Colestasis del lactante

E. Frauca
S. Hepatologa y Trasplante Heptico
H. U. Infantil La Paz. Madrid

Formacin de la bilis
Colesterol
Aa biliares
primarios
+

CANALICULO
ACIDOS BILIARES

Vena porta

FOSFOLIPIDOS

Receptor nuclear
farnesoide FXR

taurina,glicina
COLESTEROL

NTCP
BESEP

Bilirrubina Conj.
Na , Cl, K , Bicarb,
Proteinas ,
Drogas

sensor aa biliares
regula
sntesis , secrecin , reabsocin ,
recaptacin hepatocito
OATP

MDR3

Protege hepatocito de
exceso sales biliares

CFTR

Circulacin
entero-heptica

ASBT

A. BILIARES primarios clico/quenodeoxiclico

A. BILIARES secundarios : deoxiclico/litoclico

Intestino

95%
reabsorcin ilen
5%
eliminacin fecal deoxiclico/litoclico

Colestasis - Definicin
Efecto
txico

Alteraci
n en
Alteracin
en flujo
flujo biliar
biliar
(m
ltiples causas)
(mltiples
causas)

Retencin
Retencinde
desustancias
sustancias
no
noeliminadas
eliminadasen
enbilis
bilis
cidos biliares
en hepatocito

Mecanismos
Mecanismosde
deaumento
aumentode
de
produccin
producciny/o
y/opaso
pasoaacirculacin
circulacin

BiliT/D
en sangre

GGT, Colesterol, Fosfatasa

alcalina
Marcador bioqumico

>Ac biliar srico

Ictericia,
Ictericia, coluria,
coluria, hipocolia-acolia
hipocolia-acolia y/o
y/o prurit
pruritoo

Incidencia 1/ 5000 rn

Proceso diagnstico
Orientado segn edad / sntomas
Colestasis
Fallo heptico
Alt. neurolgica
Visceromegalia
Inespecfica

HVB
ABE
HVC

RN Lactante : inmadurez
Conjugacin aa. Biliares
Secrecin
Recaptacin por hepatocitos
2

H.I.La Paz
HVA

Alagille/CIFP
Def.alfa1AT

HAI EW

NiP, F.viral/
Hiper
FQ metablico amoniemia

Neonatal

alfa
1AT Otras metab

Nio

Colestasis del Lactante - Etiologa

Alagille
CIFP 10%

5,6%
Otras
hepatitis
8,7%

Prematur. 10%

Hep. cel gig. 4%

Alagille 2%

AVBEH
34,7%

Idioptica
13%

Alfa-1AT
17,4%
HN idiop
AVBEH 41%

30,7%

AVBEH
otras hepatitis

HN idiop.
Alagille

alfa-1-AT
Quiste col.

Kings College 1970-1990

Essen 2009-2013

Causas de Colestasis
Patologa Neonatal Importante
Colestasis Secundarias

Inmadurez Heptica
+
Noxa
(hipoxia, infeccin NPT..)

RN Lactante sin Patologa

Neonatal
Trastorno Intrnseco

1 Atresia Biliar Extraheptica

2 Dficit afa-1-AT
3 S. Alagille
4 CIFP

Colestasis secundarias (patologa neonatal grave)

Combinacin hgado inmaduro +

causa precipitante
Relacin intensidad colestasis con
severidad patologa asociada.
Causa de colestasis ms frecuente
neonatos/lactantes con patologa
grave.
Diagnstico
Resolucin causa precipitante
resolucin colestasis
No resolucin colestasis estudio

Buen pronstico : Resolucin

desencadenante resolucin
colestasis

-Prematuridad
-RNPT (< 34 semanas) y RN bajo peso (<2 Kg)
reduccin pool de sales biliares por
disminucin de la sntesis y circulacin
enteroheptica
- + factor (es) coadyuvante (s) : infeccin, sepsis,
NP, ayuno, hipoxia
- Colestasis : < 1000 grs : 50%; > 1500 grs : 7%

-Infecciones
- Bacterianas : Gram (-)
biliar

endotoxinas

red flujo

- Lysteria M/ E. Colli (buscar galactosemia) / ITU.

