UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUMICA

TEMA:
Quinolonas
ASIGNATURA:
Farmacoqumica II
ESTUDIANTES:
Burga Vsquez Yanet
Cabanillas Murillo Jayer Smith
Canto Atalaya Karen Milagros
DOCENTE:
Mg. Q.F. Patricia Ivonne Minchn Herrera

CAJAMARCA PER
2014

QUINOLONAS

INTRODUCCIN

Desde la aparicin del primer miembro de este grupo en 1962, el cido

nalidxico, obtenido por sntesis a partir de la cloroquina, su importancia ha ido
aumentando de forma paralela al descubrimiento o sntesis de nuevos
compuestos: cido oxolnico, cido piromdico, cinoxacino y cido pipemdico.
Todos ellos tienen un espectro dirigido hacia bacilos gramnegativos y se han
utilizado preferentemente como antispticos urinarios, intestinales y biliares. En
1973 apareci la primera quinolona con un tomo de flor: la flumequina, pero
es en 1978 cuando se inicia la era de las quinolonas fluoradas con la sntesis
del norfloxacino y otros numerosos compuestos.(2)
El mecanismo de accin de las quinolonas no est bien definido pero la teora
ms aceptable de su mecanismo es que bloquean la sntesis de DNA
bacteriano por inhibicin de la topoisomerasa II bacteriana (DNA girasa) y la
topoisomerasa IV. La inhibicin de la DNA girasa previene la relajacin del
DNA positivamente superenrollado necesario para la transcripcin y la
replicacin normales. La inhibicin de la topoisomerasa IV interfiere con la
separacin del DNA cromosmico replicado en las clulas hijas respectivas
durante la divisin celular.(3) Las quinolonas se caracterizan por poseer un
amplio espectro que abarca bacterias Gram-positivas, Gram-negativas y
micobacterias, y por estar dotados de propiedades farmacolgicas que los
hacen tiles para el tratamiento de infecciones sistmicas. La estructura
qumica est basada en el anillo 4-oxo-1,4-dihidroquinolena, del que derivan 4
grupos (naftiridina, cinolina, quinolena y piridopirimidina) segn las distintas
sustituciones por nitrgeno en los diferentes tomos: posiciones 1 y 8 para la
naftiridina, 1 y 2 para las quinolinas, 1 para la quinolena y 1, 6 y 8 para la
piridopirimidina. Las mayores ventajas conseguidas en cuanto a la actividad y
el espectro de la molcula se deben a la incorporacin de un tomo de flor en
posicin 6 y el grupo piperaznico heterocclico en el C7, que aumentan la
actividad antibacteriana y su espectro frente a bacterias Gram-positivas,
Pseudomonas, enterobacterias, etc.(2) La rpida aparicin de resistencias y su
espectro de accin relativamente reducido limitan en gran medida su uso.(4)

FARMACOQUMICA II

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QUINOLONAS

QUINOLONAS
1. Clasificacin
Atendiendo a su estructura qumica (figura 1) de las quinolonas se
clasifican en diversos grupos. Existe otro tipo de clasificacin, semejante
a la utilizada con las cefalosporinas, que las
subdivide en cuatro generaciones. En

Tabla 1:
Clasificacin de las quinolonas

tabla 1 se exponen integradas ambas

clasificaciones.(2)
A las de primera generacin pertenecen
las

no

uoradas

de

la

primera

generacin. Entre ellas se incluyen los

cidos nalidxico, oxolnico, piromdico y
pipemdico, y tambin el cinoxacino y el
acrosoxacino (rosoxacino). Todos estos
compuestos son antispticos urinarios en
sentido estricto, pues se concentran en
las vas urinarias y son activos frente a la
mayora de los grmenes gramnegativos
que

causan

estas

infecciones,

no

alcanzando concentraciones sistmicas y

tisulares potencialmente tiles en otras
infecciones. En el cido pipemdico, la
introduccin del radical piperacinil en
posicin

mejora

el

espectro

antibacteriano y conere a la molcula

actividad sobre Pseudomonas.(9)
El segundo grupo est constituido por las
quinolonas fluoradas (uoroquinolonas),
con un tomo de or en posicin 6 que
mejora

el espectro y lo

grmenes grampositivos.(9)

FARMACOQUMICA II

ampla

a
Fuente: Azanza J, Sdaba B, Mediavilla A, Flrez J.
Quinolonas, sulfamidas, trimetoprima, cotrimoxazol,
nitrofurantoina, antiseptico. En: Flores J, director.
Farmacologa humana. 5 ed. Madrid: Elsevier: 2008.
(2)
p. 1265-85.

