratamiento de datos y un modelo de evaluacin.
120 pginas (1994).
LA CITOMETRA DE FLUJO EN EL LABORATORIO CLNICO
Dirigida por A. Orfao y J. M. Gonzlez de Buitrago
La citometra de flujo es una de las tcnicas de desarrollo ms espectacular en los ltimos aos, en los que ha pasado desde los laboratorios de investigacin bsica a los
laboratorios clnicos. Mediante citometra de flujo son posibles los anlisis de antgenos
celulares, los estudios del ciclo celular, la determinacin de la ploidia en cnceres y los
estudios de diversos parmetros celulares como la concentracin de calcio intracelular,
el pH intracelular, la apoptosis y la incorporacin de anlogos de la timidina.
84 pginas (1995).
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222
tanto conceptos bsicos (mecanismos de accin hormonal, bioqumica y caractersticas analticas de las hormonas proteicas y esteroideas, fisiopatologa de los
ejes hipotalamo-hiposfiso-gonadales) como de contenido ms especfico (fecundacin asistida) y se plantean temas en los que la aportacin del laboratorio se hace
indispensable tales como protocolos diagnsticos, exploraciones y pruebas funcionales dinmicas o impacto de la automatizacin en las determinaciones de hormonas. Una monografa til, por la constante evolucin de las materias que trata,
tanto para el laboratorio general como para el laboratorio de hormonas.
216 pginas (2001).
EL PALUDISMO. ETIOLOGA, DIAGNSTICO DE LABORATORIO Y
PROFILAXIS
Preparada por E. Boquet Jimnez y M. Boquet Figueras
Se recoge una visin global del tema del paludismo. Su contenido est dividido
en varias partes, empezando por la descripcin del agente etiolgico, su ciclo
biolgico y la transmisin al hombre con las manifestaciones clnicas y patolgicas
que le produce.
Sigue una parte dedicada al diagnstico de laboratorio en la que se describen los
principales mtodos de investigacin del parsito (coloraciones, serodiagnstico,
etc.). En ella se exponen tablas con caractersticas diferenciales de los distintos
estadios de los parsitos, adems de figuras y fotografas de dichos periodos.
Incluye tambin las pautas de quimioprofilaxis a tener en cuenta en las principales
zonas de distribucin de la malaria, la descripcin de los pases con paludismo endmico y los antipaldicos utilizados en el tratamiento de la parasitacin. Adjunta una
relacin de los Servicios de Sanidad Exterior del territorio espaol donde se puede
consultar sobre la quimioprofilaxis ms adecuada al pas que se pretende viajar.
La monografa concluye con una terminologa que recoge los principales trminos
relacionados con Plasmodium y Paludismo.
58 pginas (2001).
ESTUDIO DE LA FUNCIN CORTICOSUPRARRENAL EN EL LABORATORIO
CLNICO
Dirigida por M.J. Martnez de Osaba, N. Potau y E. Berlanga
Esta monografa se encuadra dentro del programa de formacin continuada que
organiza anualmente la Comisin de Hormonas. Est estructurada en cuatro grandes apartados, bioqumica general, exploracin del eje hipotalmico-hipofisariocorticosuprarrenal, fisiopatologa y protocolos diagnsticos y un captulo dedicado
a hiperplasia suprarrenal congnita que incluye diagnstico prenatal y gentica
molecular. Pretende dar una visin de conjunto y hacer una actualizacin de los
temas ms controvertidos de la patologa de la corteza suprarrenal que contina
siendo, a pesar de la gran variedad de magnitudes bioqumicas que se utilizan
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vista analtico como el de su interpretacin clnica. Se actualizan aspectos relacionados con la hormona del crecimiento (GH), los factores de crecimiento similares a la insulina (IFGs) y sus protenas de transporte, abordando temas de
fisiologa y patologa, incluyendo anomalas gnicas. Se describen y discuten los
protocolos ms actuales utilizados para la exploracin funcional del eje y los
mtodos analticos que habitualmente se emplean para el estudio de la funcin
somatotropa.
100 pginas (2005).
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PROTEMICA CLNICA
Jos Manuel Gonzlez de Buitrago y Laura Ferreira Redondo
La protemica es la ciencia que estudia el proteoma, esto es, el conjunto de todas
las protenas presentes en un medio biolgico en un momento determinado. La
protemica clnica es la aplicacin de las tcnicas y estrategias de la protemica
al campo de la Medicina. En esta monografa se presentan las principales tcnicas que utiliza la protemica y su aplicacin para el estudio de los proteomas del
plasma sanguneo, la orina, el lquido cefalorraqudeo y otros lquidos y tejidos
biolgicos y el descubrimiento de biomarcadores.
156 pginas (2006).
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