- Virales: Connatal (TORCH) ; Neonatal (HSV, CMV,
adeno/enterovirus)

-Asfixia perinatal
- PAEG : 8,5%; BPEG : 33%
- Causa multifactorial : hipoxia heptica + inmadurez

81 nios con factor distress neonatal

Duracin media ictericia 3,5 meses
Funcin hep. normal 10 meses de vida
BH: Colestasis . Cels. Gigantes , focos
hematopoyesis
normalizan

-Alteraciones hormonales:
-Panhipopituitarismo

-Fracaso Intestinal

Hepatopata por trastorno intrnseco

Con insuficiencia heptica ( APP < 50% tras Vit K )
Hemocromatosis neonatal (hepatitis aloinmune fetal )
Galactosemia , Tirosinemia

Sin insuficiencia heptica

AVBEH
Dficit -1-antitripsina
S. Alagille
Colestasis Intrahepticas Familiares
Errores innatos sntesis cidos biliares

Fallo heptico 0-90 das

2
3

Hemocromatosis Neonatal
(Enfermedad Aloinmune del Hgado Fetal)
IgG materna
+ Complemento

Depsito hierro

Ag ?

pncreas
hgado
gg salivares
corazn
tiroides

C5b9+

Alt. Regulacin flujo Fe

< hepcidina

Fallo
Fallo Heptico
Heptico sobre
sobre Enf.
Enf. Crnica
Crnica (cirrosis)
(cirrosis)
Hepato-esplenomegalia
Hepato-esplenomegalia
Hipertensin
Hipertensin portal
portal
Ascitis
Ascitis
Sangrado
Sangrado
Insuficiencia
Insuficiencia heptica
heptica

Causa + frec F.Hep RN

Recurrencia hermanos
de madre 90%

Hemocromatosis Neonatal
( Enfermedad Aloinmune del Hgado Fetal)
Kings Coll 19

Chicago 16

HLP 12

PRN<2,7 kg

73%

81%

30%

INR>2

84%

100%

100%

Hipoalb.

89%

AST/ALT<2000

58%

60%
100%

GGT <50
Aumento BT/BD

100%
100% (3-38 mg/dl)

100% (7-32 mg/dl)

Alfa-feto>80.000
Ferritina>600

70%

100%
94%

93%

100%

IST>80%

100%

Patologa Pre-natal 42%

40%

Hemocromatosis Neonatal
( Enfermedad Aloinmune del Hgado Fetal)
Diagnstico : Fallo heptico neonatal + 2
Antecedente hermanos (= madre) afectos

Niveles elevados de ferritina / IST

AP : Depsito Fe hgado / extrahep. No SRE

RMN con depsito Fe hep/extrahep.

Diagnstico Diferencial : Otras causas FH en RN

Infecciosas (HV, CMV, Adenovirus, coxackie, parvovirus )
Metablicas (galactosemia, tirosinemia, enf. Mitocondrial)
Hematolgicas ( linfohistiocitosis primaria)

Hemocromatosis Neonatal
( Enfermedad Aloinmune del Hgado Fetal)

Tratamiento
Exanguinotransfusin
( 2 volemias)

Gammaglobulina (1 gr/kg)
Soporte fallo heptico

Trasplante Heptico

Antioxidantes
N-acetil-cisteina (100 mg/kg/da perf.)
Vitamina E (alfa-tocoferol) 20-30
u/kg/da

Supervivencia 75%
(n
(n 16
16 ;; Whitington)
Whitington)

Profilaxis : Madre

Gammaglob. 1gr/kg desde sem. 18

Atresia biliar - Definicin

Proceso inflamatorio de etiologa
desconocida que afecta progresivamente
a va biliar intra y extraheptica.
Fibrosis obliterativa de la va biliar extraheptica.
Fibrosis e inflamacin en parnquima heptico.
Colangitis de la va biliar intraheptica.

Incidencia:

-1 de cada 18.000 en Europa

-1 de cada 8.000 en Japn.

Primera causa de hepatopata

en la infancia
Indicacin mas frecuente de
trasplante heptico en la
edad peditrica.

