UNIVERSIDAD NACIONAL JORGE BASADRE G.

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA ACADMICO PROFESIONAL DE
MEDICINA HUMANA

MECANISMOS
PATOGNICOS DEL
ASMA
CTEDRA DEL CURSO DE INMUNOLOGIA:
Jefe de Ctedra: Medico Neil Flores Valdez
Mdico Internista (Hospital Daniel Alcides
Carrin ESSALUD)

2014
ALUMNOS ENCARGADOS:
Yanapa Cotrado, Diego Alonso (2013-39380)
Claros Euscate, Madelein Viviana (2013-39381)
Ramirez Curo, Walter Ral (2003- 25088)
Cusi Chambi, Ana Mara ( 2012-36785)

INMUNOLOGY

REVIEW INMUNOLOGA
NDICE

Pg.

RESUMEN

INTRODUCCIN

INMUNIDAD ADAPTATIVA EN EL ASMA

PAPEL DE LA INMUNIDAD INNATA EN ASMA

CITOQUINAS EPITELIALES CONTROLAN INMUNIDAD ADAPTATIVA

INNATA EN ALRGENOS

LAS CITOQUINAS SECRETADAS EN LA BARRERA QUE CONTROLAN

LA INMUNIDAD Th2 A ALRGENOS

ROL DE LA Th17 EN EL ASMA

ROL DE LA IL-9 PRODUCTO DE LAS CLULAS Th EN EL ASMA

REGULACION DE CLULAS EN EL ASMA

AJCS: ESTRUCTURA BSICA Y FUNCIN

CONSECUENCIAS DE LA BARRERA DE LA DISFUNCIN DE ALERGIA

EN LA VA AREA INFLAMACIN Y INMUNOLOGA ASMA

EPITELIALES SEALIZACIN

IL-17F COMO POTENCIAL ORQUESTADOR DE LA RESPUESTA ASMTICA

RECLUTAMIENTO CELULAR

REACCIN EPITELIAL Y RESITENCIA A CORTICOTERAPIA:

ADAM METALOPEPTIDASA DOMINIO 33 (ADAM33): UN OBJETIVO PROMETEDOR

PARA EL ASMA

POLIMORFISMOS GENTICOS ADAM33 Y RIESGO DE ASMA: UN META-ANLISIS

MECANISMOS EPIGENTICOS DE ADAM33 EN ASMA

ENLACE BIOLGICA DE ADAM33 A ASMA

CONCLUSIONES

BIBLIOGRAFA

ABREVIACIONES

MECANISMOS PATOGNICOS DEL ASMA

10

REVIEW INMUNOLOGA
MECANISMOS PATOGNICOS DEL ASMA
RESUMEN :

ABSTRACT:

El asma crnica es una enfermedad inflamatoria que

conduce a hiperreactividad bronquial de musculo liso
y obstruccin de vas respiratorias. Las clulas del
sistema inmune innato juegan un papel importante en
la patognesis de la enfermedad.Las citoquinas
implicadas en la inmunidad adaptativa innata son
th2,th17,th9. Estas ltimas son un subconjunto
distinto de las clulas clsicas, requieren los factores
de transcripcin importantes. As tambin veremos
mecanismos de la regulacin en el asma. La barrera
epitelial cumple una funcin importante como es la
absorcin. Otras caractersticas fsicas alrgenos
inhalados si mismo podran ser capaces de promover
transitoria la ruptura, los estudios futuros de los
mecanismos y la consecuencia de las vas respiratorias
epiteliales como la barrera de disfuncin en
pacientes asmticos. Estudios tambin indican que la
IL-17F tiene un papel muy importante en la
orquestacin de la patognesis del asma. Se revisaron
los estudios sobre ADAM33, incluyendo la replicacin
de las asociaciones y de los meta-anlisis entre los
polimorfismos ADAM33 de los estudios originales y
asma.

Asthma is a chronic inflammatory disease that leads

to bronchial smooth muscle hyperreactivity and
airways obstruction. Cells of the innate immune
system play a role in the pathogenesis of
enfermedad.Las cytokines involved in innate
immunity are adaptive Th2, Th17, th9. The latter are
a different subset of cells classical require important
transcription factors. So also see regulation
mechanisms in asthma. The epithelial barrier plays
an important role as absorption. Other physical
features inhaled allergens itself might be able to
promote transient rupture, future studies of the
mechanisms and the consequence of airway
epithelial barrier dysfunction as in asthmatic
patients. Studies also indicate that IL-17F has a very
important role in orchestrating the pathogenesis of
asthma paper. ADAM33 studies were reviewed,
including replication of associations and metaanalysis between ADAM33 polymorphisms and
asthma original studies.

