Unidad de Post-Grado

Pgina2

Universidad Evanglica Boliviana

Farmacologa en Pediatra
Dr. I. Elias Aguilera Vaca

Farmacologa en Pediatra
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Unidad

Introduccin
Farmacologa en Pediatra
Dr. I. Elias Aguilera Vaca

INTRODUCCIN
Como el conocimiento de la fisiologa del crecimiento y desarrollo ha aumentado, se
ha observado que los cambios evolutivos que se producen durante toda la vida de
un nio afecta a la respuesta de los medicamentos y a la dosis requerida para
lograr un efecto teraputico. El uso de ecuaciones para estimar las dosis de los
nios sobre la base a la de los adultos ha sido sustituida por la expresin de la dosis
ajustada al peso corporal ya sea (mg/kg) o la superficie corporal (mg/m 2) en un
intento de tener en cuenta estos cambios en el desarrollo. La integracin ms
reciente en el desarrollo de la farmacologa en la teraputica peditrica ha dado
lugar a una realizacin, adems, que dichas dosis son tiles para iniciar el
tratamiento, pero deben ser ajustados para cada nio, basadas en diferencias
evolutivas en la farmacocintica y la farmacodinamia y la respuesta.
A pesar de los cambios ms dramticos ocurren en los primeros 12 meses de la
vida, el conocimiento de los cambios fisiolgicos y de desarrollo que se producen
durante toda la vida del nio y su capacidad para influir en la disposicin y accin
de los frmacos es esencial para el tratamiento farmacolgico seguro y eficaz y la
investigacin.
LOS RANGOS DE EDAD
Tal vez sorprendentemente, no ha habido una variacin en la definicin de 'lactante'
de los trminos "nio" y "adolescentes" entre los textos o estudios. Para superar
esto, la Comisin Internacional sobre la Armonizacin ha definido estos trminos
con fines reglamentarios (Agencia Europea para la Evaluacin de Medicamentos,
2000). Estas definiciones y Grupos de edad se explican en la (Tabla 1.1) en trminos
generales representan las edades en que los grandes cambios en los parmetros
fisiolgicos, farmacocintica y farmacodinmica ocurren durante el desarrollo.
Definicin
Recin nacido prematuro
Recin nacido lactante
Lactante y nio pequeo
Nio
Adolecente

Rango de edad
37 semanas de gestacin
0 27 das
28 das a 23 meses
2 11 aos
12 16 o 18 aos, dependiendo de la
regin.

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Tabla 1.1: Definiciones y rangos de edad de la poblacin peditrica.

Accin farmacolgica y farmacoterapia

en lactantes y nios
Unidad
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La lactancia y la niez se extienden desde los 2 meses de edad al inicio de la