Formas anatmicas de AVBHE

coldoco

+ quiste

Conducto
heptico
Va biliar
extraheptica

Etiopatogenia

Desconocida

Gentico

Infeccin

Fenotipo HLA

Rotavirus

Genes lateralidad
CFC1

Reovirus
CMV

Fenotipo AVBEH

Inmunolgico
Prenatal

Reactividad aberrante

Desarrollo
anormal via bilar

Autoinmunidad

Alteracin
vascular

Otros

Incompetencia inmune
neonatal

Alteracin bilis

Respuesta inflamatoria / inmune como causa de inflamacin y fibrosis

Respuesta CD4-CD8-Th1 mediada por IL-2, IFN-, TNF. Estimulacin de macrfagos con
dao al epitelio biliar.

FORMAS CLNICAS
FORMA EMBIONARIA

FORMA PERINATAL

10-30%

70-90%

Inicio de colestasis

Desde el nacimiento

En las primeras semanas de

vida.

Ictericia

No hay intervalo libre

Puede existir un intervalo sin

ictericia

Prevalencia

Si (10-20%)

Asociacin con otras

malformaciones
Vestigios de va biliar
extraheptica
Patogenia

Poliesplenia/asplenia
Porta preduodenal
Ausencia de cava retroheptica.
Situs inversus cardiaco
Situs inversus intestinal

No

Ausentes

Presentes

Defecto morfognesis

Agresin epitelio
biliar inflamacin

NO HAY DIFERENCIAS EN LA HISTOLOGIA

ATRESIA BILIAR EXTRAHEPTICA

Analtica: signos de
colestasis

Hiperbilirrubinemia de
predominio BD
Rara vez la bilirrubina
total es>12mg/dl
Aumento de GGT y FA
GGT generalmente>
300 UI/L
Elevacin moderada de
transaminasa con
inversin.
No signos de insuficiencia
heptica en fases inciales.
Si INR anormal valorar
dficit de vitamina k

AVBEH - Diagnstico
NO excrecin
intestinal 24 h

Ictericia
Acolia

Fenobarbital 3 dias
previos.

Hepatomegalia

Alta Sensibilidad
Baja especificidad

BEG
No anteced. RN

Sospecha clnica

Ecografa
Hipoplasia
vescula/va biliar
Malformaciones

Gammagrafa

AVBEH - Diagnstico

Colangiografiaintraoperatoria

Biopsia heptica

1- Proliferacin ductal
2- Trombos biliares (40%)
3- Edema de espacios porta
4- Fibrosis periportal
5- Infiltrado inflamatorio
portal
6- Transformacin
gigantocelular (25-45%)
7- Hematopoyesis
extramedular

Sens. 99%
Especif. 92%

AVBEH - Diagnstico
Momento de consulta

< 6 semanas de vida

6 semanas - 4 meses

> 4 meses

Laboratorio completo
despistaje otras etiologas
(alfa-1-AT,FQ, hormonas)

Ecografia
Gammagrafa HIDA?
Biopsia
Estudio Preoperatorio

Laparotoma
Diagnstica

Laparotoma
Diagnstica

Biopsia

Trasplante
Kasai

AVBEH -Tratamiento
HEPATO-PORT-ENTERO
ANASTOMOSIS DE KASAI

30 %

20 %

Restablecimiento del flujo.

No se corrige lesin del parnquima

50 %

Pronstico
Factores no modificables

Factores modificables

Asociacin de
malformaciones
esplnicas.
Forma anatmica
completa de atresia
Dimetro de dos ductos
biliares en porta hepatis
menos de 150 micras.
Grado de fibrosis

Edad en el momento de
Qx:
Flujo se restablece en un
80% en nios con ciruga en
primeros 60 das vs. 20% a
los 90 das.
No ventajas antes de 30 das

Experiencia del equipo

quirrgico.
Manejo medico
postoperatorio.