INTRODUCCIN:
El asma es la infeccin alrgica de mayor importancia por su frecuencia,las incacapicidades que genera y la
mortalidad que contina ocasionando a pesar de los importantes avances logrados en las ltimas dcadas en el
esclarecimiento de su fisiopatologa.Los mecanismos de la patogenia del asma son muchos en este presente trabajo
se enfoca en la funcin de la barrera epitelial. Esta barrera permite el paso de nutrientes, agua y electrolitos pero
restringe el paso de alrgenos, toxinas y patgenos. La permeabilidad selectiva de la va transcelular y de la va para
celular para los solutos y el agua constituye el elemento fundamenta de la funcin barrera. En la va transcelular, los
nutrientes atraviesan primero la membrana apical y despus la membrana baso lateral de las clulas absorbentes,
por difusin simple y mediante protenas transportadoras. En este mbito, estudiamos el transporte de nutrientes a
travs del epitelio intestinal y su regulacin por componentes de la dieta. Tambin estudiamos la contribucin del
epitelio intestinal en la utilizacin y el metabolismo de nutrientes. Estudios recientes han cambiado la comprensin
de asma de una enfermedad puramente inflamatoria a una enfermedad en la que ambos componentes
inflamatorios y estructurales estn igualmente implicados. En este trabajo, se revisaron los estudios sobre ADAM33,
incluyendo la replicacin de las asociaciones y de los meta-anlisis entre los polimorfismos ADAM33 de los estudios
originales y asma y fenotipos relacionados en diferentes poblaciones, sobre todo en las poblaciones asiticas,
mecanismos epigenticos para ADAM33 en el asma, y posible enlace biolgica a la patognesis del asma. La
expresin de IL-17F se ve en las vas respiratorias de los pacientes con asma y su nivel est relacionado con el nivel
de gravedad. Varios estudios han demostrado que IL-17F desempea un papel fundamental en la inflamacin de las
vas respiratorias, induce tambin la migracin de Clulas Th17 , participa en la remodelacin de las vas respiratorias
y la resistencia a esteroides. Por lo tanto la IL-17F juega un papel de orquestacin en la patognesis del asma.
INMUNIDAD ADAPTATIVA EN EL ASMA
La visin clsica del asma como una enfermedad th2
impulsada puede ser modulada, cuando, las funciones
de los siguientes tipos de clulas se consideran. (1)La
MECANISMOS PATOGNICOS DEL ASMA

respuesta inmune a los alrgenos inhalados dan una

respuesta de linfocitos Th2, que causa caractersticas
del asma. Las citoquinas de tipo Th2 causan
eosinofilia, metaplasia de clulas caliciformes y la
hiperreactividad bronquial. (1)

REVIEW INMUNOLOGA
La teora de que el asma es enfermedad
exclusivamente dada por Th2 ha sido cuestionada por
que se han descubierto citosinas como IL-9, IL-17 y IL22 que se encuentran co-expresadas con citosinas
Th2. Los neutrfilos son probablemente reclutados en
las vas respiratorias por las clulas IL-17 quienes
producen simultneamente IL-4. (1)
PAPEL DE LA INMUNIDAD INNATA EN ASMA
Hoy en da las clulas implicadas son las clulas ILC2s (
llamadas vagamente clulas T), al ser activadas por
citoquinas , pueden controlar algunas de las
caractersticas del asma( BHR, Hiperplasia de clulas
caliciformes. (1)
Alrgenos y nematodos que transitan a travs del
pulmn induce reclutamiento, proliferacin de ILC2 en
pulmn. El aumento de asma viral mediante induccin
de IL-33 induce BHR, para el reclutamiento de ILCs a
sitios inflamatorios se desconoce seales exactas,

pero se sugiere involucrar CCR4,CCR8,CRTH2,STAT6 (

la produccin de CCR4, CCR8, TARC, MDC depende de
STAT6), el ultimo hallazgo explica por qu la
acumulacin ILC2 depende STAT6. (1)La lipoxina A4 es
la resolvina para suprimir la acumulacin ILC2 en
pulmn en asmticos. (1)
Los estudios realizados anteriormente se han
realizado en ratones que carecen de sistema inmune
adaptativo y esto debe sobreestimar la produccin
importante de ILC2s para reclutar eosinfilos. (1)
CITOQUINAS EPITELIALES CONTROLAN
INMUNIDAD ADAPTATIVA INNATA EN
ALRGENOS
Las clulas epiteliales bronquiales controla muchos
aspectos de la inmunidad pulmonar. Antes que el
sistema inmune adaptativo puede responder a
alrgenos inhalados, ellos deben ser presentados
(1)
mediante
las
APC
profesionales.

