12

Farmacologa general del sistema

nervioso autnomo
J. Flrez

1.

Principios generales

La comunicacin entre las clulas de un organismo es

condicin indispensable para que funcione coordinadamente. Se realiza a travs de tres grandes sistemas o medios: el sistema nervioso, el sistema hormonal y el sistema
de mediadores. Cada vez son ms borrosas las fronteras
entre uno y otro, por cuanto algunas de las molculas qumicas que protagonizan esa comunicacin pueden encontrarse indistintamente en cualquiera de ellos; mediador, hormona o neurotransmisor son trminos que slo
indican el tipo de clula en que se encuentra, la forma en
que es liberado y el tipo de camino o va que ha de recorrer para actuar sobre la clula efectora.
El sistema nervioso se caracteriza por su especial capacidad para recibir y emitir informacin. La neurona recibe informacin, que es mltiple en calidad y dispersa
en cuanto a las reas de donde emana, y a su vez la emite
concentrando sus posibilidades de emisin en la liberacin de unas pocas molculas transmisoras (neurotransmisores con o sin cotransmisores), si bien mantiene la
dispersin en cuanto a posibilidades de acceder simultneamente a diversas reas.
El sistema nervioso autnomo se caracteriza por regular integradamente gran nmero de funciones viscerales de forma autnoma, sin requerir el control de la
conciencia. Su actividad se transmite por los nervios perifricos autnomos, si bien est sometida a fenmenos
de control e integracin que se elaboran principalmente
en los centros nerviosos dentro del SNC. Estos centros
especializados en el control de la actividad autnoma se
encuentran, sin embargo, sometidos a influencias mltiples de muy diversas reas o ncleos del SNC.
Morfolgicamente, el sistema autnomo se divide en
dos grandes secciones: el simptico y el parasimptico.
Los centros nerviosos del simptico se encuentran en el
asta intermediolateral de la mdula espinal, desde el primer segmento dorsal hasta el segundo o tercero lumbar.
De ah parten las races eferentes o fibras preganglionares que conectan con clulas de los ganglios simpticos
prevertebrales y paravertebrales; desde stos salen las fibras posganglionares, de largo recorrido, que inervan los

rganos y tejidos. Los centros nerviosos del parasimptico se agrupan en una divisin craneal, que comprende
grupos neuronales de los ncleos de los pares craneales
III, VII, IX y X, y una divisin sacra que abarca los segmentos 2, 3 y 4 de la mdula sacra. De estos ncleos parten las largas fibras eferentes preganglionares que suelen
terminar en centros ganglionares situados en la proximidad del rgano que han de inervar mediante fibras posganglionares.
Ambos sistemas poseen tambin abundantes fibras
aferentes que recogen la sensibilidad de los distintos rganos. La mayora de las seales sensoriales viscerales al
parecer son transmitidas por las aferencias del simptico,
de modo particular el dolor visceral, mientras que las del
parasimptico rccogen aspectos no sensoriales de la funcin visceral (p. ej., quimiorrecepcin y barorrecepcin).
Las aferencias que transmiten la estimulacin dolorosa
penetran por las races posteriores y conectan con neuronas de las lminas I y V del asta posterior, donde convergen con aferencias somticas y dan origen al dolor referido.
Dentro de esta estructura generalizada, forma un caso
aparte el sistema nervioso entrico, localizado en la pared del tubo gastrointestinal. Aunque su morfologa y
funcin autnoma son explicadas ms extensamente en
el captulo 44, interesa en el presente contexto destacar
la importancia que su estudio tuvo para definir la existencia de fibras nerviosas no colinrgicas y no adrenrgicas que inervan las clulas musculares lisas del tubo digestivo y de algunos territorios vasculares. Esto origin
el hallazgo de nuevas sustancias neurotransmisoras.

2.

Sistemas de neurotransmisin

En trminos neuroqumicos, todas las fibras preganglionares simpticas y parasimpticas poseen como neurotransmisor especfico o primario la acetilcolina, que
ejecuta la transmisin por interaccin con receptores colinrgicos nicotnicos. Las fibras posganglionares parasimpticas y algunas simpticas son tambin de carcter
colinrgico, si bien la acetilcolina acta entonces sobre
receptores muscarnicos. La mayora de las fibras pos205

206

Farmacologa humana

Tabla 12-1.