AVBEH-Diagnostico precoz
Protocolo de deteccin
de colestasis
Yellow Alert Iniciado en
Gran Bretaa en 1993
Exploracin de todo recin
nacido a los 15 das de vida

Determinacin de bilirrubina
fraccionada si:
Si ictericia.
Si se visualizan heces hipocolicas o
aclica

Remitir a centro especializado

Bili Directa > 1mg/dl si BT es
<5mg/dl
Bili Directa> 20% del total si
BT>5mg/dl

IMPORTANCIA
1- Consecuencias de la
colestasis
2- Influye en el pronstico
del paciente

AVBEH- Manejo mdico postquirrgico

Mejorar el drenaje biliar:
Acido ursodesoxiclico (20mg/kg/da)
Corticoides: Uso controvertido
Argumentos

Inducen flujo biliar (transporte electrolitos a nivel canalicular)

Anti-inflamatorio e inmunomodulador

Estudios retrospectivos: mejora del drenaje y una mayor supervivencia del hgado
nativo.
Ensayo (Kings College) Journal of Hepatology 2013:

153 nios (Kasai<70 dias; no diferencia fibrosis)

3 grupos :
prednisolona 2mg/kg/da (28 d)
5 mg/kg/da (descend. hasta 35 d)
No tratamiento

Aclaramiento ictericia (Esteroides vs no esteoides) )

Disminucin BiliTotal y GOT/GPT
(esteroides dosis alta vs no esteoides)

Prevencin de las complicaciones

Colangitis: AB i.v./ AB v.o. como profilaxis (12 meses)

Soporte nutricional
Vitaminas liposolubles

Atresia biliar - Pronstico

El 80% de los pacientes se trasplantan (50% < 2 aos)
PE (Kasai) + trasplante heptico se ha conseguido
una supervivencia del 90% a los 10 aos.
Bilirrubina total srica a los 3 meses del Kasai es
marcador de pronostico de la supervivencia con
hgado nativo a los 2 aos.
BT>6mg/dl: 16%
BT<2mg/dl: 84%

Probabilidad Supervivencia
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0

Bueno

Bajo
No

Flujo biliar (edad 6

6 mes)

10

aos

15

20

Colestasis intrahepticas
S. Alagille
Colestasis intrahepticas familiares progresivas
(CIFP)
Errores innatos en la sntesis de cidos biliares.

SNDROME DE ALAGILLE
MUTACIN GEN

Espordicos (de novo)

50-70%

> 400

JAG 1

95%

Cromosoma 20 (20p12)

Herencia AD
30-50%

NOTCH 2 < 1%
Cromosoma 1 (p13-p11)

Seal intercelular en la morfognesis / angiognesis

Lesin
Otros rganos
Desarrollo nuevos conductos biliares mientras crece el hgado

Ductopenia evolutiva conducto interlobular

Penetrancia : 96%
Gran variabilidad clnica ( sanos
No existe relacin genotipo fenotipo

gran afectacin)

variabilidad intrafamiliar

FACIES
PECULIAR
96%

Colestasis
crnica

CARDIACAS
90%

SNDROME
ALAGILLE

Estenosis perif. ramas art.

Pulmonar, Fallot

vasculopata primaria?

SEAS
Vrtebras 80%

Otras
Renales
Vasculopatias (ACV)
Retraso motor 16%
Insuf. Pancretica

OCULARES
Embriotoxon
post 80%

S. Alagille Enf. Heptica

-Colestasis crnica caracterizada por hipoplasia de vas biliares intrahepticas
-Mecanismo patognico desconocido vasculopata? (JAG1 angiognesis)

-Forma de presentacin
(1) Colestasis Neonatal 70-80 %
-Ictericia mantenida , hipo-acolia, coluria
-Prurito intenso ( al 3-5 mes ) desproporcin frente cifra BT
-Malabsorcin grasa severa y de vitaminas liposolubles , Xantomas , retraso crecimiento
-Laboratorio :
-aa. biliares x 100 V.N
-FA y GGT x 3-20 V.N
-Colesterol (total, LDL, HDL, lipoproyeina X) 500-1500 mg/dl
-Transaminasas x 3-10 VN
-Vitaminas liposolubles muy bajas

(2) No colestasis neonatal 20-30% : Hepatomegalia, prurito, retraso crecimiento , alt funcin
heptica.