Fig.1 El control de tipo alrgico por las clulas Th2 e ILC2s. La IL-5 controla el desarrollo y
activacin de eosinofilos.IL-4 controla GCM y hace que la regulacin positiva de molculas
de adhesin celular en la pared del vaso. IL-13 tambien puede causar GCM y desencadena
BHR, la tendencia del musculo liso bronquial para controlar a los estimulos especficos.
Despues se recluta eosinofilos, contribuyen al dao de epitelio y causan BHR por la
liberacin de protena catinica de eosinofilos, la protena bsica principal y leucotrieons.

Tomado de

The

MECANISMOS PATOGNICOS DEL ASMA

of

REVIEW INMUNOLOGA
Las clulas dendrticas desempean un papel en el
inicio y mantenimiento de la inflamacin de las vas
respiratorias y el asma alrgica y controla muchos
aspectos de la enfermedad. (1)
Sabemos que las clulas epiteliales son la primera
lnea de defensa a los alrgenos inhalados y tambin
expresan TLR. La activacin de estos PRRS inicia
activacin de NF-kB y conduce liberacin de pro-Th2(
TSLP, GM-CSF,IL-1a,IL-25 e IL-33) estas citoquinas
activan CD. (1)
Adems la IL-4 e IL-13 pueden inducir TSLP,GMCSF,CCL20; entonces es probable que la IL-4Ra pueda
representar un mecanismo de retroalimentacin
importante. (1)
LAS CITOQUINAS SECRETADAS EN LA BARRERA QUE
CONTROLAN LA INMUNIDAD Th2 A ALRGENOS.
Se pens que la IL-1 jugaba un papel menor en el
asma; se ha encontrado recientemente que la IL-1R
promueve la respuesta inmune innata a alrgenos
naturales. (1)
La Interleukina33 acta aumentando las th2por la
estimulacin de diversas clulas. Pacientes con asma
alrgica expresan niveles altos de IL-33. Liberndose
de forma pasiva como resultado de necrosis, acta
como entrada de alarma, se mantiene activa;
mientras que en la apoptosis las caspasas ejecutoras
ponen a la IL-33 en una forma inactiva; tambin los
fibroblastos pueden ponerlo a un proceso activo por
un estiramiento mecnico. (1)
La muerte celular puede regular la liberacin de IL-33
en el asma. (1)
ROL DE LA Th17 EN EL ASMA
La via de Th17 se desencadena cuando los alrgenos
se introducen directamente a travs de las vas
respiratorias, 5a(C5a) impulsada por la induccin de
IL-23 y/o produccin TGF-B. Como las clulas th17
hacen muchas citoquinas diferentes ,el papel preciso
de las citoquinas th17 es cuestin de intenso estudio.
IL-17a puede inducir insensibilidad de esteroides en
clulas epiteliales bronquiales. En algunas situaciones
IL-17 contrarresta los inmunorreguladores y efectos
anti-inflamatorios de las clulas Treg. Tras la
exposicin a esporas de hongos, IL-23 e IL-17A
tambin pueden amortiguar la inflamacin, en una
ruta que requiere TLR6 y IL-23. (1)

modelos de ratn de asma, IL-22 parece tener un

doble papel.(Pro y antiinflamatorio). (1)
ROL DE LA IL-9 PRODUCTO DE LAS CLULAS Th EN EL
ASMA
Son un subconjunto distinto de las clulas clsicas,
requieren los factores de transcripcin IRF4,
PU1,STAT6,Smad3 y Notch. Las clulas th-9
promueven la proliferacin de clulas T,IgE, IgG,
supervivencia y maduracin de eosinofilos. (1)
IL-9 se hace por ILC2s y aumenta la produccin de IL-5
e IL-13. (1)
Despues de la provocacin de alrgeno, estudios
demostraron niveles aumentados en pacientes
asmticos. Posteriormente se demostr produccin
alrgica de las vas respiratorias de inflamacin que
puede ser revertido por la neutralizacin de IL-9. (1)
REGULACION DE CLULAS EN EL ASMA
El asma podra ser resultado de deficiencia en las
clulas T o Treg. (1)
El resultado habitual despus de la inhalacin de
antgenos inofensivos, es la tolerancia mediada por
clulas FoxP3- Treg (iTreg). Las IL-10 son capaces de
suprimir todas las caractersticas ms destacadas del
asma, incluyendo BHR. Celulas Treg suprimen
caractersticas del asma mediante supresin de la
activacin de las vas respiratorias DCs a travs de IL10
y
TGF-B.
IL-35
es
producida
por
ICOS+FoxP3+microbiota. IL-35 es producida por las
clulas ICOS+FoxP3+Treg+Tiene el potencial para
suprimir la BHR. En los seres humanos, las respuestas
de clulas T estn dominadas por el TGF-B y/o IL-10.
Los nios asmticos tienen reducciones de
FoxP3+Treg pulmonares. (1)
Inicialmente se demostr que los DCs que expresan
ICOS-L e IL-10 fueron crticos para induccin de iTreg.
(1)

Se encontraron recientemente Siglec-F+macrfagos

alveolares que son la principal APC que conducen la
diferenciacin de las clulas Foxp3+Treg. (1)
El medio por el cual clulas Treg se sienten atrados
hacia los pulmones alrgicamente inflamados implica
la CCR4 y receptor CCR7. (1)

La IL-22 est implicada cada vez ms en el control de

la inmunidad en las superficies de barrera. En
MECANISMOS PATOGNICOS DEL ASMA

REVIEW INMUNOLOGA
FUNCIN DE BARRERA EPITELIAL: EN LA PRIMERA
LNEA DE LA INMUNOLOGA Y LA INFLAMACIN DE
LAS VAS RESPIRATORIAS EN PACIENTES CON ASMA
ALRGICA
AJCS: ESTRUCTURA BSICA Y FUNCIN
Las uniones entre las clulas vecinas primero fueron
descubiertos utilizando microscopa electrnica y
aparecer como apposing hebras que eliminan los
complejos de unin intercelular. contienen el TJs ms
apical y AJs subyacentes, que ambos estn vinculados
a filamentos de actina (Figura 2). TJs regular el
transporte para celular de iones y ciertas molculas
pequeas, mientras que AJs son importantes para la

iniciacin y el mantenimiento de adhesin. Clulaclula TJs y AJs interactan para establecer apical
frente a dominios de la membrana baso lateral (es
decir, la polaridad celular) y tambin regulan el uno al
otro de estructura. Tanto TJs y AJs estn involucrados
en numerosos transduccin de seales cascadas. Un
modelo actual propone que hay 2 rutas de
movimiento para celular de molculas a travs de TJs.
El 'poro' Claudina contenga '' controla el movimiento
de los iones en un cargo y la forma de tamao
selectivo, mientras que la '' fuga '' va permite el
movimiento limitado de mayor macromolculas. La
base molecular exacta para el tamao y la carga de la
discriminacin por diferentes uniones a componentes
es actualmente es objeto de investigacin activa, y
varios exmenes estn disponibles. (2)

Figura 2. Dibujo de las vas respiratorias clulas epiteliales que indican las estructuras de unin, incluyendo TJs
(negro) y AJs (azul), que estn ntimamente vinculados con los filamentos de actina peri funcional. El recuadro
muestra una vista esquemtica ampliada de las interacciones protena-protena en TJs (texto negro) y AJs (texto
azul), incluyendo la capacidad de las protenas ZO para interactuar con dominios intracitoplasmticos

MECANISMOS PATOGNICOS DEL ASMA

REVIEW INMUNOLOGA
CONSECUENCIAS DE LA BARRERA DE LA DISFUNCIN
DE ALERGIA EN LA VA AREA INFLAMACIN Y
INMUNOLOGA ASMA
Aunque hay una creciente evidencia de una alteracin
de las estructuras de barrera epitelial en pacientes
con enfermedades de las vas respiratorias, el
significado fisiopatolgico de estas observaciones es
actualmente desconocido. Tres efectos aguas abajo
generales de relevancia a la inmunologa del asma y la
inflamacin de las vas respiratorias alrgica pueden

preverse, que no son mutuamente excluyentes (Fig 3).

(2)
Una consecuencia potencial adicional de disfuncin
de la barrera en realidad podra ser beneficioso. Si la
interrupcin de la unin permite una mejor
penetracin de los medicamentos inhalados en las
vas respiratorias, las concentraciones entonces
locales que alcanzan las clulas diana (por ejemplo, bagonistas
y
subepitelial
las clulas del msculo liso) en realidad podra
mejorarse. (2)

Figura 3. Restatos de la funcin de barrera del epitelio de las vas respiratorias. En el estado estacionario (a la
derecha), las clulas de las vas respiratorias epiteliales normalmente excluyen partculas mayores de
aproximadamente 30 a 50 nmol / L de dimetro.

EPITELIALES SEALIZACIN
La idea de que TJ interrupcin puede tener
propiedades intrnsecas de sealizacin se apoya
mejor en el caso de factores de crecimiento epitelial,
que se expresan constitutivamente en lquidos
apicales pero separados de sus receptores baso lateral
por uniones intactas (figura 2). Cuando se ve
comprometida la integridad epitelial, unin ligando /
receptor puede iniciar rpidamente una reparacin de
la herida response. Una idea intrigante es que la
interrupcin de la unin podra ser una seal de TH2promocin en la via area. Un estudio por Heijink et
AL, soporta esta posibilidad debido a que estos
autores mostraron que pequeos ARN de
interferencia desmontables de e-cadherina condujo a
la produccin de las citosinas TH2 timo-promocin y
quimosina regulada por activacin y linfopoyetina
estromal tmica por las clulas epiteliales de las vas
respiratorias en un factor de crecimiento epidrmico
MECANISMOS PATOGNICOS DEL ASMA

receptor-dependiente. Esta posibilidad sera ayudar a

explicar la asociacin de disfuncin de la barrera
epitelial con enfermedades alrgicas TH2 impulsada y
es consistente con la hiptesis de que la inmunidad
TH2 podra haber evolucionado para restaurar la
integridad de la mucosa despus de infecciones.
Parasitaria Debido a que las respuestas Th2 pueden
promover la cicatrizacin de heridas y fibrosis, la
unin persistente disfuncin en la va area tambin
podra ser un factor de riesgo para la remodelacin de
las vas respiratorias. (2)
IL-17F COMO POTENCIAL ORQUESTADOR DE LA
RESPUESTA ASMTICA
CARACTERISTICAS Y FUNCIONES BIOLGICAS:
La expresin de IL-17F se ve en las vas respiratorias
de los pacientes con asma y su nivel est relacionado
con el nivel de gravedad. Varios estudios han

REVIEW INMUNOLOGA
demostrado que IL-17F desempea un papel
fundamental en la inflamacin de las vas
respiratorias, induce tambin la migracin de Clulas
Th17 , participa en la remodelacin de las vas
respiratorias y la resistencia a esteroides. Por lo tanto
la IL-17F juega un papel de orquestacin en la
patognesis del asma. (3)

participa en la patognesis de una amplia gama de

enfermedades. Recientemente se ha reportado, por
primera vez que las clulas epiteliales bronquiales son
una nueva fuente de la IL-17F en respuesta a IL-33.
Adems la IL-7F se detecta en una gama ms amplia
de tejidos tales como: hgado, pulmn, ovario, y el
hgado fetal cuando se compara con la IL-17A. (3)

Entre sus caractersticas estructurales tenemos que la

IL-17F posee la ms alta homologa con IL-17A ,
mientras que solo el 10-30% de identidad de
secuencia se encuentra entra la IL-17A y los dems
miembros de la familia. La IL-17F es expresada por
clulas hematopoyticas como clulas TCD4+
activadas, basfilos y mastocitos , importantes en la
inflamacin de las vas respiratorias alrgicas. Por otra
parte IL-17F deriva de las clulas Th17 , sin embargo
estas pueden no ser la principal fuente de la IL-17F en
las enfermedades pulmonares. (3)

Estos hallazgos sugieren que la IL-17F tiene una

funcin biolgica ms diversa a pesar de tener alto
grado de homologa con la IL-17A .Entre estas
funciones la IL-17F es capaz de inducir quimiocinas
relacionadas con el asma, quimioquinas y molculas
de adhesin en el epitelio bronquial, tambin es capaz
de estimular clulas endoteliales de la vena, clulas
del msculo liso de las vas respiratorias y
fibroblastos. Un informe reciente ha demostrado que
la IL-17F acta sobre eosinfilos, una de las clulas
inflamatorias ms importantes en la inflamacin de
las vas respiratorias alrgenas y remodelacin para
producir: IL-1, IL-6, IL-8, GRO Y MIP-1. La secrecin
de IL-4 Y IL-13 interaccionan con IL-17F que conduce a
la elevacin de la inflamacin de las vas respiratoria.

Estudios recientes han demostrado que la IL-17F

tambin es producida por: clulas TCD4+ de memoria,
clulas TCD8+, clulas T, clulas NKT, clulas B y
clulas LTi. Estos hallazgos sugieren que la IL-17F

(3)

Clulas del musculo liso de la va

area

Figura 4 : Las actividades biolgicas de IL-17F. IL-17F tiene mltiples actividades biolgicas. IL-17F es producida
por varios tipos de clulas incluyendo las clulas Th17 y clulas epiteliales bronquiales. IL-17F puede inducir
diversas citoquinas relacionadas con el asma, quimiocinas y molculas de adhesin en las clulas epiteliales
bronquiales, eosinfilos, fibroblastos, clulas del msculo liso de las vas respiratorias, y la vena clulas
endoteliales, y de ese modo contribuye a la patognesis del asma.
Tomado de : Potential Involvement of IL-17F in Asthma

