Actualizacin

Hepatitis inducida
por txicos
MECANISMOS
DE TOXICIDAD
JOS VICENTE CASTELLa
Y MARA ISABEL MIANAb
aUnidad

Hepatologa Experimental.
Especialista de Aparato
Digestivo. Coordinadora EAP.
Hospital Universitario La Fe.
Valencia. Espaa.
bMdico

Puntos clave
Las hepatotoxinas
intrnsecas son
aquellas que de manera
dosis-dependiente causan
lesin heptica a todos los
individuos expuestos. Las
idiosincrsicas se
manifiestan slo en algunos
individuos, con frecuencia
sin dependencia de la dosis
e incluso tras un perodo de
aparente buena tolerancia.
La hepatotoxicidad
idiosincrsica
responde bsicamente a 2
posibles mecanismos:
a) metabolismo anormal del
compuesto en el que se
producen cantidades
anormales de metabolitos
txicos (idiosincrasia
metablica) y b) reaccin
de hipersensibilidad
inmunitaria desencadenada
por el frmaco (hepatitis
alrgica medicamentosa).
Las manifestaciones
clnicas y el tipo de
lesin histolgica que
producen las hepatitis
txicas puede confundirse
con otro tipo de
hepatopatas (viral,
autoinmune).

EPIDEMIOLOGA pg.

183

FORMAS CLNICAS AGUDAS pg.

197

FORMAS CRNICAS pg.

203

Mecanismos de toxicidad
y patrones de lesin
Hepatotoxicidad
y hepatotoxinas
Las sustancias capaces de daar a los hepatocitos se denominan hepatotoxinas y, entre ellas,
se suele distinguir entre hepatotoxinas intrnsecas e idiosincrsicas1-3. Las primeras producen dao heptico en cualquier individuo expuesto a partir de una determinada dosis. Con
las segundas, la lesin heptica se manifiesta de
manera muy desigual, slo en algunos individuos y, en ocasiones, sin que exista una aparente correlacin con la dosis o la pauta prescrita
(tabla 1). Muchos compuestos qumicos de uso
industrial y agroqumico son potentes hepatotoxinas. Los frmacos, pese a los estrictos controles de seleccin durante su desarrollo, son
tambin causa de hepatitis txica.

Por su situacin anatomofuncional y por su capacidad especfica para metabolizar compuestos extraos al organismo (xenobiticos), el hgado puede estar expuesto a concentraciones
elevadas del compuesto y a su posible accin
txica. Algunas hepatotoxinas ejercen su accin
de manera directa, ya que son capaces de interferir con procesos metablicos clave del hepatocito (hepatotoxinas activas). Otras (hepatotoxinas latentes), manifiestan su accin txica en
el curso de las biotransformaciones que experimentan en los hepatocitos. Las reacciones de
biotransformacin, cuya finalidad ltima es facilitar la eliminacin de compuestos extraos al
organismo, que por su lipofilia lo haran muy
lentamente, son un conjunto de reacciones enzimticas que modifican qumicamente los xenobiticos e introducen nuevos grupos funcionales (reacciones de fase I) y los conjugan con

Tabla 1. Tipos de hepatotoxinas

Tipos de
hepatotoxinas

Caractersticas

Intrnsecas

Sus efectos se manifiestan en casi todos los individuos expuestos a partir

de una determinada dosis
La toxicidad depende del grado de exposicin y de la dosis administrada
Es predecible
Generalmente es reproducible en animales

Idiosincrsicas

Las escalas clnicas

de valoracin son una
herramienta til para
establecer la relacin
causal.

Los efectos se manifiestan slo en algunos individuos, en ocasiones de manera

no dependiente de la dosis e incluso tras un perodo de tolerancia al frmaco.
Tiene las caractersticas de una reaccin de hipersensibilidad (hepatitis
alrgica a frmacos)
En otros individuos la toxicidad se manifiesta de manera dosis-dependiente.
Es la consecuencia de un metabolismo anormal del frmaco debido a una
expresin diferente de las enzimas de biotransformacin (polimorfismos del
CYP, edad, estados fisiopatolgicos), con el resultado de un patrn de
metabolismo-detoxificacin diferente
No es predecible con modelos animales

190

GH CONTINUADA. SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2003. VOL. 2 N.o 5

