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Revision
N D E L A R T I C U L O
INFORMACIO
R E S U M E N
Palabras clave:
Purpura trombotica trombocitopenica
Clnica
Fisiopatologa
Tratamiento
Keywords:
Thrombotic thrombocytopenic purpura
Clinics
Physiopathology
Treatment
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is the most extensive and dangerous intravascular platelet
clumping disorder. For more than a half-century after its initial recognition, mortality was near 100% and
the etiology totally obscure. Then, in the late 1970s to early 1980s, empiric, but successful, therapy with
plasma exchange was followed by sudden laboratory insight into pathophysiology. The most important
nding was the identication of a novel metalloprotease, named ADAMTS13, which is involved in the
regulation of the size of von Willebrand factor. Inherited or acquired deciencies of ADAMTS13 impair von
Willebrand factor cleavage, leading to the disseminated formation of platelet-rich thrombi in the
microcirculation and to symptoms of end-organ ischemia. Treatment with plasma exchange, available for
more than 20 years, has dramatically altered the course of disease in adults with TTP. Long term follow-up
has revealed increasing frequencies of relapse that require new therapeutic alternatives for these patients.
2009 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.
Introduccion
Desde la primera descripcion, en 19241, hasta la secuenciacion y la puricacion del gen que codica la sntesis de la
protena a disintegrin-like and metalloprotease with trombos o 20012 han pasado
pondin type 1 motif 13 (ADAMTS13) en el an
os en los que la informacion sobre la siopatologa, el
casi 80 an
pronostico y el tratamiento de la purpura trombotica trombocitopenica (PTT) han cambiado de manera sustancial. Inicialmente se considero una sola enfermedad casi uniformemente
mortal, sin tratamiento util y con una clnica muy bien denida.
Actualmente sabemos que el mismo cuadro clnico puede
deberse a varios procesos diferentes, disponemos de un
tratamiento altamente ecaz y de amplia informacion acerca
de su siopatologa. En esta revision detallaremos la epidemiologa, las caractersticas clnicas y biologicas y el tratamiento de
la PTT, y destacaremos los avances terapeuticos y en el
conocimiento de su siopatologa.
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Epidemiologa
a no es conocida, la PTT es un
Aunque la incidencia real en Espan
cuadro raro, con una incidencia estimada de entre 210 casos por
millon de habitantes3. Se observa un predominio en el sexo
femenino46 y, si exceptuamos las formas congenitas7, suele
aparecer entre la tercera y la cuarta decada y es rara en mayores de
os.
70 an
Manifestaciones clnicas
El Dr. Eli Moschowitz publico en 1924 el primer caso de PTT en
os que presentaba un cuadro de aparicion brusca
una chica de 16 an
de anemia hemoltica, trombocitopenia, alteraciones neurologicas
y disfuncion renal1. Moschowitz sospecho de un poderoso veneno
con capacidad a la vez aglutinante y trombotica como causante
del cuadro clnico. Este proceso, originalmente conocido como
enfermedad de Moschowitz, fue posteriormente redenido con los
terminos de purpura, trombotica y trombocitopenica8, que
derivan en la sigla PTT con la que hoy es conocido. Las primeras
descripciones de la PTT incluyeron 5 hallazgos considerados
caractersticos: anemia hemoltica, trombocitopenia, ebre, disfuncion renal y alteraciones neurologicas4,911, aunque no mas del
40% de los pacientes presentaran esta pentada clasica9.
Hallazgos de laboratorio
Un hallazgo practicamente constante es la presencia de anemia
hemoltica intravascular, regenerativa (con reticulocitos elevados) y
con una prueba de antiglobulina directa negativa. Son caractersticos
tambien los esquistocitos en proporcion variable, la policromatolia
y, ocasionalmente, los hemates nucleados, que representan tanto la
eritropoyesis compensadora por la intensa hemolisis como la lesion
de la barrera vascular medular. Junto con los datos de laboratorio
tpicos (hemoglobinuria, haptoglobina baja) destaca la gran
elevacion de la cifra de lactatodeshidrogenasa serica, reejo tanto
de la destruccion eritrocitaria como de la isquemia tisular11. Es
constante la trombocitopenia, de intensidad variable, pero habitualmente con cifras de plaquetas inferiores a 20109/l5,10,12,
aunque las hemorragias graves son raras y predominan, de forma
paradojica, los signos tromboticos. De hecho, la purpura es
clnicamente poco importante, y hasta puede estar ausente. Otros
datos de laboratorio frecuentes son la leucocitosis moderada y la
elevacion de la cifra de bilirrubina10,11. Por ultimo, cabe destacar que
los estudios basicos de coagulacion suelen ser normales4,10,11.
Signos y sntomas clnicos
Entre los signos clnicos, las alteraciones neurologicas, tpicamente uctuantes y recurrentes, son las mas frecuentes, y pueden
aparecer hasta en el 90% de los pacientes durante el curso de la
enfermedad y con presentacion muy variable (confusion, cefalea,
parestesias, disfasia, afasia)9,11. La incidencia de insuciencia renal
es muy variable y puede oscilar desde menos del 10%11 hasta mas
del 75%4,9, suele ser leve y el fracaso renal agudo es raro4. Por
ultimo, la ebre, quinto hallazgo clasico en este cuadro, puede estar
presente hasta en un 60% de los pacientes al diagnostico, aunque en
menos del 2530% es elevada (>38 8C)4,5,811. Otros hallazgos
menos comunes son la aparicion de dolor abdominal, pancreatitis o
alteraciones cardiacas4,5,1214.