- Evolucin: 50%

colestasis grave

cirrosis biliar y fibrosis severa

trasplante heptico 20%-50%

Pronstico SA
supervivencia depende de la hepatopata
influyen caractersticas inicio (edad/clnica)
1,0

inicio tardo
n=6

0,9
0,8
probabilidad

HI La Paz
n=48

0,7
0,6
0,5

inicio precoz
(ictericia <3m)
n=42

0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0

10

15

20

25

T sup (aos)

30

35

S. Alagille Enf. Heptica

Lesin histolgica

pobreza de ductos biliares intrahepticos

< 0,9 / espacio porta
60% < 6 meses / 95% > 6 meses

- Muestra idnea > 6 espacios porta

-Otras enfermedades con pobreza ductal
-Dficit alfa-1-AT
-FQ
-Panhipopituitarismo
-S. Down

- otras lesiones
- Leve fibrosis perisinusoide
-Clulas gigantes
-Colestasis intra hepatocitaria

S. Alagille Enf. Heptica

S. Alagille

AVBEH

Vescula pequea

30%

100%

Acolia

60%

100%

Colangiografa
No opacificacin va
extraheptica

10-20 %
( hipoplasia )

100%
(parcial/completa)

60% < 6 m
pueden

Proliferacin ductal
pueden

Biopsia
pobreza ductos
clulas gigantes

Sndrome de Alagille - Diagnstico

+

Hepatopata

Ictericia +
Prurito
Hiperlipemia
>GGT

Secuelas graves
de colestasis
Escasez
Escasezductos
ductosinterlobulares
interlobulares
no especfica

3 criterios mayores
Facies
Facies
Cardiopata
Cardiopata
Embriotoxon
Embriotoxon
Vrtebras
Vrtebras
Alt.
Alt.Renal
Renal
Alt.
Alt.Psquica
Psquica
Voz
Vozaguda
aguda

definen

S. Alagille Diagnstico
Estudio gentico
Diagnstico de pacientes (sujetos ndices o familiares) que no
cumplen todos los criterios clnicos necesarios
Estudio de los potenciales donantes vivos para trasplante heptico del
paciente afecto
Consejo gentico (mutacin heredada vs de novo)
Difcil
variabilidad clnica
Diagnstico prenatal

Diagnstico CASO NDICE

Mutacin JAG1 / Notch2 + 1 criterio

clnico mayor
No Mutacin + pobreza conductos
+ 3 criterios mayores
No mutacin + no pobreza
conductos + 4 criterios mayores

Diagnstico de familiar de
caso ndice

Mutacin en JAG 1/Notch2 con

ninguno o cualquier criterio mayor

Colestasis Intra-heptica Familiar Progresiva

CIFP
Concepto : 2 premisas

Alteracin formacin de bilis

Colestasis Crnica
- debut temprano
- prurito severo
- mal pronstico
cirrosis TH (<10 a)

secundaria a mutaciones ( AR / de novo?)

en genes de sistemas de transporte
canalicular de los hepatocitos
ausencia
disfuncin de proteinas implicadas

Incidencia

1 /100.000 r.n.

CIFP Clasificacin Clnica

GGT

- Localiz. memb canalicular hepatocito

- Sales biliares liberan GGT
- Colestasis :reflujo sales biliares hepatocito
- Valor normal < 30-45 UI/l
0-2 m< 230 UI/L

Normal

Alta

22%

60%

18%

30-35%

CIFP tipo
1
Defecto
FIC1

CIFP tipo
2
Defecto
BSEP

Otros

CIFP tipo 3

ATPasa
memb.
canalicular

Bomba sales
biliares

Gen ATP8B1
Crom 18

Gen ABCB11
Crom 2

sangre

Defecto
MDR3
Transportador
fosfolpidos
bilis

Gen ABCB4
Crom 7

Otros

CIFP1

CIFP2

CIFP3

Gen (estudio)

ATP8B1

ABCB11

ABCB4

Cromosoma

18q21-22

2q24

7q21

Protena

FIC1 (ATPasaP)

BSEP (ABCprot)

MDR3 (ABCprot)