16

H EPAT I T IS INDUCIDA POR TXICOS

Mecanismos de toxicidad y patrones de lesin
J.V. Castell y M.I. Miana

molculas endgenas (cido glucornico,

GSH, sulfato, etc.; reacciones de fase II) para
convertirlos en compuestos ms solubles y, en
definitiva, ms fcilmente eliminables1,3.
Sin embargo, en el transcurso de las reacciones
de fase I pueden generarse metabolitos ms reactivos y/o txicos que el compuesto de partida
(radicales, epxidos, N y S-xidos) o bien especies reactivas de oxgenos (O2-, OH0, H2O2),
cuyos productos son capaces de provocar lesin
al hepatocito (reacciones de bioactivacin). Bien
es cierto que los hepatocitos poseen eficaces mecanismos de defensa para contrarrestar esa posible accin txica. As, por lo general, las reacciones de conjugacin actan como reacciones de
detoxificacin en cuanto que los conjugados suelen ser menos activos y ms fcilmente eliminables. Los mecanismos de defensa incluyen tambin molculas reductoras (GSH), inhibidores
radicalarios (vitamina E) y enzimas especializadas (glutation transferasa, superxido dismutasa,
catalasa, peroxidasas). En ltima instancia, es el
balance entre la bioactivacin, la detoxificacin y
los mecanismos de defensa lo que determina si
un compuesto daar a los hepatocitos4,5.

Frecuencia
del problema de
la hepatitis txica
La incidencia de la hepatitis txica vara segn
el mtodo de anlisis epidemiolgico utilizado.
Una estimacin prudente indica que puede suponer entre un 2 y un 5% de pacientes hospitalizados por afectacin heptica, pero es mucho
ms frecuente en individuos de la tercera edad
con polimedicacin, en los que puede llegar a
ser la causa de hasta un 25% de fallos hepticos
agudos o hepatitis crnicas6. El resultado de
un reciente estudio prospectivo de cohortes
realizado en EE.UU. seala a los frmacos, entre ellos el acetaminofeno, como el agente causal ms habitual del fallo heptico agudo (39%),
desplazando a las hepatitis A y B que lo eran
con anterioridad (12%)7. En Francia se estima
una incidencia de 13,9 casos por 100.000 habitantes8. En Espaa, la hepatitis txica aparece
como causa de hasta un 30% de los casos de
enfermedad heptica grave (no viral) en los que
se ha podido establecer una razonable correlacin con la ingesta de frmacos9.

Mecanismos
de hepatotoxicidad
Las clulas parenquimatosas del hgado (hepatocitos) son las ms frecuentemente afectadas
17

por los txicos hepticos, si bien pueden serlo

tambin las endoteliales y ductales. Bsicamente se pueden producir 3 tipos de dao a los
hepatocitos: citotxico, metablico o genotxico1. La mayora de la hepatotoxinas intrnsecas, en la medida que alteran funciones celulares esenciales del hepatocito, producen efectos
citotxicos. La citotoxicidad aguda producida
por xenobiticos puede conducir a un tipo de
muerte celular conocida como necrosis que,
precedida por una alteracin drstica de la homeostasis celular, se acompaa de cambios en
la morfologa del citosol (vacuolizacin, esteatosis, acidofilia, etc.) y de las organelas citoplsmicas, aumento del volumen celular, rotura
de la membrana plasmtica, salida de componentes citoslicos al espacio extracelular, prdida de la capacidad metablica y de un proceso
inflamatorio en las reas circundantes3. Otros
compuestos tambin pueden inducir la muerte
celular por mecanismos de apoptosis, que se
caracteriza por una condensacin progresiva de
la cromatina nuclear, colapso celular con prdida de contacto entre clulas vecinas y rotura de
la clula con la formacin de vesculas acidfilas conocidas como cuerpos apoptticos. Los
cidos biliares son inductores de la apoptosis
en los hepatocitos a concentraciones patofisiolgicas por un mecanismo dependiente de Fas
(una protena receptora de la familia de los receptores de TNF-). La acumulacin en el citoplasma de los hepatocitos de cidos biliares
estimula la translocacin del Fas citoslico a la
membrana, donde al unirse a su ligando fisiolgico (ligando de Fas), estas molculas trimerizan y activan la cascada de caspasas que desencadenan el proceso apopttico10. Cada vez
hay ms evidencias de que la mayora de los
compuestos que producen necrosis de los hepatocitos pueden tambin iniciar un proceso
apopttico.
Muchos compuestos causan dao celular a los
hepatocitos o a las clulas circundantes como
consecuencia de su propio metabolismo. Su
biotransformacin en el curso de las oxidaciones catalizadas por las enzimas de fase I
(P450, flavn monooxigenasas, etc.) genera especies qumicamente reactivas11 capaces de: a)
reaccionar con protenas formando aductos
frmaco-protena; b) generar radicales derivados del frmaco capaces de iniciar un proceso
de oxidacin radicalario; c) generar especies
activas de oxgeno capaces de iniciar un fenmeno de peroxidacin lipdica. En estas circunstancias se produce un estado de estrs
oxidativo, cuando existe un desequilibrio entre
la generacin de esas especies reactivas radicalarias (o especies reactivas de oxgeno) y su
bloqueo o destruccin por los mecanismos antioxidantes de la clula. El resultado de este

