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Gmtica

en cada una de ellas que pudieran resultar tiles para


establecer el diagnstico final. La comparacin incluye
signos dismrficos, historia clnica, edad de inicio o la
evolucin del padecimiento. La variabilidad clnica es la
regla y no la excepcin debido a que la presentacin que
se observa en un paciente determinado no ser siempre
una replica de la imagen que se aprecia en los textos de
dismorfologa y la ausencia de algunos signos o la presencia de otros, en apariencia no esperados, no excluye de
forma obligada un diagnstico. Si mediante esta revisin
persiste an la duda entre dos o tres entidades ser necesario volver a revisar la literatura, de preferencia en artculos publicados incluyendo aquellos de la descripcin
original de los sndromes. Esta revisin nos ser til para
considerar a su vez otros diagnsticos diferenciales o
detalles sobre el patrn de transmisin gentica, pronstico o el manejo mdico de la entidad. Antes de establecer el diagnstico final es conveniente revisar de nueva
cuenta al paciente y confirmar la presencia de los signos
que se utilizan para el diagnstico o en su caso, solicitar
otras pruebas complementarias. El seguimiento de un
paciente constituye un valuarte nico en la confirmacin
de un diagnstico mediante la comprobacin y observacin
de una determinada evolucin natural de un padecimiento
que incluye la aparicin o desaparicin de determinados
signos clnicos o radiolgicos, cambios faciales, anormalidades en el desarrollo psicomotor o determinadas complicaciones mdicas o quirrgicas. Debe considerarse que
en todos los servicios de gentica clnica existe una proporcin de pacientes en los que no es posible establecer
un diagnstico. Esos casos pueden ser en ocasiones aclarados con el advenimiento de nuevas tcnicas diagnsticas o la descripcin de nuevos sndromes. Mientras tanto,
es factible considerar estos casos como "sndrome desconocido" o, de forma provisional, como "sndrome de clase
nica". Si mediante este proceso se concluye un diagnstico se procede a brindar el asesoramiento gentico a los
padres con respecto al pronstico, riesgo de recurrencia y
opciones de tratamiento para dicha entidad. Los casos sin
diagnstico quedan en espera de un asesoramiento gen-

tico definitivo.
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1'

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CUANDO ENVIAR A LA CONSULTA


DE GENTICN

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Los servicios de gentica clnica brindan la labor de diagnstico y asesoramiento gentico. Si bien y por fortuna son cada
da ms las enfermedades o condiciones diagnosticadas por el

509

variante fenotpica normal se catacteriza por: a)


Requerir la realizacin de un cariotipo, b) Ser producidas
con mayor frecuencia por agentes teratgenos, c)
Representan signos ftsicos que estn en el extremo del
espectro de la configuracin normal, d) Necesitar siempre tratamiento quirrgicg e) Rara vez se repiten dentro
de una misma familia.

2. Una

REFERENCAS BIBLOGRFICAS
K Resta RG, Doyle DL: Standardized human
pedigree nomenclature: update and assessment of the

Bennett RL, French

Recommendaons of the National Society of Genetic Counselors.


J Genet Counsel 2008;17:424-433.

Bennett RL: The practical guide to the genetic family history. New

YorkWiley-Liss, 1999.
Brugmann SA, Kim J, Helms JA. Looking different: understanding
divers in facial form. Am J Med Genet 2006;140A:2521-2529.
Corona-Rivera JR: Variabilidad fenotpica normal y patolgica. En:
Martnez y Martinez R, editor: La salud del nino y del adolescente'
5". ed. Mxico: Manual Moderng 2005.
Corona-Rivera JR, editor: Dismorfiologia.Introduccin al estudio de las
anomalas congnitas. Guadalajara: Universidad de Guadalajara,
7007.
Corona-Rivera JR: Abordaje del nio dismrftco. En: Morn-Vnqtez
Q Arceo-Daz JL. Diagnstico y tratamiento en pediatra. Mxico:
El Manual Moderno. Pp. 351-358, 2008.
Jones KL: Smith's recognizable pattems of human malformations, Sth
ed. Phfadelphia. Saunders. 1997.
Hall JG, Froster-Iskenius UG, Allanson JE: Handbook of normal physical measurements. Oxford: Oxford Univers Presg 1995.
Ramrez-Dueas ML, Martnez y Martnez R:Mecanismos de transmisin Mendeliana, patrones de herencia en genealogas. En:Martnez
y Martnez R, editor. La Salud del niRo y del adolescente. 6' ed.
Mxico: El Manual Modemo. Pp. 559-570,2007 .
Morales-Peralta E: La anamnesis y el examen ftsico en el estudio genco clnico de las sorderas hereditarias. Rev Cubana Pediatr
2OO4;76:1-10.

RESPUESTA A LA EVALUACIN

l: c;2:
=o

CITOGENETICA
Dr. Alfredo Corona Rivera

pediatra, no debe omitirse el aval diagnstico y el asesoramiento gentico brindado por el mdico genetista. Si no se
cuenta con el diagnstico debe ser enviado el caso para que
se inicie o contine el proceso de diagnstico.