MECANISMOS PATOGNICOS DEL ASMA

REVIEW INMUNOLOGA
RECLUTAMIENTO CELULAR:
Se ha demostrado que la IL-17F induce CCL20 en las
clulas epiteliales bronquiales . Las clulas Th17
expresan CCR6 que es el ligando para CCL20, en
consecuencia el receptor de las clulas Th17 , CCR6,
en reaccin con CCL20 es capaz de atraer clulas
Th17. Se forma un ciclo de retroalimentacin positiva
que resulta de la induccin de IL-17F. Ests clulas
Th17 muestran una tendencia a aumentar con la
gravedad de la enfermedad. (3)
IL-17F est implicado en la inflamacin neutroflica en
la va area. La sobreexpresin de IL-17F produce un
aumento en el nmero de neutrfilos y macrfagos
en las vas respiratorias. La inhibicin especfica de las
clulas TCD4+ impide el reclutamiento inducido por
alrgenos de eosinfilos y neutrfilos en modelos
animales, lo que sugiere que las clulas TCD4+ regulan
la neutroflia de las vas respiratorias. (3)
REACCIN
EPITELIAL
CORTICOTERAPIA:

RESITENCIA

La sobreexpresin de IL-17F en la va area de ratones

de los ratones result en la induccin de hiperplasia
de clulas caliciformes y la expresin del gen de
MUC5AC, pero solo cuando son desafiados por
antgenos y el aumento de la hiperplasia solo en las
vas respiratorias pequeas. Lo que indica que adems
de la IL-13 , la IL-17F es un contribuyente en la
hipersecrecin de moco. El aumento de la
hiperreactividad de las vas respiratorias tambin se
observ en ratones que sobreexpresan
IL-17F
despus de exposicin a Ag. (3)
Se ha informado que la IL-17F induce citosinas
profibrticas: IL-11 que induce la fibrosis subepitelial ,
la acumulacin de fibroblastos , miofibroblastos y
miocitos ,y la deposicin de colgeno tipo I ; y el IGF-I
que es capaz de inducir la sntesis de colgeno y la
hiperplasia del msculo. El bloqueo de IGF-I inhibe la
elevacin de la resistencia de las vas respiratorias,
aumento de pared de la va respiratoria de
espesamiento, y la expresin de ICAM-1; en los seres
humanos la expresin de IGF-I se incrementa
significativamente en los sujetos con asma grave. IL17F induce expresin de TGF- en clulas endoteliales
de vena. TGF- es una citosina profibrtica y ha sido
implicado en cambios de la matriz extracelular y
observada en fibrosis. (3)
Estudios recientes han demostrado que la IL-17F est
implicado en la resistencia a los esteroides, clulas
Th17 median la inflamacin de las vas respiratorias

MECANISMOS PATOGNICOS DEL ASMA

resistente a esteroides y la hiperreactividad de las vas

respiratorias en un modelo de ratn con asma. . En el
contexto de la transferencia in vivo polarizada Th17
celular, la secrecin de quimioquinas, afluencia celular
en las vas respiratorias, y la hiperreactividad de las
vas respiratorias no son sensibles a tratamiento con
dexametasona. (3)
La expresin de IL-17F se observa en las vas
respiratorias de los pacientes asmticos. IL-17F se
expresa tanto en el epitelio bronquial y los infiltrados
inflamatorios. Adems, un aumento de la expresin
de IL-17F epitelial se correlacion con la gravedad de
la enfermedad. Otro estudio reciente demostr que
los pacientes asmticos tienen un nivel significante
mayor de suero de protena IL-17F en comparacin
con los sujetos sanos. (3)
ADAM METALOPEPTIDASA DOMINIO 33 (ADAM33):
UN OBJETIVO PROMETEDOR PARA EL ASMA
ASOCIACIN DE POLIMORFISMOS GENTICOS DE
ADAM33 CON ASMA Y FENOTIPOS RELACIONADOS
ADAM33
es
una
glicoprotena
zimgena
transmembrana de tipo I. La protena ADAM33
alberga
varios
dominios
que
incluyen
metaloproteinasa, de tipo desintegrina, rica en
cistena, factor de crecimiento epidermoide,
transmembrana y dominios citoplsmicos facilitando
su participacin en muchos procesos celulares.
ADAM33 es una molcula compleja cuya expresin
est restringida a clulas mesenquimales de las vas
respiratorias incluyendo fibroblastos, miofibroblastos,
y clulas musculares lisas. Mientras que los estudios
han sugerido que polimorfismos de genes ADAM33
son importantes en conferir susceptibilidad al asma,
los datos son controvertidos. Por otra parte, la
verdadera variante causal que determina la
predisposicin asma todava no est claro. Por ltimo,
vale la pena sealar que la exposicin ambiental
puede modular las asociaciones genticas observadas
en diferentes poblaciones (interaccin gen-ambiente).
De hecho, Reijmerink et al. confirm que la
interaccin del humo del cigarrillo en el tero expulso
resultados con ADAM33 en la funcin pulmonar
reducida y el desarrollo de la HRB. (4)
Muy recientemente, se observ que uno de asma
asociada ADAM33 ST +5 se asoci significativamente
con el trfico pesado, una indicacin de la

