Papel de

la vitamina
D en enfermedad
pulmonar obstructiva crnica, asma y otras
enfermedades respiratorias
RESUMEN
En los ltimos aos existe un creciente inters por las acciones extraseas de
la vitamina D. En este artculo revisamos la siologa de la vitamina D, los
aspectos siopatolgicos asociados a su dcit y la evidencia existente sobre
su papel etiopatognico en enfermedades respiratorias. Teniendo en cuenta las
acciones pleiotrpicas de la vitamina D, existe plausibilidad biolgica sobre un
potencial papel patognico del dcit de esta vitamina en el desarrollo de
diversas enfermedades respiratorias. Sin embargo, los numerosos estudios
epidemiolgicos que han encontrado asociacin entre niveles bajos de
vitamina D y mayor riesgo de desarrollar diversas enfermedades respiratorias o
de conllevar un peor pronstico no permiten demostrar causalidad. Los anlisis
post hoc de algunos ensayos clnicos, especialmente en enfermedad pulmonar
obstructiva crnica (EPOC) y asma, parecen demostrar que ciertos subtipos de
pacientes podran beneciarse de la correccin del dcit de vitamina D. En
este sentido, resultar interesante averiguar si las variantes genticas
implicadas en el metabolismo de la vitamina D pueden explicar las diferencias
interindividuales encontradas en cuanto al efecto del dcit de vitamina D y la
respuesta a su correccin. En ltimo trmino, solo los ensayos clnicos
adecuadamente diseados permitirn determinar si los suplementos de 25-OH
D pueden tener un efecto preventivo o mejorar la evolucin de las distintas
enfermedades respiratorias en las que se ha descrito asociacin
epidemiolgica entre su pronstico y el dcit de esta vitamina.
Introduccin
En los ltimos aos existe un creciente inters por las acciones extraseas de
la vitamina D. En este artculo revisamos la siologa de la vitamina D, los
aspectos siopatolgicos asociados a su dcit y la evidencia existente sobre
su papel etiopatognico en enfermedades respiratorias.
Fisiologa de la vitamina D
La vitamina D desempea un papel clave en la homeostasis del calcio y el
metabolismo seo (g. 1). La forma ms importante de vitamina D
(colecalciferol o vitamina D3) se sintetiza en la piel a partir del 7deshidrocolesterol, adems de encontrarse en determinados alimentos. La
vitamina D obtenida a travs de la sntesis cutnea o la dieta resulta
biolgicamente inactiva. Para su activacin se requiere una primera
hidroxilacin heptica para su transformacin en 25-hidroxi-vitamina D (25-OH
D), cuyos niveles reejan los depsitos de vitamina D en el organismo. La 25OH D, requiere una segunda hidroxilacin, fundamentalmente en el rin, para
ejercer su accin biolgica. La produccin renal de la 1,25 (OH)2 D, se regula

estrechamente mediante la hormona paratiroidea (PTH) y las concentraciones

sricas de calcio y fsforo. La unin de la 1,25 (OH)2 D a su receptor situado en
ncleo celular, presente fundamentalmente en intestino delgado, rin y
hueso, entre otros tejidos el fsforo de la dieta, estimula la absorcin intestinal
del calcio y promueve la reabsorcin renal de calcio. La inadecuada
mineralizacin de la matriz de colgeno asociada al dcit de vitamina D causa
raquitismo y osteomalacia.

Niveles ptimos, prevalencia del dcit y requerimientos de vitamina

D
En la actualidad existe un intenso debate sobre cules son los niveles ptimos
de vitamina D y sobre la denicin de deciencia de vitamina D. La mayora de
autores denen el dcit de vitamina D como niveles sricos de 25-OH D < 20
ng/ml, y la insuciencia, entre 20-30 ng/ml. Se considera que la deciencia y la
insuciencia de vitamina D afectan a ms de la mitad de la poblacin general,
representando un problema emergente de salud en todo el mundo. En nuestro
pas, un tercio de la poblacin espaola presenta riesgo de desarrollar dcit
de vitamina D.
En cuanto a los requerimientos de vitamina D para el mantenimiento del
metabolismo seo, en poblacin general adulta se recomiendan dosis de 8001.000 UI/da, si bien se han sugerido dosis diarias superiores (hasta 2.000
UI/da) en sujetos ancianos, con osteoporosis o en tratamiento con esteroides
que presentan deciencia de vitamina D 15. Con respecto a los posibles
efectos deletreos de los suplementos de vitamina D, no se ha evidenciado
toxicidad en pacientes con niveles de 25-OH D por debajo de 100 ng/ml.
Efectos extraseos
enfermedades.

de

la

vitamina

su

papel

en

otras

La distribucin ubicua del receptor de vitamina D (VDR) permite inferir que

esta vitamina desempea funciones no relacionadas con el metabolismo
fosfoclcico o que sus receptores pueden activarse por otros ligandos. As, se
ha descrito actividad 1- hidroxilasa en numerosas clulas extrarrenales que
facilitara la activacin de la 25-OH D. El hecho de que la unin de la vitamina
D a su receptor especco regule la transcripcin de unos 200 genes implicados
en la regulacin del crecimiento y la maduracin celulares, la inhibicin del eje
renina-angiotensina y la angiognesis, la secrecin de insulina y la sensibilidad
a la misma, ha dado lugar a la hiptesis de que existe un potencial papel
etiopatognico en diversas enfermedades extraesquelticas. En este sentido,
se han descrito asociaciones epidemiolgicas entre dcit de vitamina D y
determinadas
neoplasias,
diabetes,
enfermedades
autoinmunes
y
cardiovasculares, entre otras. Existen numerosas evidencias que apoyan el
papel de la vitamina D sobre el sistema inmunitario que, a su vez,
condicionara un posible efecto en el desarrollo de enfermedades respiratorias.
Conviene sealar que casi todas las clulas mediadoras de la respuesta
inmunitaria innata y adaptativa, incluyendo linfocitos CD4 y CD8 activados,

linfocitos B, neutrlos y clulas presentadoras de antgeno como macrfagos

y clulas dendrticas, presentan receptores de vitamina D que actuaran como
un potente inmunomodulador, lo que justica una menor respuesta inmunitaria
innata de monocitos y macrfagos con niveles de 25-OH D < 20 ng/ml. En
teora, la activacin macrofgica dependiente de la vitamina D permitira
neutralizar microorganismos implicados en infecciones respiratorias y
promovera un efecto inmunomodulador de la respuesta adaptativa impidiendo
el efecto deletreo de la misma sobre el husped. En lnea con estos datos, se
ha observado una asociacin epidemiolgica entre el dcit de vitamina D y un
aumento del riesgo de determinadas infecciones respiratorias. Tambin por
este mecanismo la vitamina D protegera frente a infecciones respiratorias que
pueden desencadenar empeoramiento del asma. Adems, el efecto regulador
de esta vitamina sobre las clulas inmunitarias implicadas en la patogenia del
asma podra ejercer un efecto benecioso sobre la hiperreactividad bronquial.
Se ha sugerido que la mayor susceptibilidad a infecciones respiratorias en
sujetos con dcit de vitamina D favorecera la inamacin crnica en las vas
areas que desempea un papel central en la patogenia de la enfermedad
pulmonar obstructiva crnica (EPOC). Resulta interesante que la 1,25-OH D
constituye un potente inhibidor de la maduracin de las clulas dendrticas,
disminuyendo la expresin de molculas de clase ii del complejo mayor de
histocompatibilidad y de coestimulacin, reduciendo de esta forma la
produccin de citocinas proinamatorias como interleucinas 2, 12, 23 e
interfern gamma. El dcit de vitamina D contribuira a la siopatologa de la
EPOC mediante sus efectos sobre el msculo liso de la va area y el
remodelado pulmonar por sus acciones sobre la proliferacin de broblastos, la
sntesis de colgeno y la modulacin de los niveles de metaloproteinasa de
matriz. Adems, la osteoporosis inducida por el dcit de vitamina D aumenta
el riesgo de fracturas costales y compresiones vertebrales, especialmente en
estadios graves de la EPOC, disminuyendo el FEV1 y la FVC. El efecto de la
vitamina D sobre el msculo esqueltico ha planteado la hiptesis de que su
dcit contribuye a la debilidad de los msculos respiratorios observada en las
fases avanzadas de la EPOC. A continuacin se revisa la relacin entre la
vitamina D y distintas enfermedades respiratorias, basndose en estudios
observacionales y ensayos clnicos.
Enfermedad pulmonar obstructiva crnica
Estudios recientes han mostrado que, comparados con fumadores sin EPOC, los
pacientes con EPOC avanzada presentan frecuentemente dcit de vitamina
D, con prevalencias entre el 33 y el 77%, resultando mayores en fases
avanzadas de la enfermedad. Entre los factores que explicaran este hecho
cabe destacar la alteracin de la sntesis cutnea de vitamina D debida a la
edad y a los efectos txicos del tabaco, la escasa exposicin a la luz solar, el
aumento del catabolismo de la vitamina D por los glucocorticoides, su
secuestro en los adipocitos, una reducida absorcin intestinal y la deciente
activacin heptica y renal de los precursores de la vitamina D, entre otros.
Diversos estudios revelan una disminucin del aporte diario diettico de
vitamina D en pacientes con EPOC, especialmente en ancianos. Aunque el

aumento de la ingesta de vitamina D parece asociarse a una mejor funcin

respiratoria y una menor prevalencia de la EPOC, un reciente estudio
longitudinal en fumadores activos con EPOC leve o moderada no encontr
relacin entre niveles basales de vitamina D bajos y el deterioro de la funcin
respiratoria o el riesgo de presentar agudizaciones. Otro reciente estudio
prospectivo de cohortes tampoco demostr relacin entre niveles basales de
vitamina D srica y la tasa de mortalidad en un grupo de pacientes con EPOC
moderada o grave. Sin embargo, Janssens et al. encontraron que los niveles
sricos circulantes de 25-OH D se correlacionan signicativamente con el FEV
en pacientes con EPOC, comparado con fumadores sanos. Una limitacin de
alguno de los estudios anteriormente mencionados es no haber tenido en
cuenta la variacin estacional y la latitud que modican la exposicin a la luz
solar y, en consecuencia, los niveles de vitamina D. En este sentido, se ha
descrito una asociacin ms robusta entre niveles de vitamina D y funcin
respiratoria durante el invierno. Se ha sealado que la deciencia de vitamina
D, debido al hiperparatiroidismo secundario que induce, se asocia al desarrollo
de osteoporosis, y que su adecuada suplementacin reduce el riesgo de
fracturas osteoporticas. Diversos estudios observacionales han mostrado
correlacin entre densidad mineral sea, gravedad de la EPOC y capacidad de
ejercicio, demostrndose tambin asociacin entre niveles de vitamina D y la
saturacin de oxgeno.
Otro interesante estudio observacional conrm una mayor prevalencia de
osteoporosis y osteopenia en pacientes con EPOC, comparado con
exfumadores sanos 40. La disparidad de resultados sobre la relacin entre
niveles sricos de 25-OH D y funcin respiratoria en pacientes con EPOC ha
planteado la hiptesis de que existan subgrupos de pacientes con EPOC con
distinta predisposicin gentica para desarrollar dcit de vitamina D. De este
modo, se ha descrito que la asociacin entre niveles sricos de vitamina D y la
gravedad de la EPOC es especialmente signicativa en los individuos
portadores de determinadas variantes del gen de la protena transportadora de
vitamina D, que a su vez se asocia de forma independiente con un aumento del
riesgo de padecer EPOC. Por otra parte, se ha comunicado que otros
polimorsmos del gen de la protena transportadora de vitamina D protegeran
del riesgo de desarrollar EPOC, o de presentar exacerbaciones de esta
enfermedad. Por el contrario, no se ha encontrado ningn vnculo entre
polimorsmos del VDR y riesgo de desarrollar infecciones respiratorias en
pacientes con EPOC.
En un reciente ensayo clnico se analiz el efecto de la administracin de dosis
altas de vitamina D sobre la incidencia de exacerbaciones en pacientes con
EPOC, sin encontrarse diferencias signicativas en el tiempo hasta la primera
exacerbacin o primera hospitalizacin por este motivo, en la tasa anual de
exacerbaciones, ni en la mortalidad. Sin embargo, un anlisis post hoc mostr
que entre los pacientes con dcit grave de vitamina D (25-OH D < 10 ng/ml)
la tasa anual de exacerbacin de la EPOC se redujo en un 43%, y que en este
subgrupo de pacientes el tratamiento con vitamina D se asoci con un
aumento de la capacidad fagoctica de los monocitos. Conviene sealar que la
administracin de vitamina D sin tener en cuenta los niveles basales o la

presencia de polimorsmos genticos de la protena transportadora de dicha

vitamina podran haber minimizado el potencial efecto benecioso de la
suplementacin. En un reanlisis de los datos de este estudio se observ que
los suplementos de vitamina D se asocian a una mejora signicativa de la
fuerza muscular inspiratoria y del consumo de oxgeno. Sin embargo, otro
estudio piloto de suplementacin con vitamina D en EPOC no demostr mejora
del rendimiento fsico a corto plazo. Teniendo en cuenta los escasos ensayos
clnicos y su limitado tamao muestral, parecen necesarios estudios ms
amplios, con mayor periodo de seguimiento y que analicen el impacto de la
administracin de vitamina D en pacientes con deciencia vitamnica
demostrada. Actualmente se est realizando un estudio (VidiCo, NCT00977873)
que analiza el efecto de la administracin de vitamina D sobre el riesgo de
desarrollar exacerbaciones en pacientes con EPOC menos grave. Adems, el
subestudio Lung VITAL investigar el efecto de administrar 2.000 UI diarias de
vitamina D sobre el riesgo de presentar exacerbaciones en pacientes con
EPOC.
Asma
Desde hace varios aos se ha sugerido un papel patognico de la vitamina D
tanto en el desarrollo como en el curso del asma. Existen datos de estudios
poblacionales que muestran una mayor prevalencia de dcit de vitamina D en
nios asmticos comparado con controles. Adems, el dcit de vitamina D se
asocia con una mayor probabilidad de presentar exacerbaciones graves en
nios con asma persistente leve-moderada. Asimismo, los nios con dcit de
vitamina D presentan reduccin de la funcin pulmonar, mayor reactividad
bronquial al ejercicio aumento de las necesidades de corticoides inhalados. Por
contra, se han asociado niveles elevados de vitamina D con una mejor funcin
pulmonar, menor hiperreactividad bronquial y mejor respuesta a
glucocorticoides. Diversos estudios han analizado la relacin entre exposicin
prenatal a la vitamina D y el desarrollo de asma en la infancia, con resultados
muy dispares. En un estudio reciente se ha encontrado que en nios asmticos
con dcit de vitamina D y asma grave resistente al tratamiento existe un
aumento del msculo liso bronquial y un peor control de la enfermedad.
Infeccin de vas respiratorias
La mayor incidencia de infecciones respiratorias durante el invierno,
coincidiendo con una menor exposicin solar y niveles sricos subptimos de
vitamina D, ha servido como base para establecer una hipottica relacin entre
los niveles de esta vitamina y una mayor susceptibilidad a desarrollar
infecciones respiratorias. Como se mencion previamente, la vitamina D ejerce
una accin moduladora sobre distintos mediadores celulares y moleculares
implicados en la respuesta inamatoria frente a diversos estmulos. Resulta
interesante la asociacin entre la expresin de polimorsmos del gen del VDR
como el Fok-I y el Taq-I y un aumento del riesgo de infecciones de vas
respiratorias. A pesar de haberse observado una asociacin entre niveles de
vitamina D e incidencia de infeccin de vas altas en el estudio NHANES III,

especialmente en pacientes diagnosticados de EPOC y/o asma, un reciente

estudio concluy que la administracin de suplementos de vitamina D no
reduce la incidencia de infecciones respiratorias de vas altas. Sin embargo,
conviene sealar que la inclusin en este ensayo de pacientes que no
presentaban basalmente deciencia de vitamina D pudo haber atenuado el
efecto de la suplementacin.
Tuberculosis
Diversos estudios han demostrado que los pacientes con tuberculosis
presentan una disminucin de niveles sricos de vitamina D comparado con
controles sanos. Al igual que en otras infecciones respiratorias, la vitamina D
desempea un importante papel en la respuesta inmunitaria frente a la
infeccin por Mycobacterium tuberculosis. Se han identicado varios
polimorsmos del VDR y de la protena transportadora de vitamina D que
inuyen en el riesgo de desarrollar tuberculosis, as como en la respuesta al
tratamiento. En un ensayo clnico aleatorizado la administracin de vitamina D
aument la proporcin de conversin en esputo y de mejora radiolgica
comparado con placebo.
Fibrosis qustica
Diversos estudios han demostrado que los pacientes con brosis qustica
presentan niveles bajos de 25-OH D, pese al aporte de suplementos, y que los
pacientes con brosis qustica y dcit de vitamina D requieren una mayor
suplementacin de vitamina D. Sin embargo, un metaanlisis reciente concluy
que no hay evidencia de benecio o dao con los suplementos de vitamina D
en pacientes con brosis qustica.
Cncer de pulmn
Aunque existen datos experimentales que sugieren un efecto supresor de la
vitamina D sobre el desarrollo de cncer de pulmn, los estudios
observacionales muestran datos controvertidos sobre la relacin entre niveles
de esta vitamina y riesgo de cncer de pulmn. En uno de estos estudios se
observ que el dcit de vitamina D era un factor de riesgo para cncer
pulmonar nicamente en mujeres y pacientes jvenes. Por contra, otro estudio
no mostr relacin entre niveles de vitamina D y supervivencia global de
pacientes con cncer de pulmn. A pesar de haberse descrito un efecto
sinrgico de la vitamina D con la quimioterapia del cncer de pulmn, no se ha
demostrado un claro efecto benecioso de la vitamina D en este tipo de
neoplasias. Sin embargo, resulta interesante que el incremento de la expresin
del VDR en el cncer de pulmn se asocia a una mayor supervivencia, atribuido
a un menor estado proliferativo y a la detencin del ciclo celular en la fase G1.
Enfermedad pulmonar intersticial
Se ha postulado una hipottica implicacin de la vitamina D en el desarrollo de
las enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) al participar en la
broproliferacin como respuesta a la inamacin y en el dao producido sobre

el epitelio bronquial. En este sentido, se ha descrito una alta prevalencia de

dcit de vitamina D en pacientes con EPI, especialmente en aquellos con
enfermedades del tejido conectivo; al asociarse a una funcin pulmonar
reducida se ha sugerido un papel patognico de esta vitamina.
Sarcoidosis
En el caso de la sarcoidosis, la vitamina D y sus metabolitos ejercen un efecto
negativo, debido a la posible induccin de hipercalcemia que aparece en
aproximadamente el 5% de los pacientes. Tambin se ha observado que en
pacientes con sarcoidosis los niveles elevados de 1,25 (OH) D se asocian a una
mayor necesidad de tratamiento crnico y de ciclos repetidos de agentes
inmunosupresores.
Trasplante pulmonar
Diversos estudios observacionales han mostrado una alta prevalencia de dcit
de vitamina D en receptores de trasplante de pulmn, encontrndose una
relacin directa entre niveles bajos de esta vitamina y reduccin de la funcin
pulmonar, peor evolucin clnica y mayor incidencia de fenmenos de rechazo
graves. Un estudio reciente concluy que la mortalidad al ao en pacientes que
mantuvieron dcit vitamina D tras el trasplante fue mayor que en los que
presentaron niveles normales de vitamina D, y que el dcit de vitamina D se
asoci con una mayor incidencia de rechazo agudo y de infecciones.
Conclusiones
Teniendo en cuenta las acciones pleiotrpicas de la vitamina D, existe cierta
plausibilidad biolgica de un potencial papel patognico del dcit de esta
vitamina en el desarrollo de diversas enfermedades respiratorias. Sin embargo,
los numerosos estudios epidemiolgicos que han encontrado asociacin entre
niveles bajos de vitamina D y mayor riesgo de desarrollar diversas
enfermedades respiratorias o de conllevar un peor pronstico no permiten
demostrar causalidad. Los anlisis post hoc de algunos ensayos clnicos,
especialmente en EPOC y asma, sugieren que ciertos subtipos de pacientes se
beneciaran de la correccin del dcit de vitamina D. En este sentido,
resultar interesante averiguar si las variantes genticas implicadas en el
metabolismo de la vitamina D pueden explicar las diferencias interindividuales
encontradas en cuanto al efecto del dcit de vitamina D y la respuesta a su
correccin. En ltimo trmino, solo los ensayos clnicos adecuadamente
diseados permitirn determinar si los suplementos de 25-OH D pueden tener
un efecto preventivo o mejorar la evolucin de las distintas enfermedades
respiratorias en las que se ha descrito asociacin epidemiolgica entre su
pronstico y el dcit de esta vitamina.