Funcin

Protena traslocadora de
aminofosfolpidos

Bomba exportadora de sales

biliares

Translocadora de fosfolpidos

Localizacin

Intestino, pncreas, hepatocitos,

colangiocitos

Mb canalicular hepatocito

Mb canalicular hepatocito

Clnica

Colestasis neonatal, prurito,

curso en brotes

Colestasis neonatal, prurito,

litiasis biliar

Colestasis neonatal con acolia

o inicio ms tardo, < prurito

Evolucin

Cirrosis 1 dcada

Insuficiencia heptica precoz,

hepato/colangiocarcinoma

HTP precoz

Manifestaciones
extrahepticas

Diarrea, pancreatitis, retraso

talla

No

No

Analtica

GGT normaL

GGT normal

GGT elevada

Bilis

cidos biliares

cidos biliares

cidos biliares normales

Histologa

Colestasis canalicular,
ductopenia

Hepatitis de cels gigantes,

colestasis

Proliferacin ductal

Inmunohistoqumica

Expresin normal de MDR3, BSEP

No expresin de BSEP

Expresin nula, dbil o

normal de MDR3

Tratamiento

Derivacin biliar externa

Tx heptico: no catch up,diarrea
crnica, esteatosis.

Tx heptico
No complicaciones postx
Derivacin biliar externa

UDCA si actividad residual

Tx heptico

Deficit Alfa-1 Antitripsina (AAT)

Gen Serpina1

variante M

Bajo nivel srico

variante Z

Acmulo Apoptosis
Regeneracin
+ genes modificadores

Lesin Pulmonar
Lesin heptica

Pi ZZ : 10-15%
Pi SZ ?

Deficit Alfa-1 Antitripsina (AAT)

Incidencia: 1/2000 RN
10-20% tienen enfermedad heptica
Clnica: 50% hepatopata debuta como colestasis en
primeros meses de vida con hipocolia o acolia, sin
coagulopata
Antecedente de bajo peso al nacer

Deficit Alfa-1 Antitripsina (AAT)

Diagnstico
Niveles sricos A-1-AT.

Nivel srico alfa-1-AT

Incremento en inflamacin.
Indetectable alelos N (null)

Genotipado alelos Z/S (PCR)

Normal
< 50-80 mgr/dl

Kit comercializado

Isoelectroenfoque variantes Z/S

Improbable

Ictericia : No diferencia S/Z

Secuenciacin gen SERPINA 1

Biopsia heptica
Fibrosis , colestasis
Glbulos PAS + ( >3-4 meses)

PCR alelos S / Z
Isoelectroenfoque

Secuenciacin SERPINA 1

Deficit Alfa-1 Antitripsina (AAT)

Trtaamiento /Evolucin
Tratamiento: No especfico / UDCA
Evolucin:
- desaparicin de la ictericia en la mayora de los casos

signos

de HTP (por fibrosis progresiva e IH)

- 60-70% trasplante heptico
Neonatal cholestasis n=56

1,0

Without Neon cholest n=23

0,9

79 nios con enfermedad heptica y dficit alfa-1-AT

73 PiZZ / 6 SZ
Debut con Colestasis Neonatal : 56 (71%)
Valor inicial medio de bilirrubina 7.8
3.2
mg/dL.

Supervivencia

0,8
0,7

p=0.0001

0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0

10

Edad (aos)

15

20

25

30

Errores innatos metabolismo de los cidos biliares

Colesterol

Autosmico Recesivas
1-2 % casos enf. hepatica en
lactantes

CYP7A1colesterol
7-alfa hidrolasa
7-alfa-hidroxicolesterol

27-hidroxicolesterol

3beta-HSD 3beta-hidroxic27esteroide dehidrogenasa

7-alfa-hidroxi-4-colesten-3-ona

Deficit sintesis
disminucin aa.
biliares + acmulo metab.intermedios
txicos

AKR1D 4-3 oxosteroide

5 beta-reductasa

Consecuencias

7-alfa-hidroxi-5Beta-colesten-3-ona
7alfa,12alfa-hidroxi-4-colesten-3-ona

Hepticas

CYP7B1 oxisterol
7alfa-hidroxilasa
7alfa,12alfa-dihidroxi-5beta-colesten-3-ona

5beta-colestano-3alfa 7 alfa diol

5beta-colestano-3alfa 7 alfa , 12alfa triol

- Metabolitos intermedios
hepatotoxicidad
- Disminucin aa biliares
reduccin flujo biliar
colestasis