Lectura rpida

Las hepatotoxinas
intrnsecas causan lesin
heptica, de manera
dosis-dependiente, a
todos los individuos
expuestos, pero son las
ms fcilmente
identificables y las que
clnicamente plantean
menos problemas.

Las hepatotoxinas
idiosincrsicas,
compuestos cuya
toxicidad se manifiesta
slo en algunos
individuos, con frecuencia
sin dependencia de la
dosis e incluso tras un
perodo de tolerancia, son
las que plantean mayores
problemas desde el punto
de vista clnico, por lo
inesperado y la posible
gravedad de las lesiones.

GH CONTINUADA. SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2003. VOL. 2 N.o 5

191

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Mecanismos de toxicidad y patrones de lesin
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Glicolisis/Ciclo de Krebs

Ciclo pentosas/-oxidacin lpidos

Lectura rpida
O2

X=O

.
O2

El dao por hepatotoxinas

intrnsecas se produce
por distintos mecanismos,
que incluyen la
generacin de radicales
derivados del frmaco y
de especies reactivas de
oxgeno (estrs oxidativo),
unin covalente a
macromolculas,
disminucin de GSH,
alteracin de la
homeostasis inica,
disfuncin mitocondrial y
alteraciones en el
transporte de aniones a
travs de la membrana
del hepatocito.

NADH

NADPH

NAD(P)H
reductasa

X OH

2GSH
GSSG
reductasa

NAD

NADP

GSSG

Activacin de intercambio
Na+/H y del co-transporte
HCO3/Na
Unin covalente
de metabolitos reactivos
a biomacromolculas

Glicolisis/Acidosis
NAD(P)H

Superxido
dismutasa

Sntesis de
novo de GSSG

Deplecin ATP

NAD(P)

[Na i]

Deplecin de GSH y
modificacin de grupos -SH

Catalasa

O2

H2O2

.
OH + OH
GSH
RH

Intercambio
+
+
de Na por Ca

Peroxidacin
lipdica

++

[Ca i]
ROOH

. O2
R

GSH
Peroxidasa

2H2O

Funcionamiento normal
de las bombas Na/K y Ca

GSSG

.
ROO

.
RH R
ROH

GSSG
GSH
Peroxidasa

GSH

Figura 1. Mecanismos implicados en la hepatotoxicidad intrnseca. Estrs oxidativo inducido como

consecuencia del metabolismo de frmacos.

proceso es la disminucin de GSH, la oxidacin de grupos SH de las protenas, cambios

metablicos en las clulas que afectan a la homeostasis inica (Ca2+, Na+, K+) y la deplecin de ATP4,12 (fig. 1).
Ciertos compuestos pueden alterar el metabolismo celular de los hepatocitos sin causarles la muerte. As, pueden alterar el metabolismo de lpidos produciendo esteatosis o el
transporte de aniones (cidos biliares conjugados con cido glucornico, como la bilirrubina) disminuyendo el flujo biliar con efectos
colestsicos. Tambin la mitocondria es, en
este contexto, una de las dianas ms frecuentes. La esteatosis puede aparecer cuando existe una alteracin del metabolismo mitocondrial de los lpidos en la mitocondria, por inhibicin de la -oxidacin, la fosforilizacin
oxidativa o incluso replicacin del ADN mitocondrial13,14.
Cualquiera de las etapas del transporte de cidos biliares y de la formacin de la bilis puede
192