REVIEW INMUNOLOGA
contaminacin del aire. Estos hallazgos sugieren que
la exposicin a sustancias qumicas ambientales, junto
con las variaciones genticas, pueden contribuir al
aumento del riesgo de asma. (4)
POLIMORFISMOS GENTICOS ADAM33 Y RIESGO DE
ASMA: UN META-ANLISIS
A travs de la comprensin de los factores genticos y
sus interacciones con los factores ambientales para
cada poblacin, esto ayudar en el desarrollo de
marcadores
predictivos
eficaces
para
las
(4)
enfermedades multifactoriales como el asma.
MECANISMOS EPIGENTICOS DE ADAM33 EN ASMA
Varios estudios han sugerido que la patognesis del
asma puede verse afectada por la regulacin
epigentica. Las alteraciones en las marcas
epigenticas se han asociado con exposiciones
relevantes para el asma, en particular la
contaminacin del aire y el humo del tabaco, as como
los fenotipos de asma. Postulamos que la exposicin a
sustancias qumicas del entorno o alrgenos puede
alterar los patrones de metilacin del ADN de
ADAM33, resultando en efectos biolgicos
potencialmente adversos, tales como la expresin de
genes aberrantes y la remodelacin de las vas
respiratorias ADAM33-involucrados. (4)
ENLACE BIOLGICA DE ADAM33 A ASMA
ADAM33 ha sido identificado como un gen de
susceptibilidad al asma; Sin embargo, el papel de
ADAM33 en la patognesis y progresin del asma an
no se ha dilucidado. ADAM33 se expresa
predominantemente en las clulas de origen
mesenquimal, principalmente como fibroblastos,
miofibroblastos y clulas musculares lisas, lo que

MECANISMOS PATOGNICOS DEL ASMA

indica un posible papel en las vas respiratorias

remodelacin (ver Figura 4). Es importante destacar
que la expresin de ADAM33 se correlacion
positivamente con la rigidez celular, fuerza de
traccin, y la expresin de vinculina y Factina, lo que
sugiere que ADAM33 es un mediador de la disfuncin
ASMC en el asma. ADAM33 puede promover la
angiognesis y dar lugar a la remodelacin de las vas
respiratorias. Estudios recientes han demostrado que
la interrupcin en la sealizacin TGF1 impone una
fuerte predisposicin para las enfermedades alrgicas
humanos. Los alergenos y sustancias qumicas
ambientales pueden perturbar la integridad epitelial
de las vas respiratorias y conducir a un aumento de la
penetracin de los alergenos y sustancias qumicas, lo
que resulta en la activacin de las clulas inmunitarias
innatas (por ejemplo, clulas dendrticas (DC)) a travs
de receptores de lectina de tipo C (CLR), los
receptores tipo Toll (TLR), y del receptor de aril
hidrocarburos (AHR), que dirigir clulas del sistema
inmune adaptativo para el desarrollo de clulas Th2
con la regulacin al alza de la expresin de mRNA
ADAM33; y los factores ambientales, junto con
cambios genticos o epigenticos de ADAM33
(interaccin entre los factores ambientales y
genticos), puede causar la expresin aberrante de
ADAM33 en el epitelio, los fibroblastos, y clulas del
msculo liso de las vas respiratorias. Es posible que
todos estos pueden sinergizar, lo que lleva al
desarrollo de la remodelacin de las vas respiratorias.
(4)