Dra. Lucina Bobadilla Morales


Dr. Jorge Romn Corona Rivera

EVALUACIN

Conocer los principios tericos y metodolgicos que rigen la


citogentica e identificar 1as bases ftsicas de la herencia y los
mecanismos citogencos que originan las principales cromosomopatas que se presentan durante la infancia, su clasifi.cacin e identiftcar cuando es necesario un estudio citogentico y

OBJETIVOS ESPECFICOS

E
o

E
(

tJ

G
.E

l.

El smbolo convencional que representa a un varn sano


en un rbol genealgico es: a) Un tringulo, b) Un cuadrado sombreadg c) Un cuadrado sin sombrear, d) Un
circulo, e) Un rombo.

sus implicaciones mdico-genticas.

510

Salud y enfermedad del nio y del adobscente

(Unidad 16)

tNTRODt.'CCtON
El objeto de estudio de la citogentica son los cromosomas
humanos, en particular el estudio de su impacto clnico y
genticg as como su estructura y funcin, en las diferentes
etapas del ciclo celular. El conocer los complementos cromosmicos normales y anormales es indispensable para el diagnstico de los sndromes genticos debidos a aberraciones
cromosmicas [cromosomopatas) y sndromes de inestabilidad cromosmica, o tambin como biomonitores de dao
gentico, entre otros. El.complemento cromosmico se conforma por primera yez en el cigoto y se mantiene, de forma
habitual, en todas las clulas del individuo, por 1o que su
estudio compete a la denominada citogentica constitucional. De manera alternativa, existe la citogentica de las alteraciones adquiridas que estudia los hallazgos citogenticos
limitados a las clulas de cncer (ver apartado de Aspectos
genticos del cncer infantil).

Duplicado (descompactado) (2nl 4c)

ffiffi,

Duplicacin en
proceso (2nl2c

@^"
-Quplicado

@
2nl2c

**e*+ffi-ffi**

Sencillo

'a3ff,,"

Descompactado (2nl2c)

CIGLO CELULAR, MITOSIS Y MEIOSIS

Ciclo celular
Desde el punto de vista gentico todas las clulas nucleadas
del cuerpo poseen en comn un par de genomas [uno de origen paterno y otro de origen materno), mismos que se mantienen a 1o largo del ciclo celular. Aunque ambos estn constituidos de cromatina IAD ARN, protenas histnicas y no
histnicas), cada genoma esta subdividido en 23 paquetes
fpares) de cromatina denominados cromosomas. El ciclo
celular consiste en un complejo armnico de tiempo y eventos que suceden a partir de una clula producto de una divisin celular y hasta una nueva divisin.
Para su estudig el ciclo celular se divide en: a) interfase
festadios Gl o posmittico, S o de duplicacin del ADN y
G2 o premittico) y b) divisin [mitosis o meiosis). Durante
la interfase del ciclo celular,la cromatina que conforma el
ncleo se mantiene descompactada [ncleo interfsico), por
1o que no es posible distinguir a los cromosomas, desde el
punto de vista funcional, ocurre la expresin programada de
genes de acuerdo al tipo celular (fase Gl), la decisin de continuar el ciclo celular que da lugar a la duplicacin completa de ambos genomas de forma simultnea en los 23 pares de
cromosomas descompactados [fase S) (para su posterior distribucin a las clulas hias durante la divisin), as como preparacin parala divisin celular que incluye el inicio de una
compactacin gradual de los cromosomas (fase G2). Durante
la fase de divisin ce1u1a4 los cromosomas pueden ser observados al microscopio y contina la compactacin y acomodo
espacial que permite su distribucin equitativa a las clulas
hias. En la figura 16-5 se seala el comportamiento de los
cromosomas de manera hipottica durante la interfase, ya
que stos no son en realidad visibles durante la misma.

Mitosis
La divisin celular en las clulas somticas es clonal, es deci4
mantiene la informacin gentica constante con 1o que se logra
perpetuar la integridad gentica en todo el organismo. Esta
divisin celular consiste en dos etapas, la divisin nuclear o

Figura l6-5. Divisin celular mittica en el contexto del ciclo celular. Se representa un par cromosmico (materno en gris y paterno
en negro), asumiendo que lo mismo ocurre de forma simultnea
para los 23 pares. La "n" representa a los conjuntos de ADN y la
"c" al total de cromtides. La informacin gentica se mantiene
(2n) siempre (divisin clonal), mientras que el material gentico se
duplica para poderlo distribuir a la siguiente generacin celular
(ver alternancia 2c a 4c).
cariocinesis que al referirse al proceso de distribucin de los
cromosomas duplicados en las clulas somticas se denomina

mitosis. La transicin de cromatina descompactada en G2


fncleo interfsico) a cromatina compactada, marca el inicio
de la mitosis en donde los cromosomas son ahora visibles al
microscopig los cuales continan la compactacin progresiva
hasta un punto mximo fmetafase) necesario para iniciar e1
proceso de distribuir las copias a las clulas hijas (anafase).
La mitosis es un proceso continuo en la que una clula se
divide, aparentemente de manera simplg en dos y consta de
las siguientes etapas: a) profase tempranay tarda, en las que
desaparece la envoltura nuclear, aparecen los centriolos y
stos migran hacia los polos para formar el huso acromtico
que dirige el movimiento de los cromosomas; de esta etapa se
obtienen en el laboratorio preparaciones cromosmicas para
el estudio de cromosomas largos analizables con bandeo de
alta resolucin, que permite la deteccin de microdeleciones
o microduplicaciones en los sndromes de genes contiguos; b)
metafase, en la que los cromosomas logran su mximo grado
de compactacin y en ella se realiza el cariotipo convencional
o estudio de cromosomas metafsicos; c) anafasg en la que
ocurre la disyuncin o separacin longitudinal de las cromtides hermanas y d) telofase, donde se completa la migracin de
las cromtides hacia los nuevos ncleos. A la etapa de mitosis
le sigue la citocinesis, para as completarladivisin celular. Un
esquema de la mitosis integrado al ciclo celular se muestra en
la ffgura 16-5.