Intestinales
- Alteracion absorcion grasas y
vitaminas liposolubles

Acido Quenodesoxiclico

Acido Clico

Conjugacin con taurina y glicina

cidos biliares normales en sangre

Errores innatos sntesis de los cidos biliares

3
-hidroxi-C27esteroide
dehidrogenasa /isomerasa
(3
-HSD)

4-3-oxosteroide-5 reductasa (AKR1D)

Oxysterol 7-
-hidrolasa
(CYP7B1)

Clnica

Colestasis , vit. liposol

Colestasis , insufic.
hepat. precoz

Colestasis cirrosis
insuf. hep. precoz

GGT

Normal

Alta

Normal

Prurito

No

No

No

Biopsia

Colestasis, cel
Colestasis,
Colestasis
gigantes , fibrosis
cel. gigantes
Fibrosis precoz
Orina (espectometra masas) FAB-MS ; LC-MS

Diagnstico

Aumento excrecin aa biliares, reduccin clico / queodeosiclico y aumento derivados

Confirmacin

Secuenciacin gen
HSD37 (crom 16)

AKR1D

CYP7B1

Tratamiento

A. Clico

A. Clico

Trasplante Heptico

Restaura funciones (flujo biliar, absorcin vitaminas liposol.)

Restaura biofeedback - sobre sntesis aa biliares (no lo hace el UDCA)
2009 (Jacquemin) 13 nios (seguim 12 a) normalidad bioquim e histologica
de todos. No TH

Tratamiento Colestasis
Enfermedad de base

Sndrome colestsico

Tratamiento nutricional
Vitaminas liposolubles
Inductores flujo biliar
Tratamiento prurito.

Tratamiento Nutricional Colestasis

Reduccin bilis /sales
biliares en luz intestinal
Alt. formacin micelas

Disfuncin heptica
HT Portal
Reduccin Coc Resp
< Reservas glucgeno
Fuente Energa
Oxidacin
lpidos

Fallo crecimiento

Esteatorrea
Malnutricin
Dficit Vitaminas
raquitismo
coagulopata
alt. neurolgica

Aumento gasto
energtico 40%
Aumento rgano-especif
Enf. Heptica
Malnutricin
Estado catablico
infecciones
prurito

Anorexia

Aumento morbimortalidad pre y

post-TH.
Deterioro cognitivo.
Infecciones

Tratamiento Nutricional Colestasis

-Aporte Energa = 120-150 Kcal/kg/da
(125-130% segn peso ideal)
-Composicin
-Hidratos Carbono :
-Fuente principal energa = 2/3 energa no proteica

Lactante < 6m
hidrolizado + MCT + DMT

-Polmeros cadena corta (DMT)

-Sin lactosa

-Grasas
-30-50% de aporte calrico.
-30-70 % MCT (absorcin directa)
-PUFA (a. Grasos poli-insaturdos) 10% aporte calrico.
-AG esenciales = frmulas lactante sano (colestasis
malabsorcin AGL)

-Proteinas

- 2-3 gr/kg/da (salvo amonio >120: 0.5-1 gr/kg/da)

- Hidrolizado (atrofia intestinal)
- Suplemento 10% aa ramificados (fases avanzadas )
-Va
- Oral preferentemente
- Frecuente necesidad NEDC (SNG) por anorexia, compresin
abdominal
- Gastrostoma (frecuente existencia HTPortal / gastropata).
- Ayunos cortos (aumenta oxidacin lpidos)

Lactante > 6m
Generaid Plus
prot 2,4 gr/100ml
32 % aa ramificados
MCT 32%
bajo aporte Na
osm 390
460 kcal / 100gr

Tratamiento Nutricional Colestasis - Vitaminas

-Colestasis
malabsorcin A-D-E-K
-Dficit
Sntomas a partir 4 mes.
-Dosificacin : medicin peridica niveles sangre