pubertad, que normalmente se produce en aproximadamente 10 a 12 aos en las
nias y de 12 a 14 aos en los varones. Los primeros 2 a 3 aos de vida es un
perodo de crecimiento y desarrollo particularmente rpido. El peso corporal se
duplica a los 5 meses y triples en el primer ano. La longitud del cuerpo aumenta en
un 50% durante el primer ao. La superficie corporal se duplica en el primer ao. El
gasto calrico aumenta tres veces a cuatro veces durante el primer ao. El nio se
convierte en ambulatorio, desarrolla la socializacin, y aprende el lenguaje verbal.
Los cambios sustanciales en la proporcin del cuerpo y composicin acompaan el
crecimiento y desarrollo. La mayor parte de los sistemas orgnicos crecen y
maduran a lo largo de la lactancia y la niez. Aunque el desarrollo y el crecimiento
son muy rpidos durante los primeros aos de vida, la maduracin contina a un
ritmo ms lento durante toda la infancia media y posterior. Este proceso dinmico
de crecimiento, la diferenciacin y maduracin es lo que distingue a los lactantes y
nios separados de los adultos, tanto fisiolgicamente y farmacolgicamente. No
debe ser ninguna sorpresa, entonces, que los cambios importantes en la respuesta
y la biodisponibilidad de los frmacos ocurren durante la lactancia y la niez. Estos
cambios influyen en la respuesta, la toxicidad, y los regimen de dosificacin de los
medicamentos.
Este captulo se enfoca en el impacto del desarrollo y crecimiento en la accin y
biodisponibilidad de un frmaco y la respuesta de la implicacin practica de la
farmacoterapia en los nios. Utilizndose datos comparativos en los nios y adultos
para ilustrar los principios generales.
Cambios en el desarrollo en la composicin y proporcin del cuerpo.
Los cambios evolutivos en la composicin corporal, las proporciones del cuerpo, y la
masa relativa del hgado y los riones afectan a las caractersticas farmacocinticas
de los frmacos a diferentes edades. Por tanto, es importante revisar los cambios
relevantes que tienen lugar entre la infancia temprana y la pubertad.
Las proporciones del peso aportado por grasas, protenas y agua intracelular,
respectivamente, cambian significativamente durante la lactancia y la niez (Fig.
3.1). El agua corporal total constituye aproximadamente el 75% al 80% del peso
corporal en el recin nacido a trmino. Esto se reduce a aproximadamente el 60% a
los 5 meses de edad y se mantiene relativamente constante a partir de entonces.
Aunque el porcentaje del peso total del cuerpo constituido por el agua corporal total
no cambi significativamente despus de la infancia tarda, hay una disminucin
progresiva en el agua extracelular desde la infancia hasta la edad adulta. Adems,
el porcentaje de peso corporal aportado por dobles grasa por 4 a 5 meses de edad,
principalmente a expensas de agua total del cuerpo. Durante el segundo ao de
vida, la masa de protena aumenta, con una reduccin compensatoria en grasa.

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Protenas
Agua
Grasa
Intracelular

Esto corresponde a deambulacin y la prdida de "grasa del beb" durante la

Agua
transicin de la infancia a la niez.
Extracelular
Otros

Figura 3.1: Cambio en la composicin corporal proporcional durante la infancia.

El tamao del hgado y del rin, en relacin con el peso corporal, tambin cambian
durante el crecimiento y el desarrollo (Fig. 3.2). Estos dos rganos alcanzan el
mximo peso relativo en el 1-2 aos de la edad del nio, en el perodo de la vida
cuando la capacidad para metabolizar los frmacos y la eliminacin tambin tiende
a ser mayor. Del mismo modo, la superficie corporal es mayor en relacin a la masa
masa renal expresado como porcentaje del peso corporal (WT) desde la infancia hasta la edad adu
4
Meses

12
Meses

24
Meses

32
Meses

30
Aos

Hgado
Edad% total del cuerpo

Rin
Porcentaje total del cuerpo

Hgado

corporal en el nio y el nio pequeo en comparacin con los nios mayores y los
Edad (aos)
adultos jvenes.