GH CONTINUADA. SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2003. VOL. 2 N.o 5

verse afectada por txicos hepticos. Tanto la

captacin (dependiente de transportadores de
aniones), el transporte intracelular y la conjugacin y secrecin por el canalculo biliar pueden verse alterados. Asociado a estos procesos
propios del hepatocito pueden presentarse fenmenos colestsicos que afectan a las clulas
ductales15.
Las genotoxinas son sustancias que daan al
ADN. Desde la perspectiva heptica tienen inters aquellos compuestos (procarcingenos)
que se convierten en carcingenos al ser metabolizados por los hepatocitos, lo que puede originar la aparicin de hepatocarcinomas primarios (hidrocarburos aromticos policclicos).
La hepatotoxicidad idiosincrsica responde bsicamente a 2 posibles mecanismos:
- Puede ser la consecuencia de un metabolismo
anormal del compuesto en individuos susceptibles (individuos con predisposicin gentica)16
en los que, como consecuencia de una expre18

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Mecanismos de toxicidad y patrones de lesin
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Bioactivaci n por enzimas

microsomales

Hepatitis alrgica

(toxicidad
independiente
de la dosis)

Estimulaci n del
sistema inmune

Primera exposici n

Exposici n posterior

Respuesta
inmune

Metabolito
reactivo

Uni n a prote nas

(haptenizaci n)

Reacci n de
hipersensibilidad

Hepatotoxicidad
idiosincrasia
Necrosis/colestasis
(toxicidad
dependiente
de la dosis)

Lectura rpida

Variabilidad genofenot pica de las enzimas

Patr n metab lico anormal
Producci n excesiva de un metabolito
Idiosincrasia metablica

La hepatotoxicidad
idiosincrsica responde
bsicamente a 2 posibles
mecanismos:
a) metabolismo anormal
del compuesto en el que
se producen cantidades
anormales de metabolitos
txicos (idiosincrasia
metablica) y b) reaccin
de hipersensibilidad
inmunitaria
desencadenada por el
frmaco (hepatitis alrgica
medicamentosa).

Estado funcional nutricional del organismo

Valores de GSH
Alteraci n de los procesos de eliminaci n del f rmaco
Las manifestaciones
clnicas e incluso el tipo
de lesin que producen no
son singulares o
caractersticas, por lo que
pueden confundirse con
otras hepatopatas.

Figura 2. Mecanismos implicados en la hepatotoxicidad idiosincrsica.

sin diferente de las enzimas de fase I y II producen cantidades anormales de metabolitos txicos (idiosincrasia metablica)11.
- Puede ser el resultado de una reaccin de hipersensibilidad inmunitaria desencadenada por
el frmaco con el resultado de un ataque por
parte del sistema inmunitario hacia hepatocitos
(hepatitis alrgica medicamentosa)17-19.
La formacin de aductos frmaco-protena por
el hepatocito y su expresin en la membrana,
asociados a protenas del complejo mayor de
histocompatibilidad de clase I, son elementos
determinantes. Hay ciertos hechos diferenciales
que ayudan a discriminar entre la hepatitis alrgica y la toxicidad debida a idiosincrasia metablica: la primera se presenta siempre tras varias
administraciones asintomticas del frmaco
(perodo previo de sensibilizacin), se observa
una recurrencia de la lesin heptica tras la administracin fortuita de una pequea dosis, hay
eosinofilia, fiebre e infiltrado inflamatorio en el
hgado. Slo en algunas ocasiones es posible
evidenciar la existencia de anticuerpos o linfocitos T dirigidos contra el frmaco20,21.
Las lesiones hepticas cuya causa es el metabolismo anormal del frmaco son, por el contrario, dosis-dependientes en los individuos susceptibles y pueden aparecer tras la primera administracin del medicamento (fig. 2).
19