REVIEW INMUNOLOGA
CONCLUSIONES
Las alteraciones en las marcas epigenticas han
demostrado que alteran los patrones de metilacin
del ADN de ADAM33, resultando en efectos biolgicos
potencialmente adversos. Por lo tanto, los
mecanismos epigenticos representan una direccin
prometedora para los estudios sobre el desarrollo de
asma.
Se ha sugerido que ADAM33 puede desempear un
posible papel en la remodelacin de las vas
respiratorias debido a su expresin en el epitelio, mio
/ fibroblastos y ASMCs y su papel en la promocin de
la angiognesis y la estimulacin de la proliferacin
celular y la diferenciacin.
IL-17F es una de las citoquinas importantes que
implican en los acontecimientos fisiopatolgicos del
asma. . En particular, inducida por la IL-17F CCL20
puede aumentar la inflamacin de las vas
respiratorias Th17 mediada a travs de CCR6. Aunque
la funcin biolgica de la IL-17F ha quedado claro, sus
factores inducibles siguen siendo excepto para IL-33.
Proponemos que disfuncin de la barrera epitelial no
es '' todo o nada '', sino ms bien un fenmeno
calificado con consecuencias para la absorcin de
alrgeno y procesamiento que pueda afectar a la
respuesta inmune adaptativa posteriores (Fig 3).
Inducible disfuncin de la barrera causados por la
exposicin ambiental puede variar en severidad y
afectar a la penetracin y el destino de las partculas
inhaladas, dependiendo de su tamao y otras
caractersticas fsicas. Alrgenos inhalados s mismos
podran ser capaces de promover transitoria ruptura
de la barrera, pero la disfuncin sostenida

MECANISMOS PATOGNICOS DEL ASMA

probablemente ms comn despus de la inhalacin

de contaminantes txicos del aire y las infecciones
virales del tracto respiratorio. Inducible disfuncin de
la barrera es una estrategia usada por los virus para
promover su rplica, pero probablemente representa
un factor de riesgo para la sensibilizacin a alrgenos.
Los estudios futuros de los mecanismos y las
consecuencias de las vas respiratorias epiteliales
barrera disfuncin en pacientes asmticos deberan
mejorar nuestra comprensin de la heterogeneidad
del asma.

BIBLIOGRAFA:
1. Lambrecht Bart N. HH. Asthma: The
importance of dysregulated barrier.
European Journal of Immunology. 2013;
43(31253137).
2. Epithelial barrier function: At the front
line of asthma immunology and allergic
airway inflammation. Georas, Steve N. et
al. Journal of Allergy and Clinical
Immunology , Volume 134 , Issue 3 , 509 520
3. Kyoko Ota, Mio Kawaguchi, Satoshi
Matsukura, et al., Potential Involvement
of IL-17F in Asthma, Journal of
Immunology Research, vol. 2014, Article
ID
602846,
8
pages,
2014.
doi:10.1155/2014/602846
4. Priya Tripathi, Shally Awasthi, and Peisong
Gao, ADAM Metallopeptidase Domain 33
(ADAM33): A Promising Target for
Asthma. Mediators of Inflammation,
Volume 2014, Article ID 572025, 8 pages

REVIEW INMUNOLOGA

ABREVIACIONES
ADAM33
Ag
AHR
AJ
AJC
ALI
APCs
ASMCs
BHR
BHR
CAR
CCL20
CCR6
CCSP
DC
GCM
GM-CSF
GRO
HDM
HDM
ICAM-1
IGF-I
IL-17F
ILC2s
JAM
MDCK
MIP
MUC5AC
NF-KB
OVA
PBEC
PRRS
RSV
TAMP
TGF-
Th17
TJ
TSLP
ZO

MECANISMOS PATOGNICOS DEL ASMA

Desintegrina y metaloproteinasa 33
Antgeno
Hiperreactividad de las vas respiratorias
Unin adherente
Complejo de unin apical
Interfaz Aire lquido
Clulas presentadoras de antgenos
Clulas musculares lisas de las vas respiratorias
Hiperreactividad bronquial
Hiperreactividad bronquial
Receptor de adenovirus Coxsackie
Quimioquinas motivo CC ligando 20
CC de tipo receptor de quimioquinas 6
Clara producto de secrecin celular
Clulas dendrticas
Metaplasia de clulas caliciformes
Factor estimulante de colonias de granulocitos y
mastocitos
Crecimiento oncognico relacionado alfa
caros de polvo domestico
caros del polvo domstico
Molculas de adhesin intercelulares
Factor 1 de crecimiento similar a la insulin
Interleucina 17F
Clulas inmunes innatas tipo 2
Molcula de adhesin Junctional
Madin-Darby de rin canino
Las protenas inflamatorias de macrfagos
Mucina 5AC
Factor de necrosis capa B
Ovoalbumina
Clulas epiteliales bronquiales primarias
Receptores de reconocimiento de patrones
El virus respiratorio sincitial
Tight protena MARVEL unin asociado
Factor de crecimiento transformante beta
Clula T cooperadora 17
Unin estrecha
Linfopoyetina del estroma tmico
Zonula occludens

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