LOS CAMBIOS EVOLUTIVOS EN LA FUNCIN DEL RGANO

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l cuerpo

Recin
Nacido

Tracto gastrointestinal
La ruta ms comn de administracin de frmacos es el tracto gastrointestinal (GI).
Por lo tanto, los cambios fisiolgicos y estructurales en el tracto gastrointestinal
durante el desarrollo pueden alterar la velocidad y el grado en que se absorbe un
frmaco. Cambios en el desarrollo de importancia clnica en el tracto
gastrointestinal que pueden afectar la absorcin del frmaco se producen con
mayor frecuencia durante el perodo neonatal, la lactancia y la niez temprana. En
la edad escolar, hay poca diferencia discernible entre nios y adultos.
Una serie de cambios se producen en el tracto gastrointestinal durante el desarrollo
temprano que pueda afectar a la absorcin del frmaco. La produccin de cido
gstrico disminuye durante la lactancia. El pH gstrico es neutro en el nacimiento,
disminuye durante las primeras 24 horas, pero se incrementa hacia la posicin
neutral en el ltimo perodo del recin nacido. La capacidad de produccin de cido
gstrico est fisiolgicamente disminuye durante la lactancia y alcanza los niveles
adultos en algn momento durante los 2 primeros aos de vida. El vaciamiento
gstrico es irregular y errtico durante la lactancia los patrones de adultos y los
enfoques de 6 a 8 meses de edad. La motilidad intestinal en recin nacidos y
lactantes pequeos es irregular, con una pauta de actividad peristltica diferentes
de los adultos. Esto puede conducir a un tiempo de trnsito ms largo a travs del
intestino. Los tiempos de trnsito en los lactantes prematuros es de 8 a 96 horas,
en comparacin con 4 a 12 horas en adultos. En los lactantes mayores y nios
pequeos, la motilidad intestinal coordinada de propulsin es ms eficiente,
resultando en un tiempo de trnsito menor que en los adultos. El rea de superficie
del intestino delgado es mayor en lactantes y nios pequeos en relacin a la masa
corporal que en los adultos. El intestino del lactante es ms permeable a las
molculas grandes que el de los nios ms mayores. El intestino del lactante tiene
la capacidad de la absorcin de las protenas intactas y de alto peso molecular y los
frmacos que no son absorbidos por los nios mayores y adultos. La actividad de la
lipasa pancretica est disminuida en los recin nacidos y durante la primera ao
de infancia. La absorcin de la primera pasada se presume que est disminuido en
la infancia, proporcional a la disminucin del transporte y el metabolismo de los
frmacos. Los hbitos alimentarios de los lactantes son muy diferentes de las de
nios mayores y adultos. Se alimentan frecuentemente, la dieta consiste en la leche
materna o frmula para los primeros 6 meses.
rganos de eliminacin
El hgado y los riones son los primeros rganos del metabolismo de los frmacos y
la eliminacin. Aunque mucho se ha escrito acerca de la inmadurez de la funcin
heptica y renal en el recin nacido, relativamente menos se ha colocado de la
maduracin del hgado y el rin en la infancia y la adolescencia y el impacto sobre
la disposicin del frmaco.

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La funcin heptica es compleja, y las vas metablicas de diversos sustratos se

desarrollan a ritmos diferentes. Bromosulfotalena (PSB) ha sido utilizado como un
sustrato para evaluar la maduracin de la depuracin heptica durante la infancia.
El aclaramiento del BSP, normalizado por la superficie corporal, se incrementa
rpidamente durante los primeros 3 meses de vida, supera significativamente el
aclaramiento del adulto en el nio preescolar, y disminuye a los niveles de los
adultos durante la adolescencia. Durante la ltima dcada, mucho se ha aprendido
acerca del desarrollo de las enzimas que metabolizan los frmacos, en particular el
citocromo P450, que es responsable de la fase I del metabolismo de la mayora de
los frmacos.
La tasa de filtracin glomerular, como se refleja en el aclaramiento de creatinina
endgena, est fisiolgicamente disminucin en el recin nacido, pero aumenta
rpidamente durante el primer ao de vida. El aclaramiento de creatinina,
normalizada para la superficie corporal, es igual a aclaramiento de adultos de 1 ao
de vida, y existe alguna evidencia de que el aclaramiento medio en los nios
prepberales superan el aclaramiento de un adultos. La funcin tubular madura
ms tardar la funcin glomerular. Sin embargo, la funcin tubular es esencialmente
madura en 1 ao de edad.
LA INFLUENCIA DEL DESARROLLO EN LA BIODISPONIBILIDAD DEL FRMACO
Y MEDIDAS
Absorcin del frmaco
Los cambios evolutivos en el tracto gastrointestinal son importantes porque los
medicamentos se suelen administrar a los nios por va oral, y los cambios de
maduracin pueden influir en la absorcin del frmaco. Es difcil hacer
generalizaciones, sin embargo, debido a las diferencias de absorcin de los
frmacos administrados por va oral asociados con el crecimiento y la maduracin
no es tan fcil predecirse a partir de las caractersticas de un frmaco. No obstante,
es importante tener cuidado de aquellos aspectos del desarrollo del tracto
gastrointestinal que pueden influir en la absorcin del frmaco.
La mayora de los frmacos se absorben en el intestino por difusin pasiva a travs
de un gradiente de concentracin, aunque los mecanismos de transporte activo
pueden estar involucrados en una minora de los frmacos. La velocidad y el grado
de absorcin estn influenciados por las propiedades fisicoqumicas del frmaco y
las caractersticas de los intestinos. Las caractersticas ms importantes de los
frmacos incluyen el peso molecular, solubilidad en lpidos, pKa (constante de
disociacin de cidos o bases dbiles), la formulacin en la que se administra el
frmaco (por ejemplo, lquido, slida, de liberacin prolongada), y el tiempo de
desintegracin y velocidad de disolucin de las formas de dosificacin slidas. Las
caractersticas ms importantes incluyen la acidez gstrica, el vaciado gstrico, la
motilidad intestinal, la superficie intestinal, las enzimas intestinales que