Manifestaciones
clnicas de la hepatitis
txica. Patrones
de lesin
El dao causado al hgado por los frmacos
afecta preferentemente a las clulas parenquimales (hepatocitos), pero puede hacerlo tambin a las endoteliales (enfermedad venooclusiva) y ductales (colangitis). Las manifestaciones clnicas e incluso el tipo de lesin
histolgica observables en la hepatitis txica
no son singulares; no hay un patrn histolgico ni marcadores analticos especficos de la
hepatitis txica, por lo que puede confundirse
con otras hepatopatas. No obstante, pueden
distinguirse algunos patrones de lesin caractersticos. La necrosis hepatocelular es un tipo
de lesin en la que predominan los efectos citotxicos sobre los hepatocitos. Esto se traduce en cambios morfolgicos importantes (vacuolizacin, esteatosis, acidofilia), necrosis celular y aumento de enzimas citoslicas
hepticas en el suero (ALT, tabla 2). En las
hepatotoxinas latentes, cuya toxicidad es la
consecuencia de su metabolismo (bioactivacin), predomina la necrosis centrolobulillar
(zonas II y III). Se trata de hepatotoxinas inGH CONTINUADA. SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2003. VOL. 2 N.o 5

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Lectura rpida

No hay un patrn
histolgico ni marcadores
analticos especficos de
la hepatitis txica; no
obstante, cabe sealar
algunos: citotxica
(necrosis hepatocelular),
colestsica (pura y mixta),
alteraciones metablicas
(esteatosis) y
enfermedades que
afectan a otros tipos
celulares (enfermedad
venooclusiva, colangitis).

trnsecas e idiosincrsicas metablicas cuyo

prototipo son el acetaminofeno, la isoniazida y
el Cl4C, entre otros. En las hepatotoxinas intrnsecas activas (fsforo), la lesin se circunscribe al rea periportal (zona I).
Entre las alteraciones celulares que no llevan a
la muerte del hepatocito se encuentran la esteatosis y la colestasis3,13-15,. En las alteraciones
colestsicas puras apenas se produce lesin hepatocelular, se produce una elevacin de los valores de fosfatasa alcalina (AP) y la biopsia
muestra una ligera inflamacin en la zona centrolobulillar. Se ve alterado el transporte de
aniones (cidos biliares y conjugados con cido
glucornico, como la bilirrubina), disminuyendo el flujo biliar. Un prototipo de este modo de
accin son los anticonceptivos orales. Cuando
en el mecanismo de toxicidad se ven implicadas las clulas ductales se produce un aumento
considerable de la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) (hasta 10 N; carbamazepina22).
En las colestasis mixtas (clorpromacina, fenilbutazona, eritromicina) existe tanto un componente colestsico como uno citotxico, con la
alteracin morfolgica de la zona periportal
(I), elevacin de los valores de fosfatasa alcalina
y transaminasas.
Por lo general, la esteatosis tiene su origen en
una toxicidad mitocondrial y es la consecuencia directa de la alteracin del metabolismo lipdico; por ejemplo, por una disminucin del
acetil CoA (aspirina, valproato) o la inhibicin
de las enzimas de la -oxidacin (tetraciclinas,
algunos antiinflamatorios no esteroideos). Los
hepatocitos tienden a acumular triglicridos,
que normalmente exportaran en forma de
VLDL a la circulacin general, provocando
acumulaciones de lpidos visibles al microscopio ptico. El alcohol, los hidrocarburos halogenados (Cl4C), la amiodarona y el valproato
sdico son prototipos de este modo de accin.
Tambin la fosforilizacin oxidativa (amioda-

rona, perehexilina) o incluso la replicacin del

ADN mitocondrial (fialuridina, dideoxinuclesidos antivirales) pueden verse afectados5,13,14.
La hepatotoxicidad por idiosincrasia metablica se manifiesta en los individuos susceptibles
de manera dosis-dependiente y puede adoptar
cualquiera de las formas antes mencionadas.
En el caso de reacciones idiosincrsicas que
implican la participacin de un mecanismo inmune pueden darse tanto citolisis como colestasis18,20 y al mismo tiempo estar asociadas
otras manifestaciones tpicas de las reacciones
de hipersensibilidad sistmicas (eosinofilia,
rash)21. El diclofenaco, la fenitona, la dihidralazina, el cido tienlico y la ticlopidina se corresponden con este tipo de actuacin17.

