14 Mar 2009

Escrito por pestupinya

14 Mar 2009 - Enlace

Heredar experiencias: Algo de razn llevaba

Lamarck
Reconozco que me saltaba alguna clase, pero lo que me ensearon durante la
licenciatura de bioqumica fue que si mis genes decan que yo iba a ser delgaducho, por
muchas horas que me pasara en el gimnasio la informacin que yo transmitira a mis
hijos eran unos genes de delgaducho.
Levantar pesas de manera regular poda cambiar la expresin de mis genes y hacer que
terminara siendo un tipo bien musculado, pero eso no se reflejaba en la secuencia de
ADN que contena mis espermatozoides. Mi descendencia iba a recibir la misma
informacin gentica con la que yo nac. Insinuar que poda ser de otra manera, que
caracteres adquiridos durante mi vida podan ser heredados por la siguiente generacin,
era un atentado contra los principios de la teora evolutiva moderna.
Pues resulta que no lo era

Hace un par de siglos varios naturalistas queran entender sin recurrir a fuerzas
sobrenaturales el proceso por el que las especies iban cambiando poco a poco con el
paso del tiempo.
Lamarck Lamarck postulaba que el cuello de las jirafas era cada vez ms alto porque a
base de forzarlo creca ligeramente en cada generacin, y eso se heredaba de padres a
hijos.
Darwin en cambio propona que en pocas de escasez de alimentos, las jirafas con
cuellos altos tenan acceso a ms hojas, y eran las que lograban sobrevivir y dejar ms
descendencia.
Durante un tiempo ambas teoras coexistieron. La seleccin natural de Darwin fue ms
exitosa, pero no haba razones por las que negar un cierto grado de lamarckismo. Ambos
mecanismos evolutivos eran absolutamente compatibles.

Pero aos despus, casi sin proponrselo un monje austriaco sent las leyes de la
herencia cultivando y cruzando meticulosamente diferentes variedades de guisantes.
Gregor Mendel descubri que haba unidades de informacin individuales que se
transmitan de generacin en generacin.
Cuando la seleccin natural de Darwin se fusion con la gentica mendeliana, y la
biologa molecular empez a mostrar que dichas unidades de informacin eran genes
compuestos por una larga combinacin de A, G, T y C que se pasaba inalterada de
padres a hijos, la idea de Lamarck qued desterrada para siempre. Podan existir
mutaciones e intercambio de genes, pero no haba ningn mecanismo que explicara
cmo la jirafa transmita el esfuerzo de alargar su cuello a su descendencia. Era
imposible.
Hasta el siglo XXI
Los cientficos saben desde hace tiempo que la informacin gentica va mucho ms all
de la secuencia de bases del ADN. En cada una de tus clulas hay un finsimo hilo de un
metro empaquetado en un espacio de 0,01 milmetros. Esta cadena de ADN se enrolla
con la ayuda de unas protenas llamadas histonas. Modificaciones en estas histonas
pueden hacer que un gen determinado se exprese ms o menos. Tambin hay otro
proceso llamado metilacin que puede silenciar o activar genes especficos en funcin
de tus condiciones de vida. Es un proceso natural y necesario para que tu cuerpo se
adapte al entorno que le toca vivir. Lo que los cientficos no saban hasta hace muy poco
es que estos cambios pueden tambin reflejarse en las clulas germinales y pasar a la
siguiente generacin.
El cambio conceptual es profundo. Lamarck tena parte de razn: Algunos caracteres
adquiridos durante tu vida s pueden ser transmitidos a tus hijos.
Evidencias? La planta arabidopsis es un modelo que lleva tiempo estudindose en el
que esta herencia epigentica est harto demostrada, pero quizs el ejemplo ms
espectacular es el de los experimentos con ratones agouti .

Una de las caractersticas de estos ratones agouti

es que su color amarillento puede transformarse en marrn slo con una dieta
extremadamente rica en grupos metilo. La secuencia de su ADN no cambia en absoluto,
pero la metilacin de ciertos genes provoca un cambio de color que, y esto lo ms
sorprendente, es heredado por sus descendientes.
Es decir: el ratn nace amarillo, se hace ms marrn debido a la metilacin, y sus hijos
naces marrones. Hace 10 aos la inmensa mayora de bilogos hubiera apostado por que
seran amarillos de nuevo.
Muchos otros estudios han confirmado que estas modificaciones del ADN se pueden
heredar. y nada hace a pensar que los humanos seamos una excepcin. De hecho varios
estudios epidemiolgicos ya han demostrado que algunas enfermedades o condiciones
adversas sufridas durante la vida de unos individuos pueden dejar huella mediante

cambios en la expresin gnica, cuyo origen no es una modificacin secuencia de ADN.

El ms conocido es sobre la hambruna que sufri suecia en el siglo XIX , y cuyos
efectos se manifestaron durante varias generaciones.
El cambio de paradigma ya est establecido: lo que hagas en tu vida s se puede
transmitir por va gentica.
Falta esclarecer el grado en que esto ocurre, pero las repercusiones que puede tener esto
para la teora evolutiva son enormes. Entre otras cosas, permitira explicar lo rpido que
se han producido ciertos cambios evolutivos, sin necesariamente recurrir a las
mutaciones en el cdigo gentico.
Tambin tiene profundas implicaciones en temas mdicos. Por ejemplo. se sabe que los
alcohlicos suelen tener dficit de vitamina B12 debido a su malnutricin, una vitamina
necesaria para la correcta y necesaria metilacin del ADN. Como consecuencia, muchos
alcohlicos estn menos metilados de lo normal, un hecho relacionado con el cncer de
hgado y cirrosis heptica. No se conoce todava, pero quizs sus hijos podran heredar
una cierta predisposicin a estas enfermedades.

Hoy y maana ando paseando por un congreso

de epigentica (el estudio de la informacin gentica que no tiene nada que ver con la
secuencia de bases del ADN) que se est realizando en los Institutos Nacionales de la
Salud de EEUU en Bethesda, al lado de Washington DC.
A pesar de que yo me he centrado en la sorprendente confirmacin de que las
alteraciones epigenticas son heredables, reconozco que el 99% del tiempo est
dedicado a las implicaciones mdicas de este campo de investigacin emergente que
lleva menos de 15 aos explorndose; en 1995 se descubri el primer caso de cncer
causado por la inactivacin por metilacin de un gen supresor de tumores.
Dedicaremos el siguiente post a la parte ms biosanitaria, gracias a que por sorpresa me
he topado hace escasas horas con el crack de la epigentica en Espaa.
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Escrito por pestupinya

18 Mar 2009 - Enlace

El mago de la epigentica
Lunes 16 de marzo del 2009, 10:20 de la maana; Primera pausa en el congreso sobre
epigentica que se est realizando en el auditorio Natcher del campus del NIH en
Bethesda, Maryland, US.
Salgo de la sesin introductoria convencidsimo de que la secuencia del ADN slo es
una parte de la informacin que contienen mis genes. Depende de lo que haga con mi
vida, activar y desactivar algunos mediante modificacin de histonas, ARNs de
interferencia, y sobre todo un mecanismo llamado metilacin.
Adis al determinismo! la informacin gentica no es tan estable como me pensaba; va
modulndose constantemente en funcin de mi dieta, el ambiente que me rodea, o las
vivencias que experimente. Pero algo me deja todava ms inquieto: mis hijos podran
heredar algunas de estas adaptaciones.
Reviso el programa, y en la sesin de tarde descubro un nombre familiar: Manel
Esteller, director del programa de epigentica del cncer en el IDIBELL de Barcelona.
Mira qu bien! Es el mayor experto de Espaa, a ver si puedo saludarlo pienso
segundos antes de levantar la cabeza y encontrrmelo a escasos 5 metros de m.

- Hola Manel! Soy Pere Estupiny, te acuerdas de m?

Te entrevistamos en redes hace un par de aos
Hombre Pere! S, claro qu haces tu por aqu?
- Larga historia oye, te apetece tomar un caf?
S, vamos. Llegu ayer y tengo un jet-lag horrible
- Pues subamos a la cafetera. O prefieres que nos veamos ms tarde si quieres or la
siguiente sesin
No, no me la salto. Adems regreso a Espaa esta misma noche.
10:30 AM, cafetera fesima, armados de alitas de pollo, coca-cola, y caf.
- As qu tal ests? Cmo os va a los cientficos?
Dira que mejor que a los periodistas, no?
- Eso seguro pero no os afecta a vosotros la crisis?