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metabolizan el frmaco y los transportadores activos, la secrecin de cidos biliares

y lipasas pancreticas, el metabolismo de primer paso, la dieta en las diferentes
edades, y las variaciones diurnas.
El reflujo del contenido gstrico retrgrado hacia el esfago es muy comn durante
el primer ao de vida. El reflujo gastroesofgico excesivo puede dar lugar a la
regurgitacin de los medicamentos, lo que resulta una prdida variable e
impredecible de una dosis administrada por va oral.
El vaciado gstrico es un determinante importante de la velocidad de absorcin
porque la mayor absorcin del frmaco tiene lugar en el duodeno. El retraso del
vaciamiento gstrico en los nios no slo contribuye al el reflujo gastroesofgico,
tambin puede resultar un retraso en la absorcin del frmaco. Por otro lado, el
vaciado gstrico en nios preadolescentes es igual o superior a la de los adultos.
Esto tiende a facilitar la absorcin de los frmacos ms rpido, los dems factores
son iguales. La administracin de medicamentos en forma lquida en lugar de
formas de dosificacin slidas, como es el caso ms comn para los nios, tambin
aumenta la velocidad de absorcin. En contraste, un menor tiempo de trnsito
gastrointestinal en nios pequeos en realidad puede reducir la fraccin de la dosis
absorbida cuando los frmacos se administran en las formulaciones de liberacin
sostenida.
Una disminucin en la produccin de cido gstrico en los lactante menor puede
dar lugar a un aumento de la biodisponibilidad del los frmacos cido lbiles como
las penicilinas. Por ejemplo, el aumento de la absorcin de la penicilina G,
ampicilina, y nafcilina en los recin nacidos en comparacin con nios mayores y
adultos ha sido reportado. Sin embargo, la perturbacin de absorcin de los
frmacos debido a la reduccin de la acidez gstrica es insignificante en los
lactantes.
La velocidad y el grado de absorcin del frmaco es determin en una medida
importante por la superficie de absorcin del duodeno. Una mayor superficie
relativamente a una pequea superficie intestinal en nios pequeos tiende a
mejorar la absorcin de los frmacos.
Los frmacos se absorcin del intestino hacia la circulacin portal ingresan al hgado
antes de entrar en la circulacin sistmica. La alta captacin heptica de algunos
frmacos por el primer pas heptico como resultado de una larga fraccin de
frmaco absorbido por el hgado, lo que resulta una disminucin de la
biodisponibilidad sistmica. El metabolismo intestinal de los frmacos tambin
puede disminuir la biodisponibilidad sistmica. Poco se sabe sobre el efecto de la
maduracin intestinal y heptica de primer paso en la absorcin de las drogas. Sin
embargo, se podra predecir, con base en la depuracin heptica mayor en los
nios, que los procesos de primer paso en los nios ms all de la lactancia sera
igual o superior a la captacin en los adultos.