Diagnstico
de la hepatitis
medicamentosa.
Escalas clnicas.
Evolucin
Dada la ausencia de marcadores especficos e
inequvocos de la hepatitis txica medicamentosa, el diagnstico se basa en elementos
ms o menos circunstanciales y, con frecuencia, no concluyentes. Es por esto que se han
desarrollado escalas clnicas de valoracin para el diagnstico de las hepatitis medicamentosas y la identificacin del agente causal23.
En un meeting organizado por el Council for
International Organizations of Medical
Sciences (CIOMS), se establecieron los principios bsicos para el establecimiento de la
causalidad en una reaccin adversa heptica a
frmacos basados principalmente en la relacin temporal, la evolucin tras la retirada del

Tabla 2. Principales caractersticas analticas de las hepatitis medicamentosas

Tipo de lesin

Parmetros analticos

Frmaco prototipo

Hepatocelular

Aumento de transaminasa ALT 2N

Aumento del cociente ALT/AP 5

Isoniazida, halotano, paracetamol,

cido valproico

Colestsica

Aumento de fosfatasa alcalina 2N

Aumento del cociente ALT/AP 2
Aumento de GGT 3N (si lesin
a clulas ductales)
Aumento de la bilirrubina
conjugada 2N

Clorpromacina, eritromicina,
contraceptivos orales

Mixta

Aumento del ALT 2

Incremento de AP > 2
Aumento del cociente ALT/AP > 2

Varios

ALT 2N: aumento 2 veces el lmite superior de lo normal; AP: fosfatasa alcalina; GGT: gammaglutamiltranspeptidasa.

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GH CONTINUADA. SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2003. VOL. 2 N.o 5

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Tabla 3A. Escala CIOMS para la evaluacin

de la causalidad frmaco/hepatopata txica
Parmetro

Puntuacin

Parmetro

1. Cronologa

1. Cronologa

Relacin temporal desde la

ingesta hasta la aparicin
del cuadro clnico

Relacin temporal desde la

ingesta hasta la aparicin
del cuadro clnico

+1 +2

+1 +3

+1 0

Desde la retirada del frmaco

hasta la aparicin

-3 +3

Curso de la reaccin
(normalizacin tras retirada)

-2 +3

Curso de la reaccin
(normalizacin tras retirada)

0 +3

2. Exclusin de otras causas

alternativas (otras patologas,
hepatitis virales, autoinmunes,
infecciones, enfermedades
genticas, insuficiencia,
tumores, etc.)

-3 +3

Edad

+1 0

Alcohol

+1 0

Embarazo

+1 0

3. Manifestaciones extrahepticas 0 +3

-3 0

4. Existencia de casos descritos

en la bibliografa

-3 2

4. Otras causas no farmacolgicas

(otras patologas, hepatitis virales,
autoinmunes, infecciones,
enfermedades genticas,
insuficiencia, tumores, etc.)
-3 +2

5. Respuesta frente a una nueva

exposicin

0 +3

3. Medicacin concomitante

5. Existencia de casos descritos

en la bibliografa

Lectura rpida

Puntuacin

Desde la retirada del frmaco

hasta la aparicin

2. Otros factores de riesgo

La mayora de las
hepatopatas
medicamentosas
evolucionan
favorablemente, con la
normalizacin de los
parmetros clnicos en el
transcurso de semanas si
se retira el tratamiento.
Existe una significativa
probabilidad hacia la
cronificacin, que es tanto
menor cuanto antes se
interrumpe la exposicin
al compuesto.

Valoracin: muy probable: > 17; probable: 17-14; posible:

13-10; improbable: 9-6; muy improbable: < 6. (Clculo en
lnea: http://www.ghcontinuada.com/cgi-bin/wdbcgi.exe/gh/
utiles.cioms)

02

6. Respuesta frente a una nueva

exposicin
-2 +3
Valoracin: muy probable: > 8; probable: 6-8; posible: 3-5;
improbable: 1-2; muy improbable: 0. (Clculo en lnea:
http://www.ghcontinuada.com/cgi-bin/wdbcgi.exe/gh/utiles.cioms)

frmaco, los factores de riesgo (alcohol, edad),

la exclusin de otras causas probables y la respuesta tras una readministracin del frmaco
(escala CIOMS/RUCAM24; tabla 3A). Una
segunda escala fue desarrollada en 1997 con
la finalidad de disponer de un mtodo ms
simplificado y quiz mejor adaptado a la
prctica clnica (escala CDS25 [Clinical Diagnostic Scale]; tabla 3B). Basadas en un sistema numrico, las escalas clasifican las reacciones adversas en muy probable (cuasi cierta),
probable, posible, improbable o muy improbable (descartable). Ambas escalas se han
comparado en sendos estudios, uno de ellos
llevado a cabo en el Reino Unido26 y el otro
en Espaa27. En el primero se concluy que
la escala CDS coincida, en lo esencial, con la
escala CIOMS identificando claramente el
88% de los casos de una muestra de 135 reacciones hepticas adversas a frmacos que fueron positivos en la escala CIOMS. Sin embargo, las conclusiones del estudio espaol,
partiendo de una muestra algo mayor (215
21