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Meiosis

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Las clulas germinales son las nicas clulas del cuerpo que
adems de multiplicarse por mitosis poseen la propiedad de

tt

Gentica

511

cromosmicos, dan lugar a gametos desbalanceados que


generan productos con alteraciones numricas o estructurales. Estos eventos anormales se denominan precigticos y
acontecen en la mayora de las cromosomopatas constitucionales conocidas. La no disyuncin [ND) durante la anafase I
o anafase II es el mecanismo citogentico productor de la
mayora de aberraciones cromosmicas numricas (figura

realizar la divisin meitica o meiosis, cuyo resultado son los


gametos. La funcin biologica de la meiosis es opuesta a la de
la mitosis, es decir, mientras que la mitosis mantiene la informacin gentica de una generacin celular a la siguiente, la
meiosis genera nuevas combinaciones genticas en un genoma alternativo por gameto.
Ls nuevas combinaciones son producto tanto de la
recombinacin intercromosmica (distribucin al azar en los
gametos de cualquiera de los miembros de cada par cromosmico), como de 1a recombinacin intracromosmica derivada
del entrecruzamiento que genera en los gametos cromosomas
de un origen parental con segmentos del otro cromosoma
homlogo. La divisin meitica es la responsable de generar
nuevas combinaciones genticas y contribuir as a la diversidad gentica junto con la mutacin ffigura l6-6).
Las fallas en la meiosis, en la correcta segregacin de los

cromosomas, entrecruzamiento alterado

.'

l6-7).
CROMOSOMAS
Podemos definir a un cromosoma, dependiendo del criterio

utilizado:

a.

o rompimientos

Criterio bioqumico. Agregado molecular compuesto

de

cromatina, la cual consiste en un segmento de ADN de al-

f*:::"'::"materno
I r #tHomlogo Paterno

Espermatogonia u ovogonia

Eff*"pticacin

,fl*:\

-Leptoteno

iqff'
,# i
-"4\

,i\

-Cisoteno
Profase

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i
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detADN

n^^.,i+^^^
Haqureno

jSinaRsis

./*-\
q!,l

Entrecruzamiento
(crossing

over)

Meiosis

-Diptoteno
Metafase

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o
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N

Disyuncin de
cada par homlogo

,/u\-_,

Espermatocitos secu ndarios


u ovocito secundario y primer
cuerpo polar

tr
G

Anafase ll

L,i,V
t-ffit

Meiosis ll

Espermtides
cuerpos polares

{H }

No hay fase de
Disyuncin
cromtide
hermanas

o un vulo y tres

eui"rr",

Alineamiento
plano ecuatorial

o
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o
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Anafase

.g
o.
o
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i $ i

{}

i,"j
Productos meiticos

ti

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Flgura 16-6, Esquema de la meiosis en el contexto de la gahetogness. Se observa que el producto linal 6s generar gamelos con un
genoma sin duplicar represenhndo una combinacn gentca altematva.

512

Salud y enfermedad del nio y del adolescente

(Unidad 16)

es homlogo al poseer alelos alternativos de origen paterno o materno (figura 16-8).


No disyuncin

TCNICAS DE ESTUDIOS
CROMOSI\'!COS Y SUS APLICAGIONES

Citogentica clsica

vulos dismicos

vulos monosmaticos

d'o-

/6"-i

Singamia

I ffi
s,r
**"-'---_r&--"'"

Cigoto trismico

ffi''\
monosmicos \ffi
t4*--

iEspermatozoides

Cigoto monosmico

Figura l6-7. Se ilustra la no disyuncin de los miembros de un par


de cromosomas 18 durante la anafase de una meiosis I femenina
que origina dos vulos dismicos con un complemento n+1 (24,X)
y los otros dos con un complemento 2n-1 (22,X). Si los vulos
dismicos son fecundados por un espermatozoide normal (mono-

smico), originar cigotos con trisoma 18 regular o completa o


bien, con monosoma 18 para el caso de los vulos con complemento 22,X.

b.

c.

rededor de 200 pares de bases asociado a un octmero de


histonag las cuales a1 estar conformadas por aminocidos
bsicos se asocian con facilidad ala hebra de AD que es
un gran polianin fcargas negavas), gue se supercompacta
en un andamio de protenas no histnicas. En el humano
existen por cada ncleo celular 46 estructuras de este tipo.
Criterio citolgico. Si bien el cromosoma no posee todos
los atributos de un organelg desde el punto de vista funcional puede serlo dado que durante la interfase se mantiene descompactadg permite la expresin de los genes y
es duplicado, mientras que en la mitosis, asegura la
correcta distribucin del material gentico duplicado con
anterioridad, a las clulas hias.
Criterio gentico. En clulas somticas se mantienen 23
pares homlogoq un miembro de cada par es de origen
materno y el otro paterng en otras palabras, los cromosomas corresponden a un par de genomas distribuidos en 23
cromosomas diferentes o paquetes de informacin gentica, siendo la conexin a travs de las generaciones subsecuentes, pues estos paquetes son heredados de padres a
hios. Estos se mantienen en las clulas somticas y se duplican previo a su distribucin en las clulas hi;as, mientras
que en la reproduccin sexual se reducen a un genoma sin
duplicar con una nueva combinacin gentica reuniendo
en esta nueva combinacin los orgenes ancestrales parentales. El cromosoma duplicado posee un par de cromtidas
hermana que son copias entre s, producto de la duplicacin del ADN en la fase S precedentg mientras que el par

Las descripcin, conocimiento y profundidad de un fenmeno


biolgico depende de forma directa de su mtodo de estudio.
As, Paintier en 1921 observ de manera errnea que el humano posea 48 cromosomas, debido a las limitaciones de su
mtodo de estudio. Los procedimientos para la obtencin de
preparaciones cromosmicas de calidad se establecieron hasta
1960 por Moorhead y col., el cual se usa en la actualidad y consiste bsicamente en 1o siguiente: cultivo de linfocitos de sangre
perifrica, por ser un tejido de fcil acceso y que prolifera de
forma activa in uitro con el uso de mitgenos (fitohemaglutinina), choque hipotnico [KCl 0.075 M), fijacin con solventes
orgnicos (metanol y cido actico 3:1), elaboracin de preparaciones cromosmicas y tincin con un colorante bsico. El
advenimiento de los mtodos de tincin o bandeo a partir de la
dcada de 1970, siendo las bandas Q, el utilizado con mayor
frecuencia, permiten a la fecha estudiar cada cromosoma en
regiones, con una resolucin de alrededor de 5 megabases
(Mb). Con esta resolucin es posible el anlisis y la deteccin
de rutina que correspondera a 450 a 550 bandas en la totalidad de un cariopo (46 cromosomas) ffigura 16-9).
En el caso de sospecha clnica de sndromes debidos a
microdelecin o bsqueda de alteraciones crpticaq es factible realizar el anlisis en cromosomas con ms de 550 bandag denominado bandeo de alta resolucin, el cual es posible
forzando la sincronizacin de las clulas de cultivo y con el
uso de agentes qumicos que entorpecen el proceso de compactacin cromosmica.

Citogentica molecu lar


El procedimiento ms utilizado es la denominada hibridacin
in situ con fluorescencia (FISH), consiste en la utilizacin de

*n

Cromtides hermanas

Brazo p

Brazo q

fr*tt
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Centmetro

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Par de cromosomas homlogos

Tincin
slida

Tincin
bandas G

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Cromosomas 3

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Figura 16-8. Descripcin de un par cromosmico homlogo. Re-

prsentacin de cromtidas homlogas y hermanas as como


tincin slida o comn y bandeo. Se representan adems los smbolos del ISCN para los brazos cromosmicos.

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Gentica

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513

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19

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ffi

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.X

ffiffi
Y

Figura 16-9. Carotipo normal de un varn que ilustra los 24 diferentes cromosomas del humano, Note el patrn estandarizado de acuerdo al ISCN 2009. Los pares se agrupan como sigue: 'l-3, los cromosomas mas grandes (grupoA); 4-5, grandes y muy submetacntricos
(grupo B); 6-12, submetacntricos medianos (grupo C); 13-15, acrontricos grandes (grupo D); 16-18, metr y submetacentricos peque-

os (grupo E); 19-20, metacntricos muy pequeos (gtupo F)t 21-22, acrocntricos pequeos (grupo G) y par gonosmico XY (n la
mujer es )). Resolucin de 550 bandas con bandeo c teidos con Wright.
segmentos sintticos de AD que poseen la secuencia de
inters, marcados con fluorocromos que hibridan al ADN
desnaturalizado com anterioridad fhebras separadas) de las

preparaciones cromosmicas o ncleos interflsicos.

La hibridacin o apareamiento se realiza por complementariedad de baseq permitiendo la detepcin de casi cualquier tipo de secuencias y regiones cromosmicas fgnicas e
secuencia nica, de genes de fusin en cncer, o regiones centromricas, telomricas, subtelomricas, brazos completos o
cromosomas completosJ. La figura 16-10 muestra una FISH
secuencial (sobre una metafase bandeada con anterioridad),
de la regin 15q13 fPrader Wi1li/Agelman), para evaluar el
cromosoma 15 en un cultivo de mdula sea.
o

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o
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G

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Diagnstico de cromosomopatas constitucionales. El

tran en el cuadro 16-1. Aunque la mayora son detectables


con facilidad en el cariotipq su busqueda utilizando FISH
permite evaluaciones de un nmero mayor de clulas, evaluacin en inter{ase, descartar la presencia de mosaicos o

glos fPinkel, 1998). Las aplicaciones clnicas relevantes de la


citogentica clsica y moleculaq, se describen a continuacin.

diagnstico clnico. Cromosomopatas frecuentes se mues-

N
'tr

1998), bandeo en color fMllea 1997), FISH con sondas telomricas mltiples fKnight, 1997), o CGH basado en microarre-

cariotipo constituye 1a evidencia directa de una cromosomopata sospechada de forma clnica, por 1o que el di"gnstico citogentico es determinante o complementa al

.o

tral [SKY] (Schock, 1996), FISH multicolor [M-FISH) [Eils,

a.

=()

c
o
E

La utilidad tcnica de los procedimientos de FISH est en


la capacidad de poder detectar o confirmar anomalas cromosmicas menores de 2.5 Mb de ADN locahzar puntos de ruptura, estudiar rearreglos cromosmicos complejos, o cromosomas
marcadores y el estudio de regiones de fragilidad cromosmica.
Otros mtodos utilizados son marcado n situ pmado (PRINS)
(Koch, 1989), hibridacin genmica comparativa [CGH) [Kallioniemi 7992), microdiseccin cromosmica, cariotipo espec-

Figura 16-10. FISH secuencial para la regin 15q13 (Prader


Willi/Angelman) en clulas provenientes de cultivos de mdula
sea: (A) metafase con bandas G que muestra el par 1S a evaluar
(flechas). (B) FISH de la misma metafase, seal blanca intensa en

el extremo (flechas grandes) corresponden al centrmero del cromosoma 15 y la adyacente (flechas pequeas) a la regin 15q13,
correspondientes a un patrn normal, ya que se observan ambas
seales de la regin 15q13.

acterizacin de cromosomop atas.

Sndromes de microdelecin o de genes contiguos. Se


refiere a sndromes genticos debidos al efecto masivo de
grupos de genes, localizados en pequeas regiones cuya
delecin no siempre es posible ser detectada a menos que
se utilice la tcnica de FISH. Los sndromes que entran en
esta categora son los de Williams, Prader-Wi11i/Angelman,
Smith-Magenis, delecin 1p36, sndrome del maullido (cridu-chat), deficiencia de esteroide-sulfatasa y e1 complejo

514 .

Salud y enfermedad del nio y del adolescente

(Unidad 16)

n,*'iirl '.' rr*v#,rii.-fi,,


f

46,XY(21;21Xp11;p11)

eutta EtI tlttrurnta I IJUf tlaf ttouuutuil

Fl paciente.posee un cromosoma

21; .

Sn

46;X,i(Xi(q10}.,

UA 6fOfnOSOrnA",X

gxtra

;1 n.,i:r11,

r,;

.,

'I8
:]

:.'

::rl! , l:::r:

'1,1l:jl:i
I .':l::

iil:r I I

Cromosoma 5 con delecin termlnal


,

-i,.,r,i:i::t:lrti

CATCH 22 que incluye principalmente a los sndromes


DiGeorge/ve1o-cardio-faciaUShpri
entre otros.
C.

asociado a defectos en los sistemas de reparacin de ADN.


Dichos daos pueden ser estables como rompimientos o
gaps, o inestables como anillos, dicntricos o triradiales.
d. Retardo mental inexplicable. La primera causa de retraso mental de causa gentica es el sndrome Down. La
segunda causa es la observacin de anomalas subtelomricas asociadas a retraso mental inexplicable. Con el uso
de sondas subtelomricas de FISH de todos los cromosomas ha sido posible establecer la presencia de deleciones
telomricas en 3-7 o/o de estos casos.

de aneuploidas

mosomas por secuenciacin de fragmentos.

Diagnstico por preimplantacin de aneuploidas comunes. La mayora de pacientes para fertilizacin in uitro
tiene mas de 35 aos, por 1o que la deteccin de aneuploidas comunes como trisomas 13, 18, 21 y de cromosomas sexuales [gonosomopatas) es til previo a la
implantacin del embrin. El procedimiento requiere la
separacin de uno o dos blastmeros del embrin previos
a la implantacin asistida, para ser analizados por FISH,
molecular o incluso citogentica.

comunes. A1

menos la mitad de los embriones presentan una cromosomopata siendo en su mayora aneuploidas, por 1o que
existe una vigorosa seleccin in tero incluso antes de la

implantacin. Thadicionalmente se realiza en preparaciones cromosmicas obtenidas de clulas del producto provenientes de vellosidades coriales, lquido amnitico o
cordn umbilical, dependiendo de la etapa de gestacin,
siendo el lquido amnitico e1 ms utilizado. Lo anterior
permite detectar adems alteraciones estructurales. Mas

--

del 950/o de las aneuploidas presentes al nacimiento involucran los cromosomas 13, 18, 27,X e I las cuales ocasionan defectos al nacimientg en particular si se presenta
edad materna avanzada. De manera alternativa, es factible buscar directamente las aneuploidas ms comunes in
tero, con el uso de sondas centromricas de dichos cromosomas por FISH. De manera adicional, es posible
detectar polimorfismos de ADN denominados repeticiones en tndem de secuencias cortas (STR), de dichos cro-

ntzen fdelecin 22q11 .2),

Sndromes de inestabilidad cromosmica. Constituye un


grupo que, en sentido citogentico, se caracteriza por la
observacin de dao cromosmico espontneo o inducido

Diagnstico prenatal

:.

o
6.

=o
E
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Cncer. Toda neoplasia implica, de manera obligada,


cambios genticos que ocurren a nivel molecular y-cito-

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gentico. El campo de los estudios citogenticos en cncer se denomina citogentica de alteraciones adquiridas,
por que son cambios solo observados en el tejido tumoral. En tumores slidos, los hallazgos tienden a ser mas
complejos debido a que son evaluados en etapas no tem-

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Gentica

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pranas de la neoplasia que aunado a una menor disponibilidad de las preparaciones cromosmicas, han dificultado la aplicacin clnica de la citogentica, no as en las
neoplasias hematolgicas en las que la citogentica constituye una slida evidencia para el diagnstico, pronsticq tratamiento y evolucin, en particular en neoplasias
hematol gicas peditricas.
Biomonitoreo. Los cromosomas resultan sensibleq en particular a agentes que daan aI ADN por 1o que pueden ser
utilizados como biomonitores de dao gentico de agentes
ftsicos, qumicos o biolgicos. Se complementan entre s

con otros mtodos como intercambio de cromtidas hermanas o microncleos y ensayo cometa, entre otros.

CROMIATINA SEXUAL X

X es un corpsculo heteropicntico hiperpigmentado de forma ovalada o triangular y que se observa adosado a la membrana del ncleo de clulas femeninas, su
obtencin se realiza, de forma habitual, a partir de frotis de
mucosa oral teidos con orcena (figura 16-11). Corresponde
al cromosoma X inactivo en la mujer. Tambin es conocido
como corpsculo de Barr por su descubridor. Su utilidad clnica radica es que el nmero de corpsculos mas l, corresponde al numero total de cromosomas X por 1o tanto provee
evidencia indirecta del nmero de cromosomas X en el dlagnstico de gonosomopatas. En la actualidad su uso es limitado
debido al desarrollo de los mtodos citogenticos descritos
con anterioridad.
La citogentica se encuentra en constante evolucin y se
intercomplementa con mtodos de mas resolucin pero que
impiden una visin global directa. Por ejemplo se asume que
la citogentica constitucional detecta no ms de un 3olo de
alteracLnes, mientras que con el uso de hibridacin genmica comparativa basada en microarreglos (aCGH), puede llegar hasta :ur;.20o/o. Este procedimiento ha logrado consensos
internacionales para realizar evaluaciones amplias del genoma en 1a bsqueda de prdidas o ganancias cromosmicas.
La cromatina

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[Jna recomendacin de su uso es en el caso de pacientes con

fenotipo sugestivo de desbalance pero con resultado del


cariotipo normal. Otra estrategia es el uso de MLPA {"multi-

pbx ligation probe amplification"),

usada con frecuencia en la


deteccin de microdeleciones. En la actualidad, se encuentran en evaluacin para su integracrn cotidiana en la prctica
clnica, 1o cual es mas prometedor en citogentica constitucional que para cncer.

CLASIFCAC!N DE LAS ABERRACIONE


CROMOStI/[ICAS
Las alteraciones en la distribucin de los cromosomas durante
la divisin celular mittica o meitica, as como rompimientos cromosmicos que dan lugar a cromosomas rearreglados
estables ocurren de forma continua, en baja frecuencia y a
stas se les denomina cromosomopatas o aberraciones cromosmicas. A partir de la concepcin de un nuevo ser y
durante el proceso de gestacin ocurre una seleccn in tero
en contra de productos con desbalances cromosmicos, por
ejemplo ms de la mitad de los abortos tempranos cursan
con cromosomopatas en su mayora numricas. Respecto a
alteraciones numricas, en abortos del primer trimestre se
observa una alta frecuencia de trisoma 16 o monosoma X,
mientras que al nacimiento se observan cromosomopatas
conocidas, entre ellas trisomia 21 (47,XY,+21J, sndrome
Turner (45,X) y trisomasl3 y 18, en las cuales de manera
habitual se orienta la atencin inicial. Las aberraciones cro-'
mosmicas ocurren en todas las etapas del desarrollo. Ms de
1a mitad de los abortos tempranos involucraron una cromosomopata, en su mayora numrica. Al nacimientg la frecuencia no excede 1 de cada 150. En la pubertad resaltan
cromosomopatas de cromosomas sexuales, mientras que en
la etapa adulta las alteraciones detectadas corresponden a
rearreglos balanceados con frecuencia baja. La forma de clasificar las'cromosomopatas constitucionales se ilustra en la
figura 16-12. El mecanismo de origen para las euploidas es
la formacin de cigotos de gametos diploides o fusin de
cuerpos polares. Las aneuploidas se originan por no disyuncin cromosmica (figura 16-7): si ocurre en la meiosis son
precigticas y la alteracin ser constitucional en todas las
clulas del producto y si ocurren en mitosis sern postcigticas
y originaran mosaicos. La edad materna avanzada incrementa drsticamente la ocurrencia de no disyuncin precigtica.
Las alteraciones estructurales se originan por rompimientos
cromosmicos.
Polimorffsmos cromosmicos.

I()

Figura 16-11. Cromatina sexual X de mucosa oral femenina teida con orcena (flecha).

o 5I5

E1

cariotipo ocasionalmente

incluye smbolos como lqh-, 9qh+, l4pstk+, 16qh-, 22ps+


[ftgura l6-13b). Los cuatro casos corresponden a polimorfismos cromosmicos, los cuales son variables en tamao con
una frecuencia en la poblacin mayor a I o/o, y no representan alteracin patolgica. Las regiones polimrficas en los
cromosomas humanos se muestran en la figura 8b. lqh-,
9qh+, 16qh- y 22ps+, son ejemplos de las regiones formadas
de heterocromatina constitutiva que se localizan en: elbraio
q proximal del cromosoma 1, 9 y 16, (lqh-, 9qh+, 16qh-) y
Yq distal, as como en satlites de cromosomas acrocntricos
[22ps+). Contiene secuencias repetidas de ADN y en general no contien genes por 1o que pueden observarse variacin
en tamao sin efecto clnico. El ejemplo l4pstk+, correspon-

516

(Uniad 16)

Saludy enfermedad del nio y del adolescmte

Euploidas f* Monoploida (n): 23,Y o 23,X (clulas gamticas)


Mltiplos de "n":*{* Diploida (2n): 46,XX (clulas somticas)
2n, 3n (sufijo: L* ,r,p,o'Oa (3n): 69,XXX

ploida)

Numricas{

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I

"t

Monosoma (2n-1):45'X

Aneupioidas

--[*L Trisoma (2n+1)'.47,XX,+21


No es mltiplo de
"n" (sufijo: soma)'
f* Mosaicos: mos46,XX45,X
Mixoploida *{
I - Quimeras:46,XX46,XY

I
I

Paracntrica (no involucra el centrmero):


3 )(q21 q26.2)

46, XX, i nv(

lnversin

Pericntrica (involucra centrmero):


46,XX,inv(3Xp13q21)

Constitucionale

s*{

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I
I
I

,r lntracromosmicas

I
I

Terminal: 46,XYdel(SXp1 4)
Doble terminal (anillo):46,XY,(7)(p22q36)

Delecin
I

lntersticial : 46,XX,del(X)(p21 p21)

I
I
I

L lsocromosomas:
I

L Estructurales *j

46,X,i(XXq f 0)

Balanceadas:46,XYt(2;51q21'03',,

Translocaciones .l

L lntracromosmicas

recprocas I*

Translocaciones
Robertsonianas

*f*-

Desbalanceadas:46,XX,+1,
der(1;3Xp10;q10)
45,XX,rob{fra;21)(q10;q10)
46,XX,rob( 1 4;2 1 Xq 1 0;q 1O),+21

Fgura 16-12. Clasificacn sintica de las cromosomopatlas en el humano. lncluye notas y ejemplos que faclitran su comprensn.
de a los tallos de cromosomas acrocntricos [l 3, 14, 15, 21 y
22) que pueden presentar longitud variable sin efecto clnico dado que contienen genes repetidos en tndem que sintetizan la mayora de tipos del RNA ribosomal. Considerando
que el ribosoma requiere ser sintetizado de forma constitutiva, estos genes resultan de los ms activos durante el ciclo

celular al extremo que en el cromosoma compactado esta


regin permanece subcompactada y citolgicamente se
observa como un tallo.

can en la figura 16-13 y en e1 cuadro 16-1. Todo reporte


citogentico debe ajustarse a dicha nomenclatura. Todo 1o
anterior se sintetiza en la prctica mdica, en un reporte de
estudio citogentico denominado cariotipo, que describe la
alteracin cromosmica detectada. Es importante destacar
que dicho reporte corresponde al diagnstico citogenticq
necesario para realizar la correlacin clnica, tambin conocida como correlacin cariotipo-fenotipo, dado que el diagnstico clnico puede corresponder a ms de un diagnstico
citogentico. Se ilustra un esquema integrado al respecto en
el cuadro 16-1.
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NOM ENG LATU RA CITOGEN TICA

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Resulta que desde el descubrimiento del nmero correcto de


cromosomas en humano en 1955 por Joe-Hin Tjio y Albert
Levan en Suecia, y Ford y Hamerton en EE.UU., la correlacin entre enfermedades que se asuman genticas o sndromes malformativos con alteraciones cromosmicas fue alta,
pero confusa dado que no habia acuerdos sobre la forma de
describir cada alteracin cromosmica. Surgen entonces reuniones internacionales para acordar un solo sistema de

nomenclatura

en citogentica [Denver 1960,

Londres

1963, Chicago 1966 y Parsl97l), que culminan en el en


1978 en el primer "sistema Internacional de Nomenclatura
en Citogentica" [ISCN), e1 cual se ha actnlzado en los
aos 1981, 1985, 1991, 1995, 2005 hasta la versin vigente de 2009. El ISCN, norma acorde a avances y descubrimientos la citogentica clsica y moleculaq en particular
FISH. Ejemplos se indican de manera esquemtica y expli-

INDICACIONES PARA REALIZAR CARIOTIPO

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Dado que las aberraciones cromosmicas involucran de manera habitual, segmentos o cromosomas completog los desbalances a nivel de genes son masivos, por 1o que se espera que el
efecto clnico involucre ms de un rgano o sistema, se presenten malformaciones congnitas mltiples, retraso mental,
infe*ilidad y/o abortos. En el paciente individual, la presencia de un diagnstico clnico presumiblemente ocasionado
por alteracin cromosmica, o bien ante situaciones como el
retraso psicomotoq malformaciones mltiples de severidad
variable, falla en el crecimiento, alteraciones en la diferenciacin sexual, y alteraciones dermatoglffcas son indicaciones
para realiza un cariotipg al igual que en las parejas con
aborto recurrente, infertilidad, o antecedentes de cromosomopata o producto previo malformado.

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517

En cul de las etapas de la meiosis se produce el fenmeno de entrecruzamiento [crossing over)? a) Profase de
meiosis II, b) Leptoteno de profase de meiosis I, c)
Paquiteno de profase de meiosis I, d) Dictioteno de profase de meiosis II.

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22

REFERENCIAS

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BLIOGRFICAS

Fan YS. Molecular Cogenetics: Protocols and Applications. Totowa:


Humana Press. Pp. Zll-378,2002.

HillsArAhnJW, Donaghue C,Thomas H, Mann K, Ogilvie CM:MLPA


for confrrmaon of array CGH results and determinaon of inheritance. Mol Cytogenet20l0;3: t 9.
Shaffer LG, Slovak ML, Campbell IJ editors. ISCN (2009): An
International System for Human Cytogenetics Nomenclature.
Basel:Karge, 2009.

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9qh+

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14

14pstk+

16

16qh-

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22

Moorehead P Nowell PC, Melman W, Batipps D y Hungerford D:


Chromosomal preparaons of leukoces cultured from human
peripheral blood. Experimental Cell Research I 960; 20:6 I 3 -6 1 6.
Gersen SL, Keagle M$ editors: The principles of clinical cytogenetics.2nd. ed. Totowa: Humana Presg 2005.

22ps+

Figura 16-13. (A) Pares que presentan polimorfismos cromosmicos los cuales se indican con flechas. De heterocromatina constitutiva: 1 (grupo A), 9 (grupo C), 16 (grupo E), Y (gonosomas). De
longitud del tallo y tamao de satlite; 13, 14, 15 (grupo D\, 21,22
(grupo G) y 21. (B) Ejemplos de polimorfismos. G, resolucin de
600 bandas.

RESPUESTAS A LA EVALUACIN
1:

d;2: a; 3: c.

CROMOSOMOPATAS

CONC!-USIONES
La citogentica es indispensable en el estudio de enfeimedades genticas. Obliga una correlacin cariotipos- fenotipo. Ha
evolucionado y al ofrecer una visin directa y global del genoma humano con dificultad ser substituida con el tiempg en
particular en cnce4, por 1o que se estrechar ms la intercomplementacin con abord4es de mayor resolucin como la
hibridacin genmica comparativa basada en microarreglos.

ACTIVIDADES SUGERIDAS
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Imprimir y recortar las metafases para los ordenar los cariot!


pos de acuerdo al ISCN. Realizar una revisin sobre mecanismos de origen de las cromosomopatas. Investigar cariotipos y
correlacionarlos con el diagnostico clnico.

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EVALUAGIN

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do el cariotipoT a) Una mujer con un aborto espontneo,

b) En padres de un nio con trisoma 21 regulat, c) Un


nio con polidactilia postaxial, d) Una pareja con tres

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En cul de las siguientes situaciones clnicas est indica-

2.

abortos consecutivos y un bito, e) En presencia de esclerticas azules y fracturas mltiples.


Cul de los siguientes es el cariotipo ms comn en un
nio con sndrome DownT a) 47,Y{,+21, b) 47,Y{,+13,
c) 4 6, XY (20o/o) / 47,XY, +21 (8 0olo), d) 4 6, XY t(21 ;27), e)

47,XX,+18.

Dra, Lucina Bobadilla Morales


Dr. Jorge Romn Corona Rivera

OBJETIVOS ESPECFICOS
Conocer e identificar las caractersticas clnicas relevantes de
los sndromes cromosmicos que por su impacto epidemiolgjco se consideran de diagnstico obligado para el mdicg
as como su manejo mdico multidisciplinario y su asesora-

miento gentico.

GENERALIDADES
Las aberraciones cromosmicas afectan a

de cada 120 recin

nacidos [RN), siendo las trisomas autosmicas fsndromes


Down, Edwards y PatauJ y las aneuploidas de cromosomas
sexuales (sndromes Turnec Klinefelter, 47,XXX y 47,YYY),
las de mayor importancia mdica. En el periodo prenatal, las
cromosomopatas originan al menos el 50o/o de los abortos y
alrededor del 5olo de los bitos, en el posnatal, el 5-7o/o de las
muertes tempranas y son responsables de producir el4-80/o de
las malforinaciones mltiples, el 130/o de las cardiopatas congnitas, el3-25o/o de los casos de retraso mental, e|Z1o/o de los
trastornos de la diferenciacin sexual y elT7o/o de los casos de
pubertad retrasada. Los desbalances cromosmicos producen
un espectro de anormalidades que van desde alterar o impedir
la implantacin del cigoto (aborto subclnico), devastacin de

la blastognesis y/o embriognesis (aborto espontneo o del

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