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La maduracin de la flora intestinal en la infancia modifica el metabolismo de la

digoxina. La Reduccin de la digoxina en el metabolitos inactivos por las bacterias
gastrointestinales anaerobias cuenta con una fraccin significativa del aclaramiento
de digoxina en aproximadamente el 10% de los pacientes adultos. La Reduccin de
metabolitos no se detectan en los nios hasta despus de 16 meses de edad, y el
patrn de metabolito de adultos no se encuentra hasta los 9 aos de edad.
El va rectal es una va alternativa de administracin de frmacos por va enteral en
nios, que pueden ser utilizados cuando hay vmito u otras condiciones que
intervienen e impide la administracin oral. Los frmacos administrados por va
rectal se absorben en las venas hemorroidales, que son parte del sistema de la
circulacin portal. La absorcin deL primer paso, no es un factor a tomar en cuenta
con la administracin rectal. Sin embargo, la dosificacin rectal es menos que
satisfactorio en muchos casos por otras razones. La absorcin de los frmacos
administrados en forma de supositorio es tpicamente errtica e incompleta. Por
otra parte, la presencia de heces en la cavidad rectal impide la absorcin. En los
nios ms pequeos y los lactantes, la dosis puede ser expulsada antes de que la
absorcin sea completa, lo que reduce la biodisponibilidad en un grado variable. Sin
embargo, algunos medicamentos pueden ser exitosamente administrados por va
rectal en solucin. Estos incluyen el diazepam y el cido valproico para las
convulsiones y el fenobarbital para las convulsiones, sedacin, o preanestesia.
Adems, los corticosteroides rectales se utilizan habitualmente en el tratamiento de
la enfermedad intestinal inflamatoria.
La absorcin de los frmacos que son administrados por la va intramuscular o
subcutnea est influenciada por las caractersticas del paciente as como las
propiedades del frmaco inyectado. El flujo sanguneo en la zona de inyeccin, la
masa muscular, la cantidad de tejido adiposo, y la actividad muscular son las
caractersticas del paciente que determinan la tasa y grado de absorcin. La
solubilidad de los frmacos en el pH de los fluido extracelular, y la facilidad con la
que el frmaco se difunde a travs de membranas capilares, y la superficie sobre la
cual el volumen de inyeccin se extiende tambin determinar la absorcin. La
inyeccin extravascular no es una va ptima de administracin en la presencia de
sndromes de hipoperfusin, la deshidratacin, inestabilidad vasomotora, el hambre,
o la caquexia, porque todas estas condiciones impiden la absorcin. Algunas
frmacos, como la eritromicina y ciertos antibiticos cefalosporina, generalmente
no se administra por va intramuscular, ya que causa el dolor inaceptable y
traumatismo de los tejidos. Sin embargo, muchos medicamentos, incluyendo la
mayora de los aminoglucsidos y los antibiticos penicilanicos, se pueden
administrar por va intramuscular obteniendo concentraciones plasmticas
comparables a los obtenidos con la administracin intravenosa. Por el contrario, los
frmacos altamente hidrfobos tales como diazepam y fenitona no se absorben
bien en inyeccin intramuscular y no debe ser administrada por esta va. Adems,
la fenitona forma cristales insolubles en los sitios de inyeccin intramuscular,

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asociados con hemorragia local, necrosis muscular, y la absorcin sistmica