Respuestas de los rganos efectores a la estimulacin del sistema nervioso simptico y parasimptico
Impulsos adrenrgicos

rgano efector

Corazn
Nodo SA

Respuesta

Impulsos colinrgicos
Tipo de
receptor

Aumento de frecuencia cardaca ++

b1 (b2)

Aurcula

Aumento de contractilidad y velocidad

de conduccin ++

b1 (b2)

Nodo AV

Aumento de automaticidad y velocidad

de conduccin ++
Aumento de automaticidad y velocidad
de conduccin +++
Aumento de contractilidad, velocidad
de conduccin, automaticidad y velocidad de marcapasos idioventriculares +++

b1 (b2)

Sistema de His-Purkinje
Ventrculo

b1 (b2)

Disminucin de frecuencia cardaca;

parada vagal +++
Reduccin de contractilidad; acortamiento de la duracin del potencial
de accin ++
Disminucin de la velocidad de conduccin; bloqueo AV +++
Escaso efecto

b1 (b2)

Escaso efecto

Dilatacin
Dilatacin?
Dilatacin
Dilatacin
Dilatacin

Arteriolas
Coronarias
Piel y mucosas
Msculo esqueltico
Cerebrales
Pulmonares
Vsceras abdominales
Glndulas salivales
Renales

Constriccin +; dilatacin ++
Constriccin +++
Constriccin ++; dilatacin ++
Constriccin
Constriccin +; dilatacin
Constriccin +++; dilatacin +
Constriccin +++
Constriccin +++; dilatacin +

a1, a2; b2
a1, a2
a1; b2
a1
a1; b2
a1; b2
a1, a2
a1, a2; b1, b2

Venas

Constriccin ++; dilatacin ++

a1, a2; b2

Pulmn
Msculo traqueobronquial
Glndula bronquial

Respuesta

Dilatacin ++

b2
a1; b2

Contraccin ++
Estimulacin +++

Disminucin +
Contraccin +

a1, a2; b2
a1

Aumento ++
Relajacin +
Estimulacin +++

Intestino
Motilidad y tono
Esfnteres
Secrecin

Disminucin +
Contraccin
Inhibicin

a1, a2; b1, b2

a1
a2

Aumento +++
Relajacin +
Estimulacin

Vescula biliar

Relajacin +

b2

Contraccin +

Vejiga urinaria
Detrusor
Trgono y esfnter

Relajacin +
Contraccin ++

b2
a1

Contraccin +++
Relajacin ++

Urter
Motilidad y tono

Aumento

a1

Aumento?

tero
Grvido

Relajacin ++; contraccin

rganos sexuales masculinos

Eyaculacin ++

Estmago
Motilidad y tono
Esfnteres
Secrecin

Relajacin +
Reduccin de secrecin; facilitacin de
secrecin

b2; a1
a1

Variable
Ereccin +++

12.

Farmacologa general del sistema nervioso autnomo

207

Tabla 12-1. (Continuacin.)

Impulsos adrenrgicos
rgano efector

Piel
Msculo pilomotor
Glndula sudorpara
Ojo
Msculo radial del iris
Msculo esfnter del iris
Msculo ciliar
Aparato yuxtaglomerular

Impulsos colinrgicos
Tipo de
receptor

Respuesta

Contraccin ++
Secrecin localizada +

a1
a1

Contraccin = midriasis ++

a1

Relajacin de visin lejana

Estimulacin de renina ++
Inhibicin de renina +

b1
a2

Msculo esqueltico

Facilitacin de contractilidad, glucogenlisis; captacin de K+

b2

Hepatocito

Glucogenlisis y gluconeognesis +++

a1; b2

Clulas a

Secrecin generalizada +++

Contraccin = miosis +++

Contraccin visin prxima +++

Secrecin (nicotnica)

Mdula suprarrenal

Pncreas
cinos
Clulas b

Respuesta

Reduccin de secrecin +
Reduccin de secrecin +++
Aumento de secrecin +
Aumento de secrecin +

a
a2
b2
b2

Sntesis de glucgeno

Aumento de secrecin ++

b1, b3
a2

Adipocitos

Aumento de liplisis +++

Disminucin de liplisis +

Glndulas salivales

Estimulacin de K+ y H2O +
Secrecin de amilasa +

a1
b

Estimulacin de K+ y H2O +++

Glndulas lacrimales

Estimulacin de K+ y H2O +

a1

Secrecin +++
Secrecin ++

Glndulas nasofarngeas
Glndula pineal

Sntesis de melatonina

ganglionares simpticas liberan noradrenalina, por lo que

se las denomina adrenrgicas. Mientras que las fibras colinrgicas suelen liberar la acetilcolina en las terminaciones de sus ramificaciones (sinapsis terminales), las adrenrgicas lo hacen en varicosidades que se encuentran a lo
largo de las fibras, en su recorrido dentro del rgano que
inervan (sinapsis de paso). En los captulos 13 y 15, respectivamente, se describen los procesos de sntesis, liberacin y metabolismo de la acetilcolina y la noradrenalina, as como los tipos y subtipos de receptores sobre los
que han de actuar.
Es frecuente que un mismo rgano o grupo celular reciba doble inervacin, colinrgica y adrenrgica, y que el
signo de esta doble actividad sea contrario, pero en ocasiones puede ser sinrgico o simplemente distinto. En la
tabla 12-1 se indican las principales respuestas de los r-

ganos efectores a la estimulacin de las fibras posganglionares simpticas y parasimpticas.

Las fibras nerviosas no colinrgicas y no adrenrgicas
producen y liberan otros tipos de neurotransmisores.
Destaca un nucletido de purina, el adenosintrifosfato
(ATP), que ha dado nombre a las fibras purinrgicas,
pero tambin la misma adenosina se comporta como elemento transmisor, con receptores propios. Se han identificado adems otras aminas (dopamina y 5- hidroxitriptamina), aminocidos (glutamato y g-aminobutrico) y un
elevado nmero de pptidos (sustancia P, pptidos opioides, pptido intestinal vasoactivo o VIP, neuropptido Y
o NPY, somatostatina, colecistocinina, galanina, pptido
del gen relacionado con la calcitonina o CGRP, etc.). Su
presencia en las fibras nerviosas no significa que cada uno
se

208

Farmacologa humana

encuentre localizado como nico neurotransmisor, sino

que, como se ver a continuacin, coexisten en una misma
fibra con frecuencia, junto con los neurotransmisores clsicos. Es posible, sin embargo, que se vayan identificando
fibras con un solo neurotransmisor no clsico.

3.

Liberacin del neurotransmisor

Aunque el neurotransmisor puede ser liberado por la

terminacin nerviosa y salir al espacio sinptico en reposo y de forma espontnea, mayoritariamente lo hace
en respuesta al estmulo provocado por el potencial de
accin que despolariza la membrana presinptica. Este
cambio de voltaje activa canales de Ca2+ dependientes del
voltaje, permitiendo as la entrada masiva de Ca2+; de hecho, la membrana de la terminacin es particularmente
rica en estos canales, que son principalmente de los tipos
P y N (v. cap. 3, I, A, 1.2 y 37).
El mecanismo de liberacin est ntimamente asociado
a la teora vesicular, aceptada de forma mayoritaria, que
propone que las molculas transmisoras se encuentran
almacenadas en vesculas. Su liberacin consiste bsicamente en la migracin desde la vescula hacia la membrana presinptica, fusin de ambas membranas, formacin de un poro que comunica ambas estructuras y vertido
del interior vesicular al espacio sinptico. ste es el llamado proceso de exocitosis, que ha sido estudiado prin-

cipalmente en dos modelos: el sistema de neurosecrecin

de las neuronas magnocelulares del hipotlamo que envan sus axones a la hipfisis posterior para liberar la vasopresina y la oxitocina, y las clulas cromafines de la mdula suprarrenal que liberan adrenalina y otras sustancias
con las que coexiste.
Existen dos grupos de vesculas: uno de disposicin fcil o rpida para la inmediata liberacin del transmisor y
otro de reserva en el que, en condiciones de reposo, las
vesculas se encuentran adheridas a molculas de actina
que forman parte del citosqueleto de la terminacin nerviosa. Esta interaccin entre la vescula y la actina est
regulada por la protena sinapsina I que se fija a la parte
externa de la membrana vesicular. Cuando existe Ca2+, la
sinapsina I es fosforilada por la proten-cinasa II (CaMKII, v. cap. 3), perdiendo con ello parte de su afinidad por
la actina y permitiendo de ese modo que las vesculas se
desprendan de la matriz citosqueltica y pasen a formar
parte del grupo de rpida disposicin.
El proceso de liberacin propiamente dicho exige la
fusin de vesculas y membrana, proceso que tambin depende del Ca2+ y es extraordinariamente rpido, ya que
fusin y liberacin se realizan 0,1-1 mseg despus de la
entrada de Ca2+. El acercamiento y la fusin de las dos
membranas, la vesicular y la presinptica, requieren un
entramado o andamiaje de protenas que permitir que
ambas membranas contacten y entre ellas se abra un poro