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QUINOLONAS

La primera, el noroxacino, se sintetiz en 1978 a partir del cido

pipemdico, del que slo diere por este tomo de or. Posee una
actividad superior a la de las quinolonas de primera generacin, pero
tampoco resulta til en infecciones orgnicas. Poco despus se
desarrollaron otras uoroquinolonas similares, que conservan el radical
piperacinil, como peoxacino, ofloxacino, enoxacino, ciprooxacino y
amifloxacino. Estos compuestos presentan unas caractersticas cinticas
y un perl antimicrobiano muy favorables y constituyen la segunda
generacin de quinolonas. Presentan, sin embargo, una limitacin
importante, pues son poco activas frente a cocos grampositivos aerobios
y apenas son eficaces sobre bacterias anaerobias.(9)
Posteriormente, se sintetizaron derivados quinolnicos uorados que
pueden considerarse quinolonas de tercera generacin. Entre ellas hay
compuestos di-fluorados (dioxacino, lomeoxacino y esparoxacino) y
triuorados (eroxacino, temaoxacino y tosuoxacino), que presentan
ventajas con respecto a las quinolonas monouoradas por su espectro o
por su mayor semivida. La introduccin de grupos or en la estructura
quinolnica ocasiona, no obstante, una disminucin de la fotoestabilidad
de los compuestos.(9)
Se incluyen tambin en la tercera generacin otros compuestos
modernos,

como

levooxacino,

grepaoxasino,

gatioxacino,

moxioxacino, trovaoxaicino y cinaoxacino. Los tres ltimos pueden

considerarse quinolonas de la cuarta generacin. La toxicidad de varias
fluoroquinolonas

modernas

ha

impedido,

sin

embargo,

su

comercializacin ha ocasionado su retirada de la clnica.(9)

FARMACOQUMICA II

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QUINOLONAS

Figura 1: Anillo 4-quinolona y estructura qumica de las principales quinolonas

no fluoradas, fluoradas de segunda generacin y fluoradas ms modernas

Fuente: Lorenzo P, Aleixandre A. Sulfamidas y trimetoprima. Quinolonas. En: Lorenzo B, editor.

(9)
Velsquez, farmacologa bsica y clnica. 18 ed. Buenos Aires: Panamericana; 2009. p. 857-72

2. ESTRUCTURA QUMICA DE LAS QUINOLONAS

El nombre genrico de quinolonas se ha establecido y generalizado para
favorecer su comparacin, dado que todas tienen un mecanismo de
accin, pero de forma estricta son solo quinolonas las derivadas de la 4oxoquinolina o 4-quinolona.(6)
Clsicamente, desde un punto de vista qumico todas las quinolonas
sintetizadas se engloban en cuatro grupos: 4-oxo-naftiridinas o 4naftiridonas, 4-oxoquinolinas o 4-quinolonas, 4-oxocinolinas o 4-cinolonas,
y 4-oxopiridopirimidinas o 4-pirimidonas. (6) (Figura 2 y 3)
FARMACOQUMICA II

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QUINOLONAS

De todas, aqullas derivadas de 4-cinolinas o 4-piridopirimidinas no han

sido desarrolladas puesto que tanto la presencia de un nitrgeno en
posicin 2 de las 4-cinolinas como el nitrgeno en posicin 6 en las 4piridopirimidonas, que impide la fluoracin, dan lugar a una notable
reduccin de la actividad. En los ltimos aos se ha desarrollado un
nuevo grupo qumico, las 2-piridonas, bioissteros de las quinolonas, en
las cuales el nitrgeno de la posicin l sustituye al carbono entre las
posiciones C4 y C5

(6)

Figura 2: Clasificacin qumica de las

quinolonas

Fuente: Gutirrez N. Relacin entre estructura, actividad y

efectos adversos de las quinolonas. Rev. Esp. Quimioterap
(6)
[revista en Internet] 2004; 17(3).[232-43 p.].

Figura 3: a) estructura quimica basica de

las
quinolonas.
b)
4-oxo-1,4dihidroquinolona. c) 8-aza-quinolona. d) 2aza-4-quinolona. e) 6,8-diaza-4-quinolona

Fuente: Mella s, Acua G, Muoz m, Prez c, Labarca

j, Gonzales g, et al. Quinolonas: aspectos generales
sobre su estructura y clasificacin. Rev. Chil. Infect
(10)
[revista en Internet] 2000; 17(1): [53-66 p.]

El desarrollo de estos antimicrobianos se ha visto favorecido no slo por

la posibilidad de modicar su estructura bsica sino tambin por la
posibilidad de sustituciones en seis posiciones, todas salvo la 3 (un
radical carboxilo) y la 4 (un radical oxo). Todas estas modicaciones van a
dar lugar a variaciones en la actividad de las quinolonas frente a
microorganismos y a modificaciones en las propiedades farmacocinticas,
la toxicidad y las interacciones con otros frmacos. De esta forma y por su
fcil sntesis se han desarrollado miles de molculas, aunque con la gran
mayora de ellas no se ha seguido investigando por problemas de
toxicidad o porque no aportan ventajas sustanciales sobre las
existentes.(6)
FARMACOQUMICA II