mnima. La fosfenitoina, que es soluble en agua, es preferible a la fenitona para
administracin parenteral.
Distribucin de los frmacos
La distribucin de un frmaco por todo el cuerpo se ve influida por la afinidad de
unin del frmaco por las protenas plasmticas y el tejido, la coeficiente de
solubilidad en lpidos / agua del frmaco, el peso molecular del frmaco, y el grado
de ionizacin del frmaco en el pH fisiolgico. Dependientes de la edad los cambios
en la composicin corporal pueden influir en la distribucin de los frmacos en el
nio en desarrollo. Los compuestos altamente solubles en lpidos como los
anestsicos inhalatorios y los agentes sedantes / hipnticos lipofilicos suelen
representar tpicamente ms grandes volmenes de distribucin en los lactantes
durante el primer ao de vida en comparacin con nios mayores, debido a la
proporcin relativamente mayor de grasa corporal en los nios. Del mismo modo, el
volumen aparente de distribucin de los frmacos como la penicilina,
aminoglucsidos y las cefalosporinas, que se distribuyen principalmente en el agua
extracelular, tiende a ser mayor en los recin nacidos y disminuye durante la
maduracin coincidente con la disminucin progresiva de la relacin en el agua
extracelular. En general, el volumen aparente de distribucin de los frmacos tiende
a ser mayor en los bebs y disminuye hacia los valores del adulto durante la niez.
Sin embargo, hay una gran variacin interindividual, y existen importantes
excepciones a esta regla general. Los ejemplos de tales excepciones son la teofilina
y el fenobarbital, que muestran poco cambio en la edad estando relacionada con el
volumen de distribucin.
Aunque la unin a protenas plasmticas de muchos frmacos disminuye en el feto
y el recin nacido en relacin con los adultos, las diferencias relacionadas con la
edad en la unin a protenas plasmticas, no son clnicamente significativos ms
all del perodo neonatal. Sin embargo, los cambios de maduracin en la unin a los
tejidos puede afectar significativamente la distribucin de drogas. Por ejemplo, en el
miocardio la concentracin plasmtica de digoxina en lactantes y nios de hasta 36
meses de edad es de dos a tres veces mayor que la de los adultos. El aumento de
las concentraciones de digoxina en el miocardio respecto a la de los adultos se ha
demostrado en los nios que utilizan mtodos especficos de anlisis y no parecen
deberse a la interferencia de ensayo por sustancias endgenas similares a la
digoxina. Adems, los eritrocitos de los recin nacidos se unen tres veces ms la
cantidad de digoxina que los eritrocitos adultos. El incremento en el miocardio y la
unin de los eritrocitos a la digoxina se asocia significativamente al mayor volumen
de distribucin de la digoxina en lactantes y nios en comparacin con los adultos.
Metabolismo y Eliminacion

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El aclaramiento de muchos frmacos depende principalmente del metabolismo

heptico, seguida por la excrecin del frmaco parental y metabolitos en el hgado y
el rin. Los frmacos liposolubles tpicamente son metabolizados a compuestos
ms polares y solubles en agua antes de su excrecin, mientras que los frmacos
solubles en agua por lo general se excreta inalterada por filtracin glomerular y / o
la secrecin tubular renal.
Los procesos metablicos de fase I implican reacciones oxidativas, reductora, o
hidroltica que con ms frecuencia son catalizadas por los sistemas de funcin mixta
enzima oxidasa localizadas en los microsomas. Con menos frecuencia, este tipo de
reacciones puede ser mediado por enzimas mitocondriales o citoslicas. La Fase II, o
sintticas, el metabolismo de la conjugacin del sustrato a un compuesto polar tal
como cido glucurnico, sulfato, o glicina. Por lo general resulta un compuesto polar
soluble en agua, que se excreta con facilidad.
Aunque la capacidad para metabolizar una cantidad de sustratos de los frmacos se
redujo durante el perodo de recin nacido, con pocas excepciones, la maduracin
de las diversas vas se produce durante el primer ao de vida. Las distintas vas de
madurar en distintos momentos, y hay una considerable variacin interindividual en
la tasa de maduracin de las vas especficas. Esto no debera ser sorprendente, ya
que otros aspectos del desarrollo proceder, en diferentes tipos de personas, por
ejemplo, la edad cronolgica en la que los nios aprenden a sentarse, gatear,
caminar y hablar tambin es muy variable.
En algunos casos, la va metablica dominante en lactantes y nios es diferente de
la de los adultos. Por ejemplo, N7-metilacin de la teofilina para producir la cafena
est bien desarrollada en el recin nacido, mientras que la desmetilacin oxidativa
es deficiente. Por lo tanto, en contraste con lo que ocurre en los lactantes y nios, la
teofilina se metaboliza a cafena, que se acumula a concentraciones
farmacolgicamente activos, como resultado de su larga vida media cuando
teofilina se administra a los recin nacidos durante ms de 10 das. Esta va es
importante hasta los 4 a 6 meses de edad, cuando las vas oxidativo maduran,
aumentando el aclaramiento de la cafena, no producindose la acumulacin de la
cafena. Interesantemente, el aclaramiento de la teofilina y la cafena aumentar
dramticamente coincidiendo con la maduracin de oxidativo N3-desmetilasa
activa. El comportamiento metablico del paracetamol tambin es diferente en
nios en comparacin con los adultos. La va metablica dominante en los lactantes
y nios menores de 12 aos de edad es la sulfoconjugacin, mientras que la
glucuronidacin es la principal va en adolescentes y adultos. Aunque las principales
vas metablicas difieren con la edad, no hay una diferencia relacionada con la edad
en el aclaramiento.
La maduracin del aclaramiento renal de los frmacos y sus metabolitos se produce
coincidente con la maduracin de la funcin renal durante el primer ao. Con la
maduracin de la funcin heptica y renal, el aclaramiento de muchos frmacos en