Vescula sinptica

C2

NSF

NSF

a/ b

Sinaptobrevina

C2

Sinaptotagmina

SNAP
Munc-18

Ca2+
SNAP-25

Sintaxina

Membrana
plasmtica
presinptica

Ib, IIb
Canal de
calcio
Ca2+

Ia, IIa
Neurexina

Fig. 12-1. Protenas de la terminacin nerviosa que intervienen en el proceso de exocitosis (v. el texto). (Modificado de Thiel, 1995.)

12.

por el que salga el contenido vesicular (fig. 12-1). Sin embargo, las molculas del neurotransmisor no difunden
simplemente por el poro recin formado, ya que se encuentran agrupadas en una matriz de gel compuesta principalmente por proteoglucanos.
Las protenas que intervienen en el proceso de exocitosis son mltiples y cumplen diversas funciones: a) dar
estructura al entramado; b) servir de mediadores en la
interaccin del entramado con las respectivas membranas, y c) activar la formacin del entramado (p. ej., iniciando la formacin de un rizo en la membrana plasmtica que despus se fusionar con la vesicular). Muchas
de estas protenas fijan Ca2+ o GTP. La sinaptobrevina
o VAMP (protena de la membrana vesicular) forma
complejo con las protenas de la membrana terminal sintaxina y SNAP-25 (synaptosomal-associated-protein con
un peso molecular de 25 kD). Juntas intervienen en el
acoplamiento de la vescula y en la fusin. Adems est
el complejo formado por las protenas solubles NSF
(protena cuya funcin es sensible a la N-etilmaleinimida) y otras SNAP (a, b y g) que se pegan a la NSF,
complejo que, de algn modo, interacta con el anterior
para desencadenar la exocitosis. A su vez, la sinaptotagmina interacta con el complejo sinaptobrevina/sintaxina/SNAP-25, con los canales de Ca2+ y con otras protenas de membrana llamadas neurexinas. La sinaptotagmina es muy sensible al Ca2+ a travs de su porcin
citoplasmtica; en reposo, con concentraciones bajas de
Ca2+, la sinaptotagmina no es activa y la sintaxina tiene
bloqueada su capacidad de fijacin mediante una protena denominada Munc-18.
Transcurrida la liberacin del transmisor, las vesculas
pueden ser recicladas rpidamente; en algunos terminales nerviosos (p. ej., placa motriz) las vesculas se aplanan, se recubren de unas protenas llamadas clatrinas y
sufren un proceso de endocitosis que las lleva a las cisternas del retculo endoplsmico, donde quedan disponibles para su ulterior utilizacin.

4.

Cotransmisin

Las neuronas del sistema nervioso autnomo localizadas en el SNC y en los ganglios (incluidos los del sistema
entrico) se caracterizan por sintetizar y almacenar conjuntamente cotransmisores de diversa naturaleza.
Atendiendo a la naturaleza de los cotransmisores, se
han identificado cuatro formas distintas de coexistencia
(tabla 12-2):
a) Varios neurotransmisores derivan de un gen comn que codifica a una prohormona peptdica; de ella se
desprenden unidades peptdicas distintas que activan receptores diferentes.
b) Los cotransmisores son pptidos que provienen
de genes distintos.
c) Coexisten uno o ms neuropptidos con uno o ms
transmisores clsicos.

Farmacologa general del sistema nervioso autnomo

209

d) Coexisten dos o ms transmisores clsicos.

En la tabla 12-2 se indican algunos ejemplos de cotransmision, tanto en el sistema nervioso perifrico (autnomo y somtico) como en el SNC. La cotransmisin,
hoy considerada ms como regla que como excepcin, representa un enriquecimiento en la capacidad de la neurona para emitir informacin. Lo ms frecuente en el sistema autnomo es que los cotransmisores tengan un
origen o precursor distinto. Pueden estar almacenados en
un mismo grnulo o en grnulos distintos (fig. 12-2); en
el primer caso, un mismo estmulo los liberar conjuntamente, mientras que en el segundo pueden ser liberados
de forma diferenciada segn la intensidad del estmulo.
Estas peculiaridades contribuyen a diversificar las acciones de la neurona sobre la clula efectora.
La acetilcolina, la noradrenalina y los cotransmisores
son liberados por un mecanismo Ca2+-dependiente, difunden al espacio sinptico e interactan con receptores
especficos, situados unos en la membrana postsinptica
y otros en la presinptica. Si se libera ms de un neurotransmisor conjuntamente, el efecto obtenido ha de ser
el resultante de las acciones de cada uno de ellos sobre
su receptor. En este sentido cabe pensar en varias posibilidades (fig. 12-2): a) que cada cotransmisor acte sobre receptores situados en clulas distintas de un mismo
rgano; b) que la interaccin de cada uno con su receptor especfico origine efectos similares; c) que origine
efectos distintos (contrapuestos o no); d) que la interaccin de uno con sus receptores potencie la interaccin del
otro con los suyos, y e) por el contrario, que la interaccin de uno dificulte la del otro, en el receptor o en reacciones subsiguientes.
Todas estas posibilidades de accin (algunas de ellas
demostradas ya experimentalmente) pueden desarrollarse sobre receptores postsinpticos. Pero es posible que
se produzcan tambin a nivel presinptico, en cuyo caso
la activacin del receptor presinptico de uno de los transmisores puede influir sobre la sntesis y liberacin de s
mismo, o sobre las del cotransmisor, como despus se
ver. De este modo se incrementa extraordinariamente
el abanico de posibilidades y de respuesta. Si a todo esto
se aade el hecho de que cada cotransmisor puede ser liberado independientemente, segn la intensidad de los
estmulos que alcanzan la terminacin sinptica, se apreciar el notable grado de plasticidad funcional que posee
una terminacin nerviosa.

5.

Interaccin presinptica

La interaccin con los receptores postsinpticos es la

base de la respuesta efectora. Pero tiene tambin gran importancia la interaccin con los receptores situados en la
membrana presinptica. stos se denominan autorreceptores, si corresponden al neurotransmisor de la propia
neurona que lo libera, o heterorreceptores, si reciben la
informacin de neurotransmisores procedentes de otras
terminaciones. La interaccin con los receptores presi-

210

Farmacologa humana

Tabla 12-2.

Ejemplos de cotransmisin en el sistema nervioso perifrico y central

Transmisor 1

Transmisor 2

Transmisor 3

Tipo 1. Cotransmisores pptidos que derivan de una

prohormona o un gen comn

b-endorfina
Dinorfina A
Met-encefalina
Sustancia P

a-MSH
Dinorfina B
Leu-encefalina
Neurocinina K

Tipo 2. Cotransmisores pptidos que derivan de prohormonas diferentes

Sustancia P
Sustancia P
Sustancia P
Encefalinas
NPY
Somatostatina
Somatostatina
Colecistocinina
Oxitocina

TRH
Colecistocinina
Encefalinas
NPY
Somatostatina
Encefalinas
Colecistocinina/
gastrina
Oxitocina
Bombesina

Acetilcolina
Acetilcolina
Acetilcolina
Acetilcolina
Acetilcolina
Acetilcolina
Noradrenalina
Noradrenalina
Adrenalina
Dopamina
Dopamina
Serotonina
Serotonina
Serotonina
Serotonina
GABA
GABA

VIP
Neurotensina
Encefalinas
LHRH
VIP
Galanina
NPY
NPY
NPY
Colecistocinina
Neurotensina
Sustancia P
Sustancia P
TRH
TRH
Somatostatina
Tipo motilina

GABA
GABA

Dopamina
Serotonina

Tipo 3. Cotransmisores pptidos y no pptidos

Tipo 4. Cotransmisores no
pptidos

g-MSH
Leu-encefalina

Localizacin

SNC y tracto gastrointestinal

SNC
SNC, SNP y mdula suprarrenal
SNC y SNP
Bulbo raqudeo
Sustancia gris central y raz dorsal
Ganglios
Hipotlamo
Hipotlamo y bulbo
Telencfalo
Hipotlamo
SNP
Hipotlamo e hipfisis posterior

TRH

ATP

SP

SNP
Fibras preganglionares
Fibras preganglionares
Ganglio simptico (rana)
SNP y SNC
Hipocampo
SNP
SNC, SNP y mdula suprarrenal
Tronco cerebral y mdula suprarrenal
Va dopaminrgica mesolmbica
Ncleo arqueado
Tronco cerebral y mdula espinal
Tronco cerebral y mdula espinal
Tronco cerebral y mdula espinal
Mdula espinal
Tlamo
Cerebelo
Ncleo arqueado
Mesencfalo

SNP: sistema nervioso perifrico (somtico y/o autnomo).

npticos provoca una modulacin positiva o negativa sobre la actividad de la neurona. Esta modulacin puede
consistir en un cambio en la actividad bioelctrica espontnea, acompaada de un cambio en la capacidad de
liberar sus neurotransmisores, o en la modificacin del
proceso de sntesis del neurotransmisor, o slo en la modificacin de la actividad liberadora.
Si hay autorreceptores, su activacin suele considerarse como parte integrante de un sistema de autocontrol, de forma que el transmisor liberado los estimula y,
como resultado, inhibe el mecanismo de liberacin. Diversos datos experimentales sugieren la existencia de autorreceptores colinrgicos muscarnicos y a2-noradrenrgicos en las respectivas terminaciones, pero no se ha
logrado detectar bioqumica ni estructuralmente los receptores a-noradrenrgicos en terminaciones simpticas.
Los heterorreceptores presinpticos, en cambio, presentan una amplia representacin, por lo que constituyen un

aparato de regulacin de la sinapsis que puede ser extensamente utilizado con fines farmacolgicos. Muchas
terminaciones colinrgicas poseen heterorreceptores
adrenrgicos, entre otros, y viceversa.

6.

Acciones farmacolgicas

Dada la importante misin que corre a cargo del sistema

nervioso autnomo en el mantenimiento de las funciones
vegetativas del organismo, se comprende el deseo de modificarlo con fines teraputicos. A ello est dirigida la importante farmacologa del sistema nervioso autnomo. La
base de su utilizacin consiste en el empleo de frmacos que:
a) Imiten la actividad de los neurotransmisores por
interactuar con sus receptores: agonistas colinrgicos y
adrenrgicos.
b) Reduzcan o supriman la actividad de uno y otro

12.

CT

Farmacologa general del sistema nervioso autnomo

211

miento exacto de las acciones fisiolgicas de ambos subsistemas en los diversos rganos y tejidos del organismo
humano.
La existencia de cotransmisores con sus correspondientes acciones complica la respuesta efectora. Su participacin en esta respuesta ha sido bien delimitada en
algunos rganos, pero carecemos todava de un mapa
completo de sus acciones. Preferimos, por lo tanto,
mantener la distincin clsica de acciones adrenrgicas y
colinrgicas como aparece en la tabla 12-1, a sabiendas
de que ha de ser matizada en un futuro prximo. Un frmaco agonista imitar las acciones del sistema en cuestin. En el caso de que un rgano reciba inervacin de los
dos sistemas el adrenrgico y el colinrgico, y sus acciones sean contrapuestas, el antagonista de un sistema favorecer la expresin sintomtica de la actividad del otro.

BIBLIOGRAFA

B+

Respuestas

Fig. 12-2. Terminacin nerviosa que libera un neurotransmisor (T) y un cotransmisor (CT). Ambos pueden estar en vesculas independientes o conjuntas. Obsrvese que las posibilidades de interaccin en la respuesta son mltiples: en los receptores presinpticos, en los receptores postsinpticos y en
los mecanismos efectores.

sistema, mediante bloqueo de los receptores de sus respectivos neurotransmisores: frmacos antagonistas o bloqueantes colinrgicos y adrenrgicos.
c) Modifiquen la actividad de los neurotransmisores
por interferir en su sntesis, su almacenamiento sinptico
o su mecanismo de desaparicin.
Por consiguiente, el conocimiento de las acciones de
los frmacos del sistema autnomo requiere el conoci-

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