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[()TD$FIG]
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Figura 1. Factor Von Willebrand y ADAMTS13 en condiciones siologicas y en la purpura trombotica trombocitopenica idiopatica.
FvW: factor Von Willebrand; MMAPM: multmeros de muy alto peso molecular; PTT: purpura trombotica trombocitopenica.
[()TD$FIG]
instaurar el tratamiento, el diagnostico sigue siendo clnico. Es
suciente para diagnosticar como PTT una anemia hemoltica
microangiopatica con trombocitopenia, la presencia de esquistocitos en sangre periferica y una prueba de antiglobulina negativa, y
deben excluirse otras microangiopatas tromboticas y anemias
hemolticas mecanicas (tabla 1).
De todos modos, la demostracion del decit grave de
ADAMTS13 es diagnostica para la PTT idiopatica y debe realizarse
si es posible29,33. Ademas, actualmente, los metodos diagnosticos
son mas sencillos, rapidos y ables, y en general detectan bien
tanto el decit grave de ADAMTS13 como la presencia de sus
inhibidores34.
Diagnostico diferencial con el sndrome hemoltico-uremico
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Tabla 1
Categoras actuales de las microangiopatas tromboticas: patogenia y diagnostico
Categora
Patogenia
Criterios diagnosticos
PTT secundaria
SHU atpico
ADAMTS13: a disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motif 13; AHMA: anemia hemoltica microangiopatica; CID: coagulacion intravascular
diseminada; FB: factor B; FI: factor I; FH: factor H; HELLP: hemolisis, elevacion de enzimas hepaticos, trombocitopenia; HTA: hipertension arterial; MCP: protena-cofactor de
membrana; PTT: purpura trombotica trombocitopenica; SHU: sndrome hemoltico uremico; TOS: trasplante de organos solidos; TPH: trasplante de progenitores
hematopoyeticos.
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Vincristina
El uso de este farmaco en la PTT se remonta a la decada de 1970
y aun hoy no se conoce con exactitud su mecanismo de accion.
Como en la mayora de los tratamientos de segunda lnea, los
unicos trabajos publicados corresponden a casos aislados o a series
muy cortas de pacientes55. En general se observa un incremento
rapido del recuento plaquetario (alrededor del 5.o da despues de la
administracion), aunque transitorio o sin clara asociacion a la
respuesta. Ademas, no hay un esquema de tratamiento establecido
y la neurotoxicidad asociada es un factor limitante para su empleo,
por lo que debera reservarse para el tratamiento de los casos de
PTT refractarios a otros tratamientos medicos.
Ciclosporina
Como en el caso anterior, tampoco se conoce su mecanismo de
accion, pero hay datos que indican que tiene cierto papel en la
prevencion de recadas con su administracion a largo plazo56. No
obstante, dada la limitada experiencia publicada y la ausencia de
un esquema terapeutico concreto (dosis y duracion), su empleo
debera limitarse a la prevencion de las recadas en pacientes sin
respuesta a otros tratamientos medicos y en los que no este
indicada la esplenectoma.
Rituximab
El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimerico dirigido
contra el antgeno CD20 presente en los linfocitos B del que
recientemente se ha constatado su efectividad en muchos procesos
de base autoinmunitaria. En la PTT, su ecacia parece deberse a una
disminucion de la poblacion linfoide B y a la reduccion en la
sntesis de anticuerpos anti-ADAMTS1357,58. La pauta optima de
dosis y frecuencia aun no se ha establecido, y habitualmente se ha
utilizado la empleada en el tratamiento de pacientes con linfoma
(375 mg/m2 una vez a la semana durante 4 semanas). Aunque no
hay estudios controlados que permitan comparar la ecacia del
rituximab frente a otras opciones terapeuticas, los trabajos
disponibles muestran una tasa de remisiones completas superior
al 90%, mantenidas en el tiempo y con un una tolerancia
excelente5759; en la actualidad existen ensayos clnicos dirigidos
a evaluar su papel en estos pacientes60, lo que sugiere que el
rituximab podra convertirse en el futuro en el agente de eleccion
para el tratamiento de los pacientes con PTT refractaria o en
recada.
Conclusiones
La presencia de una de anemia hemoltica intravascular con
reticulocitos elevados, una prueba de antiglobulina directa
negativa y una trombocitopenia de intensidad variable debe
hacernos sospechar el diagnostico de PTT. En este proceso, la
ADAMTS13 no fragmenta adecuadamente el FvW y se forman
trombos en la microcirculacion, que causan la isquemia tisular y el
cuadro clnico caracterstico. La PTT idiopatica presenta tpicamente valores de ADAMTS13 inferiores al 510% de lo normal. Las
formas adquiridas se deben a la presencia de anticuerpos antiADAMTS13, mientras que en las formas congenitas se originan por
mutaciones del gen de la ADAMTS13. Aun as, el decit grave de
ADAMTS13 es causa necesaria, pero no suciente, para producir un
cuadro de PTT, y suele ser precisa la concurrencia de otros factores
desencadenantes. El diagnostico inicial de la PTT sigue siendo
clnico, pero la demostracion del decit grave de ADAMTS13 es
extremadamente util para conrmar el diagnostico de PTT
idiopatica y para excluir el SHU y otras causas de anemia
hemoltica mecanica.
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