Si, claro, pero por suerte la notamos menos que en otros campos
- Uno que no se queja de la financiacin!
Yo no he dicho eso en los ltimos aos hemos mejorado, pero en inversin cientfica
Espaa todava est muy por detrs de pases con su mismo potencial econmico.
- Por qu ha ocurrido esto?
Nunca hubo perspectiva a largo plazo. Los polticos tienen una agenda de 4 aos, pero
deben entender que la ciencia avanza ms lenta, y que se requieren apuestas fuertes y
mucha continuidad. Slo as aporta desarrollo social y econmico.
- Hablaremos despus de esto, pero antes deja que te pregunte algo que me intriga: esto
de las metilaciones, que afectan al ADN en funcin de las experiencias que vivimos y
modifican aspectos de nuestro cuerpo, o nos predisponen a enfermedades se
transmite a la siguiente generacin o no? Por cierto te puedo grabar?
S, graba tranquilo Mira, la metilacin de ADN es algo muy comn, y de hecho los
patrones estn muy conservados entre especies. Es obvio que esta epigentica normal se
transmiten de padres a hijos. Pero t lo que me preguntas es si las alteraciones que
acumulamos en nuestra vida, y que modifican la expresin de algunos genes, tambin se
manifiestan en las clulas germinales y pasan a la descendencia... Pues claramente s.
Estamos recuperando una especie de neolamarckismo; algunos caracteres adquiridos se
pueden heredar.
- Esto era insospechado slo unos aos atrs!
Cierto, pero si lo piensas bien tiene mucho sentido evolutivo. Los genes son la
informacin bsica, la materia prima, pero es necesario que se modulen de alguna
manera, y parecera lgico que estas adaptaciones se transmitieran a la siguiente
generacin. La epigentica en el fondo es muy darwiniana. Imagnate una mujer asitica
que llegue a EEUU y tenga una dieta totalmente diferente. La secuencia de sus genes no
cambia, pero la expresin de ellos lo hace sin duda, y sera normal que algo pasara a sus
hijos para que ya nacieran mejor preparados para el entorno en que les tocar vivir.
- Esto puede tener repercusiones muy profundas en cmo entendemos la evolucin, no?
En la rapidez de los cambios observados
Exacto! Este es un punto clave. La evolucin por mutaciones en la secuencia del ADN y
posterior seleccin es muy lenta. La herencia epigentica podra haber acelerado el
proceso.

- Impresionante pero hablemos de medicina. La epigentica

est implicada en muchas enfermedades, no?

S, sobretodo en el cncer. La primera metilacin en un tumor humano se descubri en

1982, pero por limitaciones metodolgicas no se pudo continuar investigando. Fue en
1995 cuando se observ un gen supresor de tumores, el p16, que se inactivaba por
metilacin del ADN y causaba cncer. Desde entonces el campo ha vivido una
explosin y hemos encontrado biomarcadores de un montn de enfermedades
- Pero las curaris algn da o no?
Ya hay cuatro frmacos epigenticos aprobados! Para leucemia y linfoma
- Ah s? cmo actan?
Reprograman la clula para que exprese los genes inactivados. Los despiertan, los
devuelve a la actividad. De hecho el domingo estaba en Madrid rodeado de hematlogos
entusiasmados por la presentacin de un nuevo medicamento para un tipo de leucemia
que antes no tena tratamiento.
- Y la cura?
De momento no la cura del todo, pero expande muchsimo la supervivencia. Piensa que
antes no haba nada que hacer, slo cuidados paliativos.
- Ahora recuerdo que t, cuando investigabas en EEUU, hacas estudios con gemelos,
no?
S, empezamos simplemente viendo que a pesar de nacer con la misma secuencia de
ADN, su epigentica iba cambiando con el tiempo en funcin del ambiente en el que
cada uno viva. Ahora lo que hacemos es comparar gemelos concordantes y
discordantes respecto ciertas enfermedades.
- ?
Concordantes son los que si uno sufre diabetes, al otro le aparece pronto. Y discordantes
son los que uno nunca termina sufrindola. As miramos si hay alteraciones epigenticas
que expliquen la enfermedad.
- Habis tenido resultados?
S, vimos un efecto muy claro en enfermedades autoinmunes. Hay gemelos con poca
metilacin que expresan antgenos de manera aberrante, y producen muchos anticuerpos
que reaccionan contra protenas de su propio cuerpo. Estos son los resultados ms
interesantes que tenemos.
- Os deberan dar ms dinero
Eso, eso

- Tu qu estrategia de financiacin crees que es

mejor, tener menos grupos de investigacin pero con mayores recursos, o ms grupos
repartindose el dinero?
Yo quiero muchos grupos con muchos recursos
- Ya, ya pero reconocers que hay investigaciones que si se cortaran, tampoco
pasara nada
Claro, lo importante es premiar la excelencia cientfica, las investigaciones que ya han
demostrado su vala y que tendrn un impacto en la sociedad.

- Es tan obvio esto no se hace?

La tendencia es al caf para todos, porque polticamente es ms conveniente
- El otro da hablaba con un joven investigador espaol que ha ganado una plaza en
una universidad americana y me deca: cuando llegu me preguntaron qu necesitaba
para montar mi laboratorio, me lo dieron, y me dijeron que me evaluaran en 7 aos.
Estoy acojonado, s que si no obtengo resultados ser slo por mi culpa
Eso es lo ideal en investigacin, pero tampoco es tan habitual.
- Volvamos a las metilaciones qu hace que estemos ms o menos metilados?
La dieta, por ejemplo. El cido flico es un precursor de las metilaciones, y los
alcohlicos estn hipometilados porque no tienen vitamina B12, que es otra fuente de
metilos. Y hemos visto que este dficit est implicado en cncer de hgado y cirrosis
heptica.
- Pero es mejor estar ms metilado o menos?
Lo justo. Las metilaciones son imprescindibles, necesitamos un mnimo, pero pasarse es
perjudicial
- Porque estas metilaciones son dirigidas? Afectan a genes especficos en funcin de
tus experiencias?
Claro, estn hechas para eso. Su funcin es reaccionar especficamente sobre lo que
vayas haciendo en tu vida
- Qu otros hitos habis conseguido?
Estamos siguiendo los pasos del genoma humano para hacer el epigenoma humano
completo, y poder comparar clulas sanas con enfermas. En mi laboratorio de Barcelona
coordinamos un esfuerzo financiado por la UE, en el que nos encargamos el cncer de
colon. Por otra parte acabamos de secuenciar los virus de doble cadena de ADN como el
Epstein-Barr, el papiloma virus y el de la hepatitis B. Estas enfermedades causan ms de
2 millones de muertes cada ao.
- Y se podran hacer tests epigenticos para detectar predisposicin a enfermedades?
S, los biomarcadores. De hecho la FDA estadounidense est a punto de aprobar un
marcador para el cncer de prstata. Uno de los problemas de este cncer es que la
prueba del PSA da muchos falsos positivos. Ahora sabemos que en la mayora de casos
hay un gen metilado, y esto puede mejorar el diagnstico.
- Y en cuanto comportamiento, veis si la epigentica modifica nuestro carcter?
Seguro que lo hace, pero no es tan conocido. Yo tengo un proyecto con cientficos de
Boston en el que estudiaremos si ser zurdo o diestro, o que un ojo domine sobre el otro,
est relacionado con cambios epigenticos durante las primeras etapas del desarrollo.
Cogeremos ratas, les taparemos un ojo durante semanas, y veremos si la expresin de
sus genes se modifica debido a metilaciones.
- Y si transmiten ese cambio a sus hijos
Podramos mirarlo, s.
- Oye, quizs querras ir al congreso
Uy! Ya son casi las 11 y media! Si, si. Vamos.
- Ok, te acompao. Por cierto, llegaste a ver la entrevista de redes?
No, se me pas
- Ah, pues ya te la ensear
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