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los nios pequeos, cuando se corrige por la superficie corporal, es igual o mayor
que en adultos despus de 1 ao de edad. En la tabla se compara las vidas medias
de eliminacin de un nmero de frmacos entre los recin nacidos, lactantes, nios
y adultos. Por lo general, la vida media se prolonga en el recin nacido, disminuye
durante la infancia, es ms corto en el nio prepuberal, y es algo mayor en adultos
que en nios. Con raras excepciones, una vida media ms corta refleja una mayor
aclaramiento.
Tabla: Cambio en la vida media de eliminacin durante el
desarrollo
Vida media (hr)
Recin
Frmaco
Lactante
Nio
Adulto
nacido
Acetaminofeno
4,9
4,5
3,6
Amikacina
5,0 6,5
1,6
2,3
Ampicilina
4,0
1,7
1,0 1,5
Amoxicilina
Carbamazepina
Cefazolina
Cefotaxima
Cefoxitina
Ceftazidima
Ceftriaxona
Cefuroxima
Cefalotina
Clindamicina
Clonacepam
Ciclosporina
Diacepam
Digoxina
Etosuximida
Famotidina
Gentamicina
Ibuprofeno
Isoniazida
Mezlosilina
Midazolan
Moxolactam
Naproxeno
Fenobarbital
Primidona
Piperacilina
Quinidina
Rifampicina
Sulfadiazina
Sulfametoxipiridazina