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QUINOLONAS

3. RELACIN ESTRUCTURA ACTIVIDAD DE LAS QUINOLONAS

Por ser agentes obtenidos sintticamente, se ha podido obtener un
notable conocimiento sobre la relacin entre la estructura bsica de las 4quinolonas,

sus

sustituyentes

las

propiedades

microbiolgicas,

farmacocinticas y txicas que determinan. La molculas monocclicas

podan exhibir una moderada actividad antimicrobiana sobre bacilos Gram
negativos, no pasaron de ser agentes experimentales sin mayores
perspectivas de desarrollo, por lo que insistiremos que el grupo
fundamental de molculas del grupo lo conforman estructuras bicclicas
heteroaromticas, constituidas por un ncleo piridona-- cido carboxlico
y un anillo aromtico; as los compuestos tricclicos y tetracclicos son
derivados del esqueleto comn constituido por la 4-quinolona (Figura 4)(10)
Las

sustituciones

distintas

en

las

posiciones

podemos

clasificarlas

constantes,

Figura 4: Ejemplos de derivados mono, tri y

tetracclicos

en

habituales

variables. Las sustituciones

constantes
definen

son

al

las

grupo.

que
Son

habituales aquellas en que

las opciones de cambio son
escasas, generalmente dos.
Estas son las posiciones X2
y X6, y en ambos casos es
un nitrgeno o un carbono
unido a un tomo

a un

radical muy pequeo. En R1,

R5, R7 y X8 las posibilidades
de

sustitucin

han

sido

mayores, particularmente en
R7; son las sustituciones
variables.(6)

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Fuente: Mella s, Acua G, Muoz m, Prez c, Labarca j,

Gonzales g, et al. Quinolonas: aspectos generales sobre su
estructura y clasificacin. Rev. Chil. Infect [revista en Internet]
(10)
2000; 17(1): [53-66 p.]

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QUINOLONAS

De todas ellas, las que afectan a N1 y R7 son esenciales, mientras que

las del carbono 5 y las del tomo en posicin 8 son, aunque importantes,
accesorias, particularmente las del carbono 5. (Figura 5)(6)
Figura 5: Estructura bsica de las
quinolonas

Fuente: Gutirrez N. Relacin entre estructura,

actividad y efectos adversos de las quinolonas. Rev.
Esp. Quimioterap [revista en Internet] 2004;
(6)
17(3).[232-43 p.].

Figura 6: Las principales caractersticas de

relacin estructura-actividad

Fuente: Lemke T, Williams D. Foye`s principles of medicinal

chemistry. 6 ed. New York: Lippincott Williams & Wilkins;
(8)
2012

Aunque algunas propiedades antibacterianas se pueden asociar con

algunos de los radicales (figura 6), hay que pensar que la molcula acta
en conjunto, por lo que las diversas sustituciones variables pueden actuar
de forma positiva o negativa entre s en cuanto a actividad antibacteriana,
farmacocintica, toxicidad y perfil de interacciones (tabla 2) (6)
Sustitucin en la posicin 1
Las sustituciones en la valencia libre del nitrgeno de la posicin 1 son
variables, pero esenciales, en la actividad antimicrobiana y en las
caractersticas farmacocinticas, y controlan la interferencia con la
teofilina. Forma parte del complejo DNA-enzima. Las primeras quinolonas
(cido nalidxico, cido pipemdico) presentaban un grupo etilo, fluorado
en el caso de fleroxacino. Otras etilquinolonas son norfloxacino,
prfloxacino, enoxacino y lomefloxacino.

Posteriormente, la adicin de

grupos ms voluminosos dio lugar a un aumento de la actividad

antimicrobiana, tanto frente a Gram-positivos como a Gram-negativos. Un
grupo ciclopropilo mejora la actividad frente a los gramnegativos. (6)

FARMACOQUMICA II

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QUINOLONAS

Tabla 2:
Influencia de los distintos sustituyentes en la actividad antimicrobiana

Fuente: Gutirrez N. Relacin entre estructura, actividad y efectos adversos de las quinolonas. Rev. Esp. Quimioterap [revista en Internet] 2004; 17(3). [232-43
(6)
p.].

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QUINOLONAS

La mayora de las quinolonas desarrolladas presenta este radical:

ciprofloxacino,

esparfloxacino,

grepafloxacino,

clinafloxacino,

moxifloxacino, gatifloxacino y gemifloxacino. Sitafloxacino, adems, tiene

un flor unido al coclopropilo. (6)
Tosufloxacino,

trovafloxacino

temafloxacino

presentan

un

2,4-

diflurofenilo que aumenta la actividada frente a Gram-positivos, sobre todo

frente a S. pneumoniae, debido a que el grupo 2,4-duflurofenilo
desempea un papel importante en la expresin del efecto postantibitico
y el efecto bactericida.(6)
Otros radicales daran lugar a un menor nmero de enlaces al complejo
DNA-enzina y, por tanto, a un descenso de la actividad antimicrobina.
Finalmente, la presencia de un ciclopropilo, o mejor de un radical tertbutilo asociado con un metoxi en C8, aumenta la actividad frente a las
micobacterias.(6)
Sustitucin en la posicin 2
Una sustitucin habitual se produce en la posicin 2, que est
ntimamente ligada al lugar de unin a las topoisomerasa (R3 y R4), por lo
que los radicales deben ser de pequeo de volumen, ya que la presencia
de radicales voluminosos inhibira el acceso al lugar de fijacin. Se ha
probado un carbono unido a un hidrogeno (C-H), un nitrgeno, o un tomo
de azufre (no desarrollados). La primera de las sustituciones es mejor y
es la que presenta la prctica totalidad de las quinolonas. La sustitucin
por un nitrgeno se ha empleado en cinoxacino (4- cinolona), aunque ste
determina menor actividad y por tanto no se ha desarrollado. (6)
Sustitucin en la posicin 3 y 4
Las posiciones 3 y 4 deben ser un grupo carboxilo (COOH) y un oxgeno,
respectivamente, puesto que son esenciales para el transporte al interior
de la bacteria y para la unin de las topoisomerasa. Es el lugar en que las
quinolonas se unen al calcio, magnesio, hierro, etc., y determinan una
disminucin en su absorcin.(6)

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QUINOLONAS

Sustitucin en la posicin 5
Los sustituyentes en R5 posiblemente influyan alternado la configuracin
estrica de la molcula, afectando a su actividad, aunque est
fuertemente influenciada por las sustituciones en otras posiciones porque
la mayora de las clsicas (ciprofloxacino, ofloxacino) y nuevas quinolonas
(clinafloxacino, gemifloxacino, gatifloxacino, sitafloxacino) presenta un
tomo de hidrogeno en esta posicin. De mayor a menor actividad, la
presencia de un grupo amino (esparfloxacino), hidroxilo o metilo
(grepafloxacino) incrementa la actividad frente a Gram-positivos y tambin
frente a Toxoplasma gondii. Por el contrario, la presencia de radicales
voluminosos (grupo metoxi o tomo halogenado) disminuye notablemente
la actividad intrnseca de la molcula, posiblemente por interaccin con
las posiciones 4 y 3. Sin embargo, no todas las modificaciones que han
mostrado eficacia in vitro reflejan un aumento de actividad in vivo. (6)
Sustitucin en la posicin 6
En posicin 6 puede existir un nitrgeno, que no admite sustitucin, o un
carbono, que permite la introduccin de otro radical, que debe ser
pequeo. La presencia de un tomo de flor unido al carbono de la
posicin 6 mejora de cinco a cien veces la actividad intrnseca de la
molcula y da lugar a las llamadas fluoroquinolonas. stas son, por tanto,
derivados fluorados del cido 3- carboxlico de las 4- quinolona o de la 4naftiridona, ya que en el caso de las piridopirimidinas el nitrgeno en esta
posicin impide la fluoracin, con la consiguiente disminucin de la
actividad. En este grupo se incluiran el cido pipemdico y cido
piromdico. (6)
Actualmente estn en desarrollo nuevas quinolonas que presentan un
tomo de hidrogeno en posicin 6 en lugar del tomo de flor; son las
llamadas desfluoroquinolonas. Como en las fluoroquinolonas, los distintos
sustituyentes en la posicin 1, 7 y 8 van a ser los determinantes de su
actividad antimicrobiana. Entre ellas, la molcula ms desarrollada es
garenoxiano. Esta quinolona, no obstante, presenta dos tomos de flor
incorporados en un difluorometilo en el radical 8 (CHF2).(6)

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QUINOLONAS

Tienen el mismo espectro de actividad que las fluoroquinolonas clsicas,

aunque son ligeramente menos activas frente a microorganismos Gramnegativos. Sin embargo, muestran mayor actividad frente a Grampositivos

(superior

que

moxifloxacino),

incluido

Streptococcus

pneumoniae resistente al ciprofloxacino y Staphylococcus aureus

resistente a la lneticilina.(6)
Otro grupo de agentes con nuevos sustituyentes en esta posicin son los
6-arnino, 8-metilquinolonas, que aumentan su actividad frente a Grampositivos. De todas ellas, la presencia de una tetrahidroisoquinolina en C7
parece ser lo ms til de las 6-aininoquinolonas, con actividad de cuatro a
cien veces mayor que ciprofloxacino, y de igual modo la actividad va a
depender tambin de la presencia de unos u otros radicales en las
posiciones C7 y C8.(6)
Por lo tanto, como ocurre con las fluoroquinolonm, la actividad de las
desuoroquinolonas y de las 6-aminoquinolonas va a depender, en gran
parte, de los sustituyentes en las posiciones variables, influyendo stas de
igual modo que en caso de las quinolonas clsicas.(6)
En cuanto a las sustituciones variables, podramos hablar de unas
posiciones esenciales en la actividad y las propiedades farmacocinticas
(R1 y R7), y de unas sustituciones accesorias que corresponderan a los
radicales R5 yX8.(6)
Sustitucin en la posicin 7
Las sustituciones en la posicin 7, al igual que las realizadas en 1, son
variables pero esenciales. Esta posicin interacta directamente con la
ADN-girasa o topoisomerasa IV. (6)
As mismo son importantes en la farmacocintica y, en relacin con las
interacciones, controlan la de la teofilina y la fijacin a los receptores
GABA. Est bien establecido que la presencia de los grupos
heterocclicos nitrogenados de cinco o seis tomos se corresponden con
una mayor actividad antimicrobiana. Los ms comunes son las
aminopirrolidinas (cinco tomos), piperacinas (seis tomos) o los
azabiciclos derivados de la aminopirrolidina.(6)

FARMACOQUMICA II

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QUINOLONAS

En general, la presencia de una aminopirrolidina (clinafloxacino,

gatifloxacino, sitafloxacino) mejora la actividad frente a Gram-negativos,
mientras que una piperacina (ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino)
mejora la actividad frente a Gram-negativos. Los metil derivados (CH3-) de
piperacinas

(esparfloxacino.

grepafloxacino,

levofloxacino)

aminopirrolidinas (gatifloxacino) tambin mejoran la actividad frente a

Gram-positivos, aumentan la solubilidad y determinan una semivida de
eliminacin ms prolongada.(6)
El gemifloxacino presenta un 3-aminometil y una 4-metiloximopirrolidina.
La presencia del grupo metilo mejora la actividad frente a Gram-positivos,
aunque la disminuye frente a Gram-negativos. Por otro lado, la presencia
de un radical tan voluminosos (oximinio-) va afectar negativamente a las
propiedades farmacocinticas de la molcula. La presencia de este anillo
de cinco tomos asociado a un grupo metilo en el grupo oximinopirrolidina
tiene un efecto sinrgico en la actividad antimicrobiana, condiciones que
rene la molcula de gemifloxacino.(6)
La ltima de las modificaciones en la cadena lateral de C7 es la presencia
de un segundo anillo fusionado a la pirrolidina. Este es el caso de
moxifloxacino (diazabiciclo) y trovafloxacin (azabiciclo). Ambos mejoran la
actividad sobre Gram-positivos.(6)
Recientemente

se

ha

comunicado

que

la

adicin

de

radicales

voluminosos en C7 parece conferir proteccin frente a la resistencia

mediada por bombas de flujo externo, posiblemente como resultado del
aumento de hidrofobicidad de la molcula, como demuestra el hecho de
que moxifloxacino no ve alterada su actividad en presencia de reserpina.
Tambin la presencia de estos radicales disminuye la probabilidad de
seleccin de mutaciones en cepas silvestres, junto con los cambios en
X8, y adems aumenta la actividad frente a anaerobios .Otro fenmeno
relacionado con el radical C7 es que va a influir, como el radical en C8,
en determinar la diana principal de la quinolona, al menos en S.
pneumoniae, ya que para moxifloxacino la diana principal va a ser la
DNAgirasa.(6)

FARMACOQUMICA II

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QUINOLONAS

Por tanto se puede concretar que la mejor sustitucin en C7 para

aumentar la actividad frente a Gram-negativos es la piperacina, despus
las aminopirrolidinas (clinafloxacino), les siguen las amino-metil-oximinopirrolidinas (gemifloxacino) y los azabiciclos, seguido de 3-metilpiperacinas

(gatifloxacino)

finalmente

las

dimetilpiperacinas

(esparfloxacino). (6)
En los Gram-positivos, en cambio, la presencia de molculas cclicas de
cinco tomos, aminometiloximopirrolidinas, mejora la actividad con
respecto a la presencia de azabiciclicos, y estos mejoran la de las
aminopirrolidinas. En cuanto a los sustituyentes cclicos de seis tomos, el
ms activo es el anillo 3-metil-piperacina (esparfloxacino) y 4-metilpiperacina (ofloxacino, levofloxacino), y por ltimo el anillo piperacnico
(ciprofloxacino, norfloxacino)

Al anillo quinolona se le puede condesar

otro anillo entre las posiciones 1 y 8, como es el caso de ofloxacino y

levofloxacino. Aparecen as las benzoxacinas. Despus un punto de vista
estructural, este anillo puede considerarse como una unin de un metilo
en N1 y un grupo metoxi en 8, dando lugar a una oxacina. En este caso la
actividad es ligeramente menor que la de un ciclopropilo frente a Gramnegativos, aunque la forma L-isomera de ofloxacino (levofloxacino) mejora
notablemente la actividad frente a los Gram-positivos. Es necesario, por
tanto, en la relacin entre estructura y actividad, valorar la isomera de las
molculas, ya que muchas quinolonas son mezclas racmicas.(6)
Sustitucin en la posicin 8
Los posibles radicales en R8 van a influir tambin en la configuracin
estrica de la molcula, lo cual puede implicar un cambio en la afinidad de
la quinolona por una u otra topoisomerasa, probablemente debido a que
el cambio de configuracin afecta al acceso del antimicrobiano a la
enzima o a los lugares de unin del ADN.(6)
Los diferentes sustituyentes en posicin 8 van a afectar tambin a la
actividad frente a anaerbicos, a la farmacocintica, a la fototoxicidad y a
la genotoxicidad de la molcula. En posicin X8 puede existir un carbono
(4- quinolonas) o bien un nitrgeno (4- naftiridonas), no pudiendo es este
ltimo caso aadir radicales, pues todas las valencias del nitrgeno estn
de un tomo de cloro (sitafloxacino y clinafloxacino) o de flor
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(esparfloxacino) aumenta la actividad frente a anaerobios, pero aumenta

tambin la fototoxicidad, lo que ha condicionado el abandono o la
suspensin de su comercializacin. La presencia del grupo metoxi o
metilo (moxifloxacino y gatifloxacino) mejora la actividad frente a Grampositivos y anaerobios, incluso aunque estos sean resistentes a las
antiguas fluoroquinolonas, y aumenta el poder bactericida frente a
Eschericha coli resistente a las quinolonas y Mycobacterium tuberculosis.
Son radicales habituales el hidrgeno (ciprofloxacino, norfloxacino) o un
nitrgeno integrado en el ciclo de las naftiridonas (tosufloxacino,
enoxacino, trovafloxacino y gemifloxacino). Estas dos ltimas quinolonas
van a ser activas frente a Gram-positivos influidos por los cambios en C7.
Adems la presencia de uno u otro radical en C8 parece determinar que
topoisomerasa es la diana principal de cada quinolona, al menos en los
Gram-positivos. La presencia de un hidrogeno (ciprofloxacino) o bien de
un puente N1 y N8 (benzoxacinas, ofloxacino y levofloxacino) confiere
mayor afinidad por la topoisomerasa IV, lo cual se ha estudiado sobre
todo en el neumococo. Por lo contrario, la presencia de un tomo de cloro
o flor va a determinar una mayor afinidad por la DNAgirasa
(esparfloxacino). Otros sustituyentes posibles, como un grupo etilo o
radicales de mayor longitud, dan lugar a un descenso en la actividad
antimicrobiana de la molcula.(6)
En la figura 7 resumen de todo el SAR mencionado.
Figura 7: SAR de las quinolonas

Fuente: Ferrufino F. Barrientos R. Pujado L. Farmacoquimica: la qumica medicinal. 1 ed. Santiago de Chile:
(5)
Universidad de Chile; 2009

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QUINOLONAS

4. INTERACCIN CON SU BLANCO FARMACOLGICO Y RESISTENCIA

BACTERIANA
El hecho de que mutaciones especficas en girasa o topoisomerasa IV
causa resistencia a quinolonas sugiere fuertemente que las interacciones
protena-frmaco juegan un papel importante en la estabilizacin de los
complejos de desdoblamiento. Como se discute a continuacin, los
aminocidos que con mayor frecuencia se asocian con la resistencia a
quinolonas son Ser83 (basado en E. coli) y un residuo de cidos
proveniente de cuatro aminocidos (Figura 8). Por lo tanto, se ha
supuesto que estos dos residuos de aminocidos juegan un papel integral
en la mediacin de las interacciones enzima-quinolona. Una serie de
estudios cristalogrficos con girasa y la topoisomerasa IV han arrojado
considerable luz sobre la interaccin enzimtica de las quinolonas.
Estructuras iniciales colocan la droga cerca de la serina y los residuos
cidos, pero los aminocidos no estaban suficientemente cerca del
espacio para unirse directamente con la droga (quinolona).(1)
Figura 8: Unin quinolona-topoisomerasa se facilita a travs de un puente
de iones.

Fuente: Aldred K, Kerns R, Osheroff N. Mechanism of quinolone action and resistance.

(1)
Biochemistry [revista en Internet] 2014; 53(1).[1565-74 p.].

En contraste, una estructura ms tarde capturado un complejo de

quinolona que contena un ion Mg2+ no cataltico que se quelato ceto
cido del C4/C3 del frmaco (Figura 8). El in metlico se coordina a
cuatro molculas de agua, y dos de estas molculas de agua se
encuentra lo suficientemente cerca de la serina y los residuos cidos para
formar enlaces de hidrgeno. Sobre la base de esta estructura y un
estudio anterior que sugiere un papel para los iones de metal en la accin
de las quinolonas, los autores sugirieron que esta interaccin de iones de
metal-agua "puenteado" permite la interaccin frmaco-enzima.(1)
FARMACOQUMICA II

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QUINOLONAS

Estudios funcionales recientes han caracterizado la funcin del puente de

ion de metal-agua propuesta en la mediacin de las interacciones enzima
quinolona. Los resultados indican que la mutacin de cualquiera de la
serina o de los residuos cidos restringe la variedad de iones metlicos
que pueden ser utilizados para apoyar la actividad del frmaco y
disminuye la afinidad del complejo de quinolona-enzima para el ion de
Mg2+ no cataltico. Adems, la mutacin de cualquiera de los residuos
disminuye significativamente la afinidad a la girasa o topoisomerasa IV de
quinolonas, y la mutacin de ambos residuos suprime la capacidad de las
quinolonas clnicamente relevantes para estabilizar complejos de
desdoblamiento. Tomados en conjunto, estos resultados confirman la
existencia del puente de iones de metal-agua y proporcionan evidencia de
que la serina y los residuos cidos actan como los puntos de anclaje que
coordinan el puente a la enzima. Adems, demuestran que el puente de
iones de metal-agua es la principal interaccin entre las quinolonas y el
tipo de enzimas II de las bacterias. Una ramificacin importante de lo
anterior es que las interacciones ms importantes entre las quinolonas
clnicamente relevantes y sus objetivos enzimticos estn mediadas a
travs de ceto acido del C4/C3 del esqueleto de la drogas (Figura 9). (1)
Figura 9: Estructura cristalina de Acinetobacter baumannii topoisomerasa
moxifloxacino (estabilizado)

Fuente: Aldred K, Kerns R, Osheroff N. Mechanism of quinolone action and resistance. Biochemistry
(1)
[revista en Internet] 2014; 53(1).[1565-74 p.].

Esto puede explicar la tolerancia por la diversidad estructural de los

sustituyentes en las posiciones N1, C7, C8 y de esta clase de drogas.(1)

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Es notable que la topoisomerasa de tipo II humana carece de la serina y

los residuos cidos que anclan el puente de iones de metal-agua (Figura
8) y son incapaces de utilizar este mecanismo para interactuar con las
quinolonas. Esta diferencia proporciona la base por la cual las quinolonas
discriminan entre las enzimas bacterianas y humanas.(1)
5. MECANISMO DE ACCIN
Las quinolonas ejercen su accin tras penetrar en el citoplasma
bacteriano mediante un mecanismo de difusin pasiva a travs de los
canales acuosos transmembrana de las porinas, o de la capa de los
lipopolisacridos (figura 10). Una vez en el interior de la clula actan por
mecanismos complejos y no del todo conocidos, aunque se sabe que
consisten en fijarse sobre su diana, es decir, sobre alguna estructura, o
interferir sobre algn mecanismo bioqumico que le sea necesario para
multiplicarse o para sobrevivir. De modo general se puede afirmar que la
accin de las quinolonas consiste en inhibir la DNA girasa y la
topoisomerasa IV, dos enzimas que pertenecen al grupo de las
topoisomerasas y que son sus principales dianas.(13)
Las topoisomerasas son enzimas necesarias para la viabilidad de todos
los organismos, desde las bacterias
Figura 10: Mecanismo de accin de las
quinolonas

hasta

el

hombre,

puesto

que

controlan y modifican el estado

topolgico del DNA mediante
roturas transitorias y su posterior
unin.

Para

topoisomerasas,

muchas
un

residuo

especfico de tirosina forma una

unin covalente reversible con el
extremo
Fuente: Ryou M, Coen D. Farmacologa das
Infeces Bacterianas: Replicao, Transcrio e
Traduo do DNA. En: Golan D, Armstrong A,
Armstrong E, Tashjian A, editores. Principios de
FarmacologaLa
Base
fisiopatolgica
da
farmacoterapia, 2 ed. Brasilia: Nova Guanabara;
(12)
2009. p. 547-61

5,

menos

frecuentemente con el extremo

3, del DNA. Se dividen en dos
clases dependiendo de si actan en
una hlice del DNA (tipo I) o en
ambas (tipo II).

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QUINOLONAS

En cualquier caso, se cree que utilizan un mecanismo de puente

enzimtico, en el cual se forma un corte transitorio en una cadena de
DNA, de modo que se abre un hueco entre las partes rotas que permite el
paso de una segunda cadena de DNA o un segmento de doble cadena.
Las topoisomerasas I y III son enzimas de tipo I,
mientras que la girasa y la topoisomerasa IV

Figura 11: Diagrama esquemtico

de la accin de la ADN girasa:
lugar de accin de las quinolonas.

son enzimas de tipo II. (13)

En concreto, las topoisomerasas I, II y IV estn
implicadas en la eficacia de la replicacin y
transcripcin

del

DNA,

pero

mientras

las

topoisomerasas de tipo II son esenciales para el

crecimiento bacteriano, las topoisomerasas de
tipo I no lo son, puesto que su prdida puede
compensarse por alteracin en los genes de las
topoisomerasas del tipo II. Conviene matizar
que en las clulas de los mamferos las
topoisomerasas I y III, que pertenecen a la
familia tipo I, s resultan esenciales para el
crecimiento y la divisin celular in vivo.(13)

Fuente: Rang H, Dale M, Ritter J, Flower

R. Antibioticos. En: Rang H, Dale M,
Ritter J, Flower R, editores. Rang & Dale
farmacologa. 6 ed. Madrid: Elsevier;
(11)
2008. p. 661-78.

En resumen, la accin de las quinolonas consiste en inhibir las enzimas

DNA girasa y topoisomerasa IV, formando un complejo ternario entre
quinolona, enzima y DNA, que tratado con detergente y proteinasa K
genera roturas en la doble hlice de DNA. De igual modo, se cree que el
proceso celular que acta en el complejo ternario formado in vivo produce
una inhibicin de la sntesis de DNA rpida y reversible, cese del
crecimiento e induccin de la respuesta SOS, que consiste en un
complejo mecanismo de reaccin que acta en respuesta a las acciones
que pueden daar al DNA. A dosis ms elevadas de antibitico se cree
que tiene lugar la muerte celular por rotura irreparable de la doble hlice
de DNA. La naturaleza reversible del complejo ternario formado y la
posterior muerte celular son importantes para comprender y explicar los
efectos fisiolgicos de las quinolonas como agentes bactericidas, aunque
conviene recordar que esta explicacin est basada en hiptesis.
Adems, puesto que ambas enzimas tienen funciones distintas en la
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QUINOLONAS

clula bacteriana, la respuesta a las quinolonas por parte del

microorganismo difiere segn cual sea la
primera diana. Esto tiene mucha trascendencia,
puesto que estudios en Escherichia coli han

Figura 12: Diagrama simplificado

del mecanismo de accin de las
fluoroquinolonas

sugerido que la girasa acta antes de la

replicacin de la horquilla, mientras que la
topoisomerasa IV acta predominantemente
despus, de forma que existe un intervalo de
tiempo que permite reparar el dao producido
por la quinolona en el DNA. Ello supone que la
formacin del complejo ternario a travs de la
girasa implicara una muerte rpida de la
bacteria,

mientras

que

travs

de

la

Fuente: Rang H, Dale M, Ritter J, Flower R.

Antibioticos. En: Rang H, Dale M, Ritter J,
Flower R, editores. Rang & Dale
farmacologa. 6 ed. Madrid: Elsevier; 2008.
11)
p. 661-78.(

topoisomerasa IV sera un proceso lento. Molecularmente la DNA girasa

es un complejo tetramrico, A2B2, formado por dos monmeros A (GyrA) y
dos monmeros B (GyrB) codificados por los genes gyrA y gyrB. Las
protenas GyrA y GyrB son las dianas de las 4-quinolonas y de las
cumarinas, respectivamente. Para que la DNA girasa pueda ejercer su
accin requiere la presencia de ambas subunidades y de ATP. En
concreto, los monmeros A llevan a cabo los cortes en determinados
puntos de la molcula de DNA y su posterior cierre, y los monmeros B
inducen los superenrollamientos en torno al ncleo de RNA, se unen al
ATP y participan en la transduccin de la energa. Parece que las
quinolonas inhiben la accin de la DNA girasa en la subunidad A, aunque
el ciprofloxacino podra afectar tambin a la subunidad B. Las quinolonas,
al actuar sobre la subunidad A, impiden el cierre de los cortes producidos
en el DNA, por lo que se inhibe su replicacin. Dado que la inhibicin de
la girasa impide la replicacin, el efecto de las quinolonas debera ser
bacteriosttico, pero en realidad son bactericidas. La topoisomerasa IV,
otra enzima de tipo II, es tambin un tetrmero, C2E2, formado por dos
subunidades C y dos E, codificadas por los genes parC y parE
respectivamente. Para ejercer su accin, al igual que la DNA girasa,
tambin precisa la presencia de las dos subunidades y de ATP.(13)

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QUINOLONAS

Resulta interesante que los aminocidos codificados por los genes parC y
parE son homlogos a los codificados por gyrA y gyrB, respectivamente.
Secuencias similares se sitan especialmente alrededor de la regin de la
DNA girasa conocida como regin determinante en la aparicin de
resistencias bacterianas a las quinolonas. Esta similitud en la secuencia
de aminocidos entre la DNA girasa y la topoisomerasa IV, especialmente
en las posiciones productoras de resistencia a las quinolonas de la
protena GyrA de la girasa, implica que estos compuestos pueden inhibir
la actividad de la topoisomerasa IV tanto como la de la DNA girasa. En
general, se acepta que las quinolonas ejercen su actividad a travs de la
girasa en las bacterias gramnegativas, mientras que en las grampositivas
su primera diana es la topoisomerasa IV; sin embargo, en S. pneumoniae
la actividad bactericida puede producirse a travs de la girasa, la
topoisomerasa IV o ambas, dependiendo de la estructura de la quinolona.
Este hecho apunta a que la relacin entre estructura y actividad puede ser
diferente para cada especie bacteriana, segn la actividad se produzca
sobre una u otra enzima o en ambas.(13)
6. EFECTOS ADVERSOS
Fueron descritas reacciones de fotosensibilidad con esparfloxacina,
lomefloxacina y enoxacina, por lo que debe evitarse la exposicin al sol
hasta 5 das despus de discontinuada la droga. Los efectos adversos
ms frecuentes son alteraciones gastrointestinales, seguidos de sntomas
neurosiquitricos y de reacciones cutneas de hipersensibilidad. (7)
Figura 13: Relacin entre estructura y efectos adversos

Fuente: Ferrufino F. Barrientos R. Pujado L. Farmacoquimica: la qumica medicinal. 1 ed. Santiago

(5)
de Chile: Universidad de Chile; 2009

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QUINOLONAS

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Ritter J, Flower R, editores. Rang & Dale farmacologa. 6 ed. Madrid:
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