Carta abierta a Mariano Barbacid

Un grupo de prestigiosos onclogos mdicos e investigadores en el

campo de la Oncologa -bsica y clnica- ha decidido enviar a travs
de Discovery DSALUD una carta abierta al Dr. Mariano Barbacid
-Director del Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas
(CNIO)- en la que le solicitan responda pblicamente a una serie de
cuestiones de vital importancia en el momento actual de la
investigacin del cncer y diga si est de acuerdo en que ha llegado
la hora de hacerse un replanteamiento global sobre esta patologa,
muy especialmente en lo que a la manera de afrontarla se refiere
dado el fracaso de los actuales tratamientos mdicos en la mayora
de los tumores malignos. Los firmantes son miembros de la
International Society for Proton Dynamics of Cancer (ISPDC)
-Sociedad Internacional de la Dinmica de Protones en el
Tratamiento del Cncer (www.ispdc.net)- y entre ellos se encuentran
el presidente y vicepresidente de la organizacin.
CARTA ABIERTA AL DR. MARIANO BARBACID
de los onclogos e investigadores
Salvador Harguindey, Stephan J. Reshkin, Miriam L. Wahl y Stefano
Fais
El pasado 24 de octubre La 2 de Televisin Espaola emiti una
larga entrevista con el Dr. Mariano Barbacid -director del Centro
Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO)- en la que ste
ofreci una visin del cncer ortodoxa que an comparten muchos
investigadores y onclogos tanto en Espaa como en el extranjero.
En dicha entrevista Barbacid -doctor en Ciencias Qumicas- afirm
que en realidad cncer se trata de una palabra que engloba de
forma genrica a ms de 200 enfermedades distintas sugiriendo
que por esa razn se necesitarn descubrir muchos ms
medicamentos nuevos ya que cada una de tales enfermedades
deber tratarse de forma diferente e individualizada.
Pues bien, los firmantes de esta carta, onclogos e investigadores,
entendemos que esta aseveracin corresponde a una visin obsoleta

del cncer que se opone frontalmente al moderno paradigma surgido

en la Oncologa hace escasos aos. La nueva perspectiva, por el
contrario, interpreta y ha podido demostrar que en todos los tipos
de cncer y leucemias existen ms caractersticas comunes que
diferencias. Una cosmovisin sta capaz de ver lo general en las
particularidades -algo que desde Claude Bernard ha constituido la
principal misin de la ciencia mdica en orden a incorporar lo ms
avanzado as como todos los hechos y datos desperdigados dentro
del nuevo paradigma. Esta nueva cosmovisin ya fue considerada el
ao 2000 por Douglas Hanahan y Robert A. Weinberg en su
conocidsima revisin The Hallmarks of Cancer publicada en Cell,
vol. 100, 5770, 2000. Texto en el que, literalmente, se afirmaba lo
siguiente: Esta enfermedad continuar tratndose de la misma
manera el prximo cuarto de siglo y en la misma lnea que lo ha sido
en el pasado reciente aadiendo ms capas de dificultad a una
literatura cientfica que ha alcanzado ya unos lmites de complejidad
casi imposibles de medir. Pero nosotros anticipamos algo diferente:
esas personas, investigando el problema del cncer, practicarn un
tipo de ciencia completamente diferente del que hemos
experimentado en los ltimos 25 aos. Y seguro que ese cambio
ser aparente a nivel tcnico pero, en ltimo trmino, los cambios
fundamentales sern de naturaleza conceptual (los subrayados son
nuestros). Prevemos que la investigacin del cncer evolucionar
hacia una ciencia donde impere la lgica y las complejidades de la
enfermedad -descritas en el laboratorio y la clnica- se harn
comprensibles en trminos de unos pocos principios subyacentes,
algunos de los cuales se hallan en este momento cerca de ser
decodificados. En nuestra revisin discutimos un conjunto de ellos,
especialmente las reglas que explican la transformacin de clulas
humanas normales en malignas. Nuestra sugerencia es que la
investigacin de las ltimas dcadas ha revelado que hay un
pequeo nmero de caractersticas celulares moleculares y
bioqumicas -capacidades adquiridas- que comparten la mayora si
no todos- de los cnceres humanos. Nuestra fe en dicha
simplificacin se deriva directamente de las enseanzas de la

biologa celular que dice que virtualmente todas las clulas animales
tienen una maquinaria molecular similar que regula su proliferacin,
diferenciacin, y muerte.
Sabiendo lo cual cabe preguntar tanto al Dr. Barbacid como a
quienes con l comparten an la misma reduccionista y disgregadora
cosmovisin oncolgica qu es lo que en verdad sabe la mayora de
los investigadores en la actualidad sobre la naturaleza ntima y
esencial de las enfermedades neoplsicas para sostener que el
cncer son 200 enfermedades diferentes. Es regla de oro de la
Medicina que slo llegando a la raz, a lo que subyace en cualquier
problema de salud, se puede acceder a una comprensin racional e
interpretacin correcta de una patologa, paso previo imprescindible
para aspirar tanto a prevenirla como a tratarla adecuadamente una
vez se haya manifestado. Sin conocer la causa o causas primarias
(etiologa), los mecanismos intermediarios (etiopatogenia) y la
esencia ntima de una enfermedad (su naturaleza) no se puede
siquiera pensar en superarla. Y eso es as muy especialmente en
este caso porque como ya dijo el padre de la bioqumica del cncer,
Otto Warburg, slo podremos curar lo que primero podamos
entender.
Es por tanto de inters general que el Dr. Barbacid justifique
pblicamente su opinin contestando, comentando o contradiciendo
las siguientes cuestiones:
1) En qu se basa para afirmar que la palabra cncer designa a 200
enfermedades distintas cuando todas las clulas cancerosas tienen
las mismas caractersticas morfolgicas y anatomopatolgicas
encuadradas dentro del trminos displasia. Todas las clulas
cancerosas -de cualquier localizacin y origen- presentan las mismas
caractersticas de atipia celular como son: a) prdida de la relacin
ncleo/citoplasma; b) prdida de la polaridad; c) aumento del nmero
de mitosis, tpicas o no; d) pleomorfismo e hipercromatismo nuclear.
En general pueden remedar al tejido de origen salvo en los casos
ms indiferenciados.
2) Cmo se justifica entonces que todas las clulas cancerosas de
cualquier tipo de tumor y origen gentico posean las mismas

caractersticas bioqumicas y energticas, como la consumicin

exagerada de glucosa (primera ley de la Bioqumica del Cncer
desde los tiempos de Warburg), y por qu siguen todas consumiendo
glucosa en presencia de oxgeno, aunque unas ms que otras,
dependiendo esto de su grado de malignidad?
Es evidente que interpretar desde un punto de vista gentico el
cncer lleva a representarlo como una sobrecogedora y
desalentadora multiplicidad de enfermedades que requieren una
inmensa variedad de estrategias teraputicas y un incontable nmero
de sustancias designadas a tratar todos y cada uno de los tumores
malignos. Pero cuando esto se analiza fenotpicamente se constata
que todos los cnceres comparten una multiplicidad de
caractersticas distintivas a los diferentes niveles -bioqumicos,
moleculares,
energticos
fisiolgicos
y
metablicosindependientemente de su origen tisular y de sus diferentes orgenes
genticos (Harguindey y cols., BBA ROC, 2005; Cardone y cols.,
Nature Revs. Cancer, 2005). Y eso implica -o al menos sugiere- la
existencia de un mecanismo comn que subyace a su
transformacin y progresin tumoral. Por tanto, una correcta
teraputica antineoplsica no puede ignorarlo. De ah que cientficos
de la talla del profesor Jacques Pouyssgur afirmen que existe
evidencia suficiente para considerar al anormal y especfico
metabolismo de todas las clulas cancerosas -de cualquier estirpe y
procedencia- como el taln de Aquiles del cncer, lo que nos ofrece
la oportunidad de manipular y usar dichas diferencias para conseguir
un beneficio teraputico de forma selectiva (G. Kroemer & J.
Pouyssgur, Cancer Cell, 2008).
3) Por qu todas las clulas y tejidos cancerosos -ms all de su
tipologa y origen gentico, insistimos- poseen una misma alteracin
homeosttica de su metabolismo energtico que es completamente
distinta a la de todos los tejidos normales? Es decir, una regulacin
aberrante de las dinmicas del ion de hidrgeno que conduce a una
inversin del gradiente del pH en todas las clulas y tejidos
cancerosos (pHi to pHe) lo cual es incluso opuesto a los
gradientes de pH extracelular/intracelular de las clulas y tejidos

normales. Una reversin patolgica totalmente especfica para la

malignidad -y que, por lo tanto, no sucede en ninguna otra situacin
conocida- que es considerada como una de las caractersticas
diferenciales que definen los mecanismos energticos moleculares
de los tumores, siendo vista incluso por muchos como la principal de
todas ellas, y que tambin est ms all de cualquier tipo de
anatoma patolgica tumoral u origen gentico.
En resumen, la reversin de la dinmica del H+ a travs de la
membrana celular tumoral se muestra como la caracterstica
molecular diferencial que separa definitivamente todas las clulas y
tejidos cancerosos de todas y todos los normales. Esto, que se
conoce ya como la neoestrategia de las clulas y tejidos
cancerosos, va mucho ms lejos de un simple cambio de pH. Sin
embargo, desde el punto de vista de la energtica celular representa
la ms brutal alteracin posible del microambiente as como de la
naturaleza y el comportamiento celular que pueda ser imaginada,
determinando la historia natural del tumor y siendo, en el mundo de
la biologa, equivalente por su determinismo, impacto fsico y
consecuencias epigenticas a una extraordinariamente determinista
e imparable reaccin en cadena.
4) Siempre se ha dicho que generalizar en el mbito de la oncologa
es imposible y, sin embargo es evidente que ahora s es posible:
basta con acceder a la raz y al tronco de la enfermedad en lugar de
andarse por las ramas. Cmo se explica si no que todas las clulas
cancerosas -de cualquier origen- compartan muchos otros hechos
diferenciales y propiedades selectivas del cncer los que tambin las
separa netamente y sin excepcin de todas las clulas normales)? Al
menos son siete las alteraciones de comportamiento en la fisiologa
celular que dictan el determinismo de todo crecimiento tumoral. A
saber:
1) Autosuficiencia en las seales de crecimiento.
2) Insensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento o seales
de anti-crecimiento.
3) Evasin del programa de muerte celular (apoptosis).
4) Potencial replicativo ilimitado.

5) Angiognesis sostenida.
6) Capacidad de invasin y metstasis.
7) Una naturaleza potencialmente eterna.
Cada uno de estos cambios -tambin las nuevas capacidades
adquiridas durante el desarrollo tumoral- representa la exitosa
ruptura de un mecanismo de defensa profundamente enraizado en
las clulas y los tejidos del organismo, suponiendo un aparente
fracaso de la naturaleza. Hanahan y Weinberg postulan que estas
capacidades son compartidas por la mayora -probablemente por
todos- de los tumores malignos humanos. Y que todo tipo de clula
maligna -sea de tumores slidos o leucemias- es gobernada y
dirigida por ese compendio de habilidades y reglas slidamente
prefijadas.
5) Por qu todas las clulas cancerosas -de cualquier origen y
procedencia- comparten los siguientes principios metablicos
especficos que son selectivos asimismo para predeterminar la
progresin tumoral? A saber:
1. Alcalosis intracelular.
2. Acidosis extracelular.
3. Reversin de la dinmica de protones intra/extracelular o gradiente
de protones i.c/e.c.
4. Expresin de genes silenciosos (por ejemplo, la transcriptasa
inversa).
5. Metabolismo glicoltico aumentado.
6. Glicolisis aerobia.
7. Canibalismo.
8.
Superexpresin
de
transportadores
de
protones
e
intercambiadores inicos.
9. Aumento de la liberacin de exosomas.
6) Cmo se compagina la astillada cosmovisin oficial con la actual
interpretacin unitaria e integral de las neoplasias que ha sido ya
publicada en revistas internacionales del prestigio de Nature, Cancer,
Cancer Research, FASEB, BBA ROC, Nature Revs y otras, la cual
acoge bajo una nica perspectiva las principales reas de la
investigacin del cncer, desde las bsicas a las clnicas, incluyendo