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Teofilina
Ticarcilina
Tobramicina
Vancomicina
Farmacodinamia
Aunque mucho se sabe acerca de los cambios en distribucin de los medicamentos,
metabolismo y excrecin que dan lugar a cambios farmacocinticos durante el
desarrollo, la informacin sobre los cambios evolutivos en la farmacodinmica (por
ejemplo, la accin del frmaco) es limitada. Sin embargo, los ejemplos de los
estudios clnicos y los datos en animales sobre la ontognesis del receptor
proporcionan una fuerte evidencia de los cambios en la respuesta al frmaco
durante el desarrollo independiente de los cambios farmacocinticos.
Los receptores opioides no estn completamente desarrollados en la rata recin
nacida, y madura en la edad adulta. En un nio aumenta de tres a siete veces los
sitios de unin de opiceos producindose esto durante la maduracin. Variando la
densidad de receptores vara segn la regin del cerebro. El desarrollo temprano de
los receptores opioides en la mdula y protuberancia, donde los centros
respiratorios y cardiovasculares se encuentran, es compatible con la observacin
clnica de una incidencia ms alta de depresin respiratoria relacionada con los
opioides y bradicardia en el neonato que recibe opioides. Por ejemplo, la morfina
induce una depresin del 75% de la respiracin en ratas inmaduras sin analgesia,
mientras que las ratas adultas recibieron la misma dosis ajusta al peso mostrando
analgesia completa con slo un 33% de disminucin en la frecuencia respiratoria.
Estas observaciones tienen importantes implicaciones para la respuesta a la
analgesia por opioides en el lactante y el nio pequeo, independiente de la
farmacocintica del frmaco.
Un patrn distinto es de los receptores A1 de la adenosina que se ha observado en
la rata inmadura. El nmero de receptores es menor en los centros superiores en el
recin nacido, con un aumento en el nmero de receptores desde el nacimiento
hasta la edad adulta en el tlamo, el cerebelo y el hipocampo y pocos cambios en
los centros inferiores del cerebro. El aumento en el nmero de receptores se acelera
por exposicin neonatal a la cafena.
Un cambio en la expresin de un tipo de receptores de un subgrupo puede ocurrir
durante vida postnatal temprana. Los receptores tipo 2 de la angiotensina II (AT2R),
que no participan en la contraccin vascular, predomina en el tejido vascular y
cardaco fetal de ovejas. Sin embargo, los receptores AT2R son regulado poco
despus de nacer, y los receptores tipo 1 de la angiotensina (AT1R), un potente
vasoconstrictor, se convierte en dominante en los primeros 3 meses de edad. A
pesar de las implicaciones teraputicas de este cambio en el tipo de receptor

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despus del parto no han sido investigadas en los seres humanos, sugiere que la
respuesta farmacolgica a los bloqueadores de los receptores de angiotensina o
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina puede cambiar durante los
primeros meses de vida.
La serotonina es un neurotransmisor importante implicado en una serie de
trastornos conductuales y psiquitricos. Tambin es un agente trfico crtico en el
sistema nervioso en desarrollo. En las ratas, las neuronas serotoninrgicas
corticales disminuirn notablemente a las 3 semanas de edad. La densidad del
receptor de serotonina en el tronco cerebral humano tambin disminuye
drsticamente entre la infancia y la edad adulta. Sin embargo, no hay datos
disponibles para el perodo comprendido entre la infancia y la adultez. A pesar de
los receptores serotoninrgicos son el blanco de una cantidad de sustancias
psicoactivas, las implicaciones farmacolgicas de este cambio en los receptores de
serotonina se han determinado an. La alta densidad de receptores en el feto puede
simplemente reflejar el papel trfico importante de la serotonina en el desarrollo
neurolgico del feto.
La dopamina es una catecolamina importante con amplios efectos que van desde el
sistema nervioso periferico as como en el sistema nervioso central. Esta acta a
travs de una familia de receptores que incluye al menos cinco subtipos, D1, D2,
D3, D4 y D5. Los estudios realizados en varias especies animales han demostrado
una importante diferencia en la respuesta farmacodinmica a la dopamina entre los
animales recin nacidos y los maduros. La receptores D1 de la dopamina no
provoca la vasodilatacin renal en el recin nacido como lo hace en el animal
adulto. De hecho, las dosis bajas de dopamina que producen vasodilatacin renal en
el adulto en realidad puede inducir vasoconstriccin en el recin nacido por la
estimulacin de los receptores adrenrgicos alfa, que estn bien desarrollados. Del
mismo modo, la respuesta a los agonistas D1 naturtico se mitiga en el recin
nacido. No est claro si la disminucin de la respuesta a la dopamina en animales
inmaduros es por diferencias en la densidad del receptor, la afinidad por el
agonista, el acoplamiento a segundos mensajeros, o mecanismos intracelulares
distales. Adems, el perfil ontognico de los subgrupos diferentes de receptores de
dopamina en diversos rganos y tejidos ms all del perodo neonatal no se conoce.
Sin embargo, las diferencias en la respuesta a la dopