ACONDROGNESIS

Historia
a-: no -condro: cartlago -gnesis: produccin
1970
1952
Marco Fraccaro da el
nombre de Acondrognesis

Radiologa e Histopatologa
distingue Tipo I (FraccaroHouston-Harris) y Tipo II
(Langer-Saldino).

1980s
En la ACG2 se descubre
mutacin estructural del
colgeno 2.

J Med Genet 1996;33:957-961

1983
Nueva clasificacin de I a IV
basada en Rx.
No fue adoptada.

Borochowitz et al (1988)
Estudios histopatolgicos
permiten los tipos 1A y 1B.

Definiciones
La acondrognesis es un grupo de trastornos letales
que afectan el desarrollo de cartlagos y huesos.
Achondrogenesis. Genetics Home Reference. February, 2008;
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondrogenesis.

La acondrognesis describe un grupo raro de

displasias esquelticas letales caracterizadas por una
deficiencia en la osificacin endocondral que conduce
a enanismo con caractersticas clnicas extremas.
Faivre L. and Cormier-Daire V.. Achondrogenesis. Orphanet. May,
2003;http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=932.

Caractersticas generales
Epidemiologa:
1/40.000-60.000 nacidos vivos.

Clnica general:

Micromelia extrema.
Trax pequeo.
Abdomen prominente.
Anasarca.
Polihidramnios.

Pronstico:
Letal: mueren antes del nacimiento o
a las pocas horas de vida.

Edad de presentacin: al nacimiento.

El dx ecogrfico puede realizarse
desde la semana 13 de gestacin.
Perfil biofsico y detalle anatmico.
- Cases Journal 2008, 1:406

Clasificacin de la Acondrognsis
Nombre

Epnimo

Acondroplasia
Tipo 1A

Tipo
HoustonHarris

Acondroplasia
Tipo 1B

Tipo
Fraccaro

Acondroplasia
Tipo 2

Tipo
LangerSaldino

Abreviatura

Patrn de
herencia

Gen
mutado

Protena afectada

ACG1A

Autosmico
Recesivo
(25%)

TRIP11

Protena de
interaccin con el
receptor tiroideo
11

ACG1B

Autosmico
Recesivo
(25%)

SLC26A2

Transportador de
Sulfatos

ACG2

Autosmico
Dominante
(de novo)

COL2A1

Cadena Alfa-1 del

Colgeno Tipo 2

Modificado de: J Med Genet 1996;33:957-961

ACG Tipo 1A (Houston-Harris)

Criterios clnicos mayores:
Micromelia extrema.
Tronco corto.
Abdomen prominente.
Apariencia hidrpica
(anasarca).
Macrocrnea.
Nariz corta
Boca pequea
(microstoma).
Rev Colomb Radiol. 2011; 22(2): 3189-92

ACG Tipo 1A (Houston-Harris)

Criterios diagnsticos radiolgicos:
Pobre osificacin de crneo.
Ausencia o retardo grave de la osificacin
de cuerpos vertebrales y sacro.
Trax en forma de barril, arcos costales
cortos, irregulares, horizontales y CON
MLTIPLES FRACTURAS.
Clavculas cortas y anchas.
leon pequeo, arqueado y crenado.
Osificacin retardada del pubis e isquion.
Huesos largos extremadamente cortos,
metfisis irregulares con afectacin mayor
de fmur, radio y cbito.
Rev Colomb Radiol. 2011; 22(2): 3189-92

ACG Tipo 1A (Houston-Harris)

Hallazgos histopatolgicos:
Condrocitos epifisiarios densamente empaquetados
con apariencia de ojo de toro, con grandes inclusiones
citoplasmticas redondas u ovales, PAS positivo,
resistentes a disatasa, dentro de vacuolas adheridas a
la membrana celular.
Presencia de matriz cartilaginosa monocromtica,
moderada fibrosis perivascular y placa de
crecimiento desorganizada, con presencia de
condrocitos hipertrficos, que se extienden hacia las
trabculas primaria y secundaria.
Se pierde la formacin de la columna celular en la
zona proliferativa del cartlago.
Rev Colomb Radiol. 2011; 22(2): 3189-92

ACG Tipo 1A (Houston-Harris)

Rev Colomb Radiol. 2011; 22(2): 3189-92

 ACG Tipo 1A (Houston-Harris)

Caractersticas del gen TRIP11
Locus: 14q32.12

Gen funcional de 71.35 kb.

Codifica para:
ARNm de 7283 pb.
21 exones.

ACG Tipo 1A (Houston-Harris)

Protena: Protena de interaccin
con el receptor tiroideo 11.
Tamao: 1979 aa. / Completa.
Tipo: Receptor intracelular.
Funcin:

1. Pancreas, musculos,
corazn, testiculos y
leucocitos en SP.
2. Placenta y riones.
3. Cerebro y pulmones.

Enlaza el dominio de unin a ligando

del THRB en presencia de T3 y aumenta
la transcripcin modulada por THRB.
Auto-antgeno Golgi probablemente
implicado en el mantenimiento de la
estructura cis-Golgi.

ACG Tipo 1A (Houston-Harris)

Tipo de Mutacin:
Mutaciones de prdida de funcin:
Mutaciones sin sentido (non-sense).
Mutaciones de cambio de sentido o lectura errnea
(missense).
Mutaciones de corte y empalme (splicing).

Los condrocitos que carecen de la funcin del

TRIP11 tienen acumulacin intracelular de
perlecano (heparn-sulfato proteoglicano 2
[HSPG2]).

ACG Tipo 1A (Houston-Harris)

N ENGL J MED 362;3 NEJM.ORG JANUARY 21, 2010

Mutacin que afecta los sitios de

empalme aceptor de intrones.
Non-sense.
Frameshift.

ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro

Criterios clnicos mayores:

Micromelia extrema.
Trax pequeo.
Abdomen protuberante.
Apariencia hidrpica.
Cara plana.
Cuello corto
Tejidos blandos del cuello
engrosados.
Hernia umbilical o inguinal.
Genu varo.
Crneo normal vs. Tronco pequeo.
Micrognatia.

ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro

Criterios diagnsticos radiolgicos:
El crneo puede tener una osificacin de apariencia
normal o estar ligeramente anormal (osificacin reducida
para la edad gestacional)
Extensin lateral o superior de las rbitas.

Ausencia total de osificacin de los cuerpos vertebrales o

slo calcificacin rudimentaria del centro.
Pedculos laterales vertebrales Generalmente
osificados.

Costillas cortas y ligeramente delgada (no fracturadas).

Osificacin del hueso ilaco limitada a la parte superior
(crescent moon or paraglider-like).
El isquion por lo general no est osificado.

Acortamiento de los huesos largos, con forma de

corazn de manzana por espolones metafisiarios. Las
falanges poco osificadas.
Clavculas cortas, pero con forma y osificacin casi
normal; y escpulas pequeas con contornos irregulares.

ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro

Criterios diagnsticos histopatolgicos:
Matriz de cartlago parcialmente sustituida por un mayor
nmero de clulas.
Tincin hematoxilina-eosina: la matriz aparece heterognea
con fibras de colgeno gruesas.
Las fibras son ms densas alrededor de los condrocitos, donde
forman "anillos de colgeno".

Defectuosa sulfatacin
de los proteoglicanos.

ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro

Caractersticas del gen SLC26A2 (DDST)
Locus: 5q32

Gen funcional de 32719 pb.

Codifica para:
ARNm de 8 kb.
2 exones.

ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro

Protena:
Transportador de sulfato.
Tamao: 739 aa.
Funcin: Es una protena transmembrana y
transporta sulfato en los condrocitos para
mantener una sulfatacin adecuada de los
proteoglicanos.

ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro

Variante allica
Benigna

Patognica

Nomenclatura (ADN)

Nomenclatura
(Protena)

c.835C>T

p.Arg492Trp

c.2065A>T

p.Thr689Ser

c.-26+2T>C
(IVS1+2T>C)

--

c.532C>T

p.Arg178Ter

c.835C>T

p.Arg279Trp

c.1724delA
(1751delA)

p.Lys575SerfsTer10

c.1020_1022del

p.Val341del

c.1957T>A

p.Cys653Ser

Tomado y adaptado de: Bonaf L, Mittaz Crettol L, Ballhausen D, et al. Achondrogenesis Type 1B. 2002 Aug 30 [Updated 2013 Nov 14]. In: Pagon
RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2014. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1516/

 La mutacin p.Arg279Trp es la ms comn (45% de

los alelos).
La mutacin p.Arg178Ter es la segunda ms comn
(9% de los alelos).
Las otras mutaciones comunes son:
p.Cys653Ser (8%) EDM4 o DTD.
c.-26+2T>C (8%) Finnish mutation.
Bonaf L, Mittaz Crettol L, Ballhausen D, et al. Achondrogenesis Type 1B. 2002 Aug 30 [Updated 2013 Nov 14]. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors.
GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2014. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1516/

ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro

La mayora de las mutaciones producen:
Una cadena polipeptidica truncada.
Un cambio en amino cidos localizados en el
dominio transmembrana.
Los homocigotos para la mutacin "Finnish" (c.26+2T>C) tienen niveles reducidos de ARNm con
secuencia de codificacin intacta. Sin embargo, se
cree que la mutacin interfiere en el splicing u otros
procesos de maduracin del ARNm.
Bonaf L, Mittaz Crettol L, Ballhausen D, et al. Achondrogenesis Type 1B. 2002 Aug 30 [Updated 2013 Nov 14]. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors.
GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2014. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1516/

ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro

En un estudio con ovocitos de rana se
encontr que las mutaciones p.Arg178Ter,
c.1724delA, y p.Val341del abolan o reducan
drsticamente la funcin del transportador de
sulfatos.

Bonaf L, Mittaz Crettol L, Ballhausen D, et al. Achondrogenesis Type 1B. 2002 Aug 30 [Updated 2013 Nov 14]. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors.
GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2014. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1516/

ACG2 o Tipo Langer-Saldino

Criterios clnicos mayores:
Macrocrnea.
Trax pequeo y abdomen
prominente.
MICROMELIA EXTREMA.**
Cuello corto.
Apariencia hidpica.
Genitales normales.
Pabellon nasal plano, orejas de
baja implantacin, micrognatia
y microstoma.
Anales Espaoles De Pediatra. Vol. 55, n. 6, 2001

ACG2 o Tipo Langer-Saldino

Diagnstico radiolgico:
Osificacin craneal normal
(calvaria grande).
Caja en forma de campana con
costillas cortas, amplias y sin
fracturas.
Huesos ilacos relativamente bien
osificados con forma de media
luna.
Huesos tubulares cortos y anchos,
generalmente con alguna
constriccin diafisaria y extremos
ensanchados en forma de copa;
peron desproporcionadamente
largos.
CHEN, Harold. Achondrogenesis. Junio 26, 2013. Tomado de:
http://emedicine.medscape.com/article/941176-workup#a0720

ACG2 o Tipo Langer-Saldino

Diagnstico Histopatolgico:
El cartlago es hipervascular e hipercelular con
matriz EC y vacuolas reducidas ("en queso suizo"),
pero tiene propiedades ms o menos normales de
tincin.

ACG2 o Tipo Langer-Saldino

Caractersticas del gen COL2A1
Locus: 12q13.11

Gen funcional de 31538 pb.

Codifica para:
ARNm: 5087 pb.
54 exones.

ACG2 o Tipo Langer-Saldino

Protena:
Cadena alpha-1 del Colgeno Tipo 2
Tamao: 1487 aa.
Funcin: Es una protena estructural de la
matriz extracelular involucrada en la
estructura del cartlago.
Es esencial para el desarrollo embrionario normal
del esqueleto, para el crecimiento lineal y para la
capacidad de cartlago para resistir fuerzas de
compresin.