entre ellas la etiopatognesis, el metabolismo de la clula cancerosa,

la resistencia mltiple a los medicamentos antineoplsicos (MDR), la
neovascularizacin tumoral, el proceso metasttico, la apoptosis
selectiva y la antiapoptosis, la quimioterapia antineoplsica e,
incluso, el fenmeno de la regresin espontnea del cncer?
7) No est de acuerdo el Dr. Barbacid con que la prestigiosa revista
Nature aceptara publicar en el 2009 el famoso artculo de Robert A.
Gatenby -tambin miembro de la ISPDC- en el que ste reconoca
que la guerra contra el cncer se ha perdido? Porque tal asuncin
se basa en el reconocimiento de que la cosmovisin mantenida por
quienes creen que hay 200 enfermedades diferentes detrs de la
palabra cncer ya no se sostiene. El enfoque y paradigma
conceptual asumido hasta hoy est muerto. Ha sido necesario
replantearse todo lo que se cree saber sobre esta patologa desde la
raz antes de haber conseguido poder integrar sus muchas caras y
ramas dentro del rbol de la ciencia de una unidad superior, el
llamado paradigma emergente.
8) No se puede -o no se quiere- entender an que ha llegado ya la
hora de que los profesionales de la investigacin oncolgica de todo
el mundo se conciencien de esta realidad y de que deben
familiarizarse cuanto antes con las claves de los principales sistemas
energticos del funcionamiento anormal y especfico de todas las
clulas y tumores malignos? Tales como la ya mencionada reversin
del gradiente de protones, fenmeno energtico tambin conocido
como cancer proton gradient reversal? Un proceso que est
gobernado por una serie de bombas y transportadores de protones
super-expresados e hiperactivos sitos en la membrana celular
tumoral como principal caracterstica energtica y especfica del
cncer. Aquellos que desde hace bastantes aos comprenden estos
hechos reconocen lo que todo ello significa en realidad: que un
enfoque dirigido a la diana de inhibir las muy anormales dinmicas
de estos procesos de forma concertada y especfica aparece como
una aproximacin selectiva al tratamiento del cncer en general.
Lnea esta de investigacin que cuenta ya con miles de
publicaciones reconocidas en dicho campo y que est abriendo

nuevos e inditos caminos hacia una teraputica ms efectiva y

menos txica de, posiblemente, todas las enfermedades neoplsicas
o, al menos, de todos los tumores slidos.
Tal vez haya llegado la hora -o est cada vez ms cerca- de que los
onclogos bsicos y clnicos consigan despertar y decidirse a
plantear otras alternativas y, al mismo tiempo, hagan acopio de la
necesaria inspiracin, generosidad y valor para dejar de vivir
esclavizados y embobados por ese Gran Hermano de la Oncologa
que constituyen las grandes multinacionales farmacuticas,
entidades de dudosa tica a las que slo les importan sus intereses
econmicos y cuyas dinmicas y motivaciones -muchas veces
pseudocientficas- llevan a tratar por todos los medios de
comercializar medicaciones cada da ms txicas, menos efectivas y
ms caras (V. Huber et al. J. Transl. Med. 8:57-61, 2010). Al mismo
tiempo que se dedican a financiar ensayos clnicos que rayan en lo
ms irracional y absurdo, como promover la utilizacin de agentes
para inhibir la neovascularizacin tumoral, un enfoque correcto como
prevencin en estadios muy tempranos de la enfermedad, pero
nunca en pacientes prcticamente preterminales cuando la
neovascularizacin tumoral y el proceso metasttico ya han llegado a
trmino en su funcin aniquiladora.
9) Volviendo a las bases cientficas de la nueva perspectiva integral
se nos antoja asimismo inexplicable que a da de hoy la mayora de
los profesionales de la investigacin y prctica oncolgica no estn
an familiarizados con cuatro realidades tan indiscutibles como
esenciales:
A) Que la transformacin de clulas y tejidos normales
-independientemente de su origen u rgano de asentamiento- en
cancerosas se produce cuando su interior se alcaliniza por los ms
variados mtodos.
B) Que la super-expresin e hiperactividad de los transportadores y
bombas de la membrana celular juegan un papel activo fundamental
tanto en el origen y causa primordial como en el desarrollo tumoral
subsiguiente, desde la invasin local a la actividad y progresin del
proceso metasttico de todos los tumores malignos. Y no slo eso,

sino que estas mismas anormalidades bioqumicas juegan un papel

muy dinmico y negativo por inhibir los mecanismos de defensa del
husped (antiangiognesis, regresin espontnea, MDR, etc.) al
invertir los gradientes normales de protones e inducir as una
alteracin -hasta ahora irreversible- de la termodinmica celular. De
hecho, la acidificacin intersticial tumoral inducida en todos los
tumores malignos, lo que debido a la excesiva salida de protones de
toda clula maligna tiene una importancia fundamental en la
instauracin, actividad y progresin del mismo proceso metasttico.
C) Que la inhibicin concertada y progresiva de dichos
transportadores de protones es un rea relativamente nueva, nica y
muy prometedora en la bsqueda de tratamientos selectivos contra
el cncer que sean tiles en prevenir, retardar e incluso contrarrestar
por completo todo el proceso neoplsico y su estrategia intrnseca a
sus diferentes niveles, desde la etiologa al tratamiento.
D) Que la utilizacin conjunta, progresiva y concertada de los
inhibidores del transporte celular/extracelular de protones o PTIs (de
proton transport inhibitors) es otra rea casi inexplorada (e) y
mayormente ignorada por la Oncologa oficial, tanto como nico
tratamiento o en combinacin con otras formas de quimioterapia,
hallndose en estos momentos en un estadio clnico asimismo muy
prometedor y que se antoja fundamental en el tratamiento -ya sea
primario, adyuvante o co-adyuvante- de los diferentes tumores
slidos en seres humanos. En esta misma lnea, prominentes
investigadores en este mbito han avanzado recientemente en
publicaciones punteras el concepto de que dicha aproximacin
teraputica conducir a un colapso y atrofia masiva de los tumores
slidos (J. Pouyssgur, Nature, 2007). La evidencia existente en la
actualidad indica que esto puede tener lugar ms all de todas las
diferencias etiopatognicas y anatomopatolgicas u origen gentico
de todos los tumores malignos.
En suma, los abajo firmantes postulamos un nuevo paradigma
integral, unitario y radical de las enfermedades neoplsicas por
entender que todos los tumores malignos tienen ms factores en
comn que diferencias entre ellos, tal como ha sido consensuado en

el reciente I Congreso Internacional de la Sociedad para el Estudio

de las Dinmicas de Protones en el Cncer celebrado a principios de
Septiembre pasado en Roma (www.ispdc.com). Ello exige
abandonar, tambin radicalmente, el actual modelo analticoreduccionista y desintegrado que insiste en que la palabra cncer
designa a ms de 200 enfermedades distintas que han de ser
tratadas con infinidad de combinaciones farmacolgicas diferentes a
pesar de que a da de hoy los quimioterpicos han demostrado ser
ms txicos que eficaces, exceptuando los tumores germinales y
algunas leucemias y linfomas, neoplasias que conforman una muy
reducida minora dentro del conjunto de todos los tumores malignos.
Y eso significa que persistir en el camino trillado slo puede ahondar
an ms en el mayoritario fracaso teraputico de la Oncologa
Mdica actual al mismo tiempo que impedir y detener todo posible
avance y verdadero progreso.
Firmantes:
Dr. Salvador Harguindey
Instituto de Biologa Clnica y Metabolismo (IBCM), Vitoria.
Vicepresidente de la Sociedad Internacional de la Dinmica de
Protones en el Tratamiento del Cncer (ISPDC)