Vitamina E

Vitamina A
Hidrofbica

Dosis 2500 UI/da

Nivel 0,3-0,6 microgr/ml ;
cociente A (retinol)/RBP > 0,8
Dficit : sequedad piel,
xeroftalmia,
ceguera nocturna
Exceso : fibrosis heptica

Vitamina D3

dficit con aportes 49-77% CIFP/Alagille

Dosis

Dosis

Alfa-tocoferol (Auxina E ) : 100 mg/da

Tocofersolan (Vedrop) 17 mg (25 UI)/kg/da
nico hidrosoluble
Nivel : 7-15 microgr/ml ;

Colecalciferol 2000 U/da

25-OH-calcifediol 2-5 microgr/kg/da
Insuf Renal: 1-25 diOH: calcitriol
0,01-0,015 microgr/kg/da (Rocaltrol)
Nivel: 15-100 ngr/ml ; cociente orina
Ca/Cr < 0,25.

cociente vit E / lpidos > 0,6 mgr/gr

Dficit: arreflexia tendinosa, ataxia,
neuropata perifrica, prdida visin

Vitamina K

Vitaminas
hidrosolubles

sntesis F II , VII, IX , X, prot C, protS

Dosis :
Oral : semanal :<10kg : 5 mg; >10kg: 10 mg
alt. coagulacin 5-10 mg iv x 3 das

Minerales

2 x necesidades recomendadas
(alteracin metabolismo heptico)

-Calcio 50 mgr/kg/da (esteatorrea, frmulas sin lactosa

-Fsforo : 25 mg/kg/da
--Hierro --> fibrosis heptica --> solo en defectos comprobados.

Tratamiento Prurito
No tratamiento ptimo
causa prurito?: sales biliares + sobre-estimulo receptores opiceos
Suelen precisar combinacin distintos frmacos
xito (parcial)
Inductores del flujo biliar:
Fenobarbital 3-5mg/kg /da cada 8 horas va oral
Ac. Ursodesoxiclico 10-20 mg/Kg/da cada 8-12
horas va oral
Resinas de intercambio inico:
Resincolestiramina 0,25-0,5 g/kg/da en 2-3 dosis
va oral . Mal sabor , malabsorcin.
Rifampicina (5-10 mg/kg/da): inductor heptico,
toxicidad heptica
Naltrexona (0,25-0,5 mgr/kg/da) antagonista opiode /
abstinencia
Ondansetron (5-10 mgr/kg/da) antagonista
serotoninrgico
Antihistamnicos : sedacin . Asociacin otro frmaco.
Derivacin biliar parcial externa (vescula asa piel) /
exclusin ileon terminal
MARS (Dilisis albmina)
Trasplante heptico.

Colestasis - Diagnstico
Deteccin precoz cuadro colesttico
Ictericia > 2 semanas

bilirrubina directa

Ingreso hospitalario.
Prioridad diagnstica enfermedades con tratamiento causal.
Problemas

Etiologa muy variada (extracciones)

Disponibilidad mtodos diagnsticos
Superposicin clnica / bioqumica / histolgica

Atresia
biliar

Sindrome
(Alagille)

Hepatitis
Neonatal

Colestasis
Intrahep
Intraheptica
familiar

ICTERICIA ( Bili Directa > 2 mgr/dl > 20% de BiliT )

RN lactante < 2 m
Anamnesis, Expl., Antec. famil.
Analtica Perfil heptico ,

Patologa Neonatal Grave

Lactante sano

Coagulacin
Ph / amonio / glucemia
Cultivos / TORCH
Alfa-1-AT
HH tiroideas / TSH

RNPT/Sepsis/Hipoxia /NPT/NEC

Ingreso para estudio

No
insuficiencia
heptica

Insuficiencia
heptica
APP < 60% tras vit.K

ACOLIA

Descartar

Colestasis
Secundaria.

No insuficiencia heptica

Hemocromatosis

NO ACOLIA
GGT?
Alta

Normal

S.Alagille

FIC1 , BSEP

Alfa-1-AT

(prurito)

MDR3

Sint. Aa biliar

Alt. hormona

(No prurito)

AVBEH

Galactosemia
Tirosinemia
Hepatitis grave TORCH,
Mitocondrial