ACG2 o Tipo Langer-Saldino

Variante
allica

Patognica

Tipo de Nomenclatura Nomenclatura

mutacin
(ADN)
(Protena)

Missense
mutation

Exn

c.2905G>A

p.Gly969Ser

441

c.1637G>T

p.Gly546Val

c.1547G>A

p.Gly516Asp

22

c.2671G>C

p.Gly891Arg

---

Efecto clnico

Ausencia
completa de
colgeno tipo
II en el
cartlago.

Diferencias Radiolgicas
Criterio
Crneo
Columna vertebral

Costillas
Clavcula

Hueso iliaco

Huesos largos

SCG1A
Poco osificado

SCG1B
Osificacin varaible

No osificada

No osificada o
pobremente
osificada

SCG2
Osificacin normal
Patrones variables
de osifiacin (cuerpo
vertebrales y
pedculos)

Cortas, huecas,
Cortas, huecas,
acampanadas,
acampanadas, no Cortas y sin fracturas
fracturadas
fracturadas
Corta y ancha
Algo alargada
Normal
Pequeo, arqueado;
Hipoplsico, defecto
Crenado, hipoplsico
crenado
acetabular
Cortos y anchos,
Extremadamente
constriccin
cortos,
Extremidades ms
diafisiaria y
rectangulares, con
cortas que la 1A.
extremos en forma
espolones
de copa; fbula muy
metafisiarios
larga.

Diagnsticos diferenciales

Displasia tanatofrica
Displasia diastrfica
Atelosteogenesis tipo II
Fibrocondrogenesis
Displasia de Grebe
Acondroplasia
homocigota
Hipocrondrognesis
Osteognesis Imperfecta.

TRATAMIENTO
Proporcionar los cuidados paliativos
para los recin nacidos vivos.
Actualmente no hay tratamiento.
Asesoramiento gentico.

Bibliografa
Achondrogenesis - http://rarediseases.info.nih.gov/gard/2882/1/resources/1#
ACHONDROGENESIS, TYPE IA; ACG1A - http://www.omim.org/entry/200600
Achondrogenesis. Genetics Home Reference. February, 2008;http://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondrogenesis. Accessed
10/25/2010.
Bonaf L, Mittaz Crettol L, Ballhausen D, et al. Achondrogenesis Type 1B. 2002 Aug 30 [Updated 2013 Nov 14]. In: Pagon
RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 19932014. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1516/
CHEN, Harold. Achondrogenesis. Junio 26, 2013. Tomado de: http://emedicine.medscape.com/article/941176workup#a0720
ClinVar. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
Faivre L. and Cormier-Daire V.. Achondrogenesis. Orphanet. May, 2003;http://www.orpha.net/consor/cgibin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=932. Accessed 10/24/2010.
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondrogenesis#genes
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/COL2A1
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=COL2A1&search=achondrogenesis#diseases
http://www.genetaq.com/es/catalogo/prueba/acondrogenesis-tipo-2-secuenciacion-gen-col2a1
http://www.ivami.com/noticia_indiv.php?id_noticia=2090&lang=es
http://www.ivami.com/noticia_indiv.php?id_noticia=2091&lang=es
http://www.omim.org/entry/200610
P50443 (S26A2_HUMAN) Reviewed, UniProtKB/Swiss-Prot - http://www.uniprot.org/uniprot/P50443
Q15643 (TRIPB_HUMAN) Reviewed, UniProtKB/Swiss-Prot - http://www.uniprot.org/uniprot/Q15643#ref10
Solute Carrier Family 26 (Anion Exchanger), Member 2 - http://www.genecards.org/cgibin/carddisp.pl?gene=SLC26A2&search=achondrogenesis
Thyroid Hormone Receptor Interactor 11 - http://www.genecards.org/cgibin/carddisp.pl?gene=TRIP11&search=achondrogenesis
Thyroid Hormone Receptor Interactor 11; TRIP11 - http://omim.org/entry/604505