Tabla 3B. Escala CDS para la evaluacin

de la causalidad frmaco/hepatopata txica

casos) difieren sensiblemente. Solo un 18% de

los casos fue correctamente identificado como
hepatitis txica medicamentosa por la escala
CDS. Este mayor grado de discrepancia aparece cuando existe un mayor perodo de latencia entre la retirada del frmaco y la aparicin
de la lesin heptica.
Un reconocimiento precoz de la hepatitis txica medicamentosa es crucial para reducir al
mnimo la lesin heptica y evitar as una evolucin hacia una hepatopata crnica. La actitud inmediata a adoptar es la retirada al paciente del frmaco sospechoso. Por lo general,
existe una gradual recuperacin bioqumica e
histolgica del hgado (3-4 semanas) incluso
despus de intoxicaciones graves. Las lesiones
con un componente mayoritario hepatocelular
pueden llegar a tener un peor pronstico que
las de componente colestsico, que rara vez son
fatales28.
No es frecuente la persistencia de la lesin y la
evolucin hacia una hepatitis crnica. Sin embargo, existen frmacos (metildopa) y pacientes
en los que se instaura un cuadro que recuerda
la hepatitis crnica activa autoinmune, aun
despus de retirar el frmaco. As, el metotrexato y la nitrofurantona se han relacionado
con la gradual progresin hacia una cirrosis heptica insidiosa y silente desde el punto de vista clnico3.
GH CONTINUADA. SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2003. VOL. 2 N.o 5

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Mecanismos de toxicidad y patrones de lesin
J.V. Castell y M.I. Miana

Bibliografa
recomendada
Lee WM. Drug-induced
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txica.

Jaeschke H, Gores GJ,

Cederbaum AI, Hinson JA,
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hepatotoxicity. Toxicol
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mecanismos de la
hepatotoxicidad por
medicamentos.

Larrey D. Drug-induced liver

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Artculo que resume de

manera didctica la visin
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Park BK, Kitteringham NR,

Powell H, Pirmohamed M.
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toxicology: towards
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drug toxicity. Toxicology
2000;153:39-60.

Artculo que, con carcter

general, revisa los
mecanismos moleculares de
las reacciones idiosincrsicas
a frmacos.

Actitud vigilante
y abierta ante
el problema
Pese a los cada vez ms estrictos criterios seguidos en el curso del desarrollo farmacutico y
exigidos por las agencias del medicamento para
la aprobacin, no es imposible que frmacos
con potencial accin hepatotxica pasen desapercibidos en las fases II y III de desarrollo clnico, dada su baja incidencia y el nmero limitado de pacientes que entran en este tipo de
ensayos clnicos. Los pequeos incrementos de
las concentraciones de bilirrubina o transaminasas en unas cuantas decenas de enfermos de
entre quiz un grupo de unos pocos miles, son
difcilmente una razn determinante para
abortar el desarrollo de un nuevo frmaco que
con seguridad ha costado aos y muchos millones de euros desarrollar. Es por esto por lo
que generalmente en la fase IV es cuando se
evidencian los efectos que nos llevan a la conviccin de que un determinado frmaco es hepatotxico. Y todo esto se basa, en gran medida, en una adecuada notificacin de las reacciones adversas observadas (hojas amarillas) a
los correspondientes organismos (Servicio Espaol de Farmacovigilancia). Por lo tanto, el
problema, que es real, pasa inadvertido con frecuencia, pocas veces correctamente diagnosticado y, las ms, con un desconocimiento del
agente causal. Sin embargo, no debemos olvidar que la reaccin heptica adversa de frmacos es una de las principales causas de la retirada de medicamentos del mercado farmacutico, tanto en Europa como en EE.UU.29.

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la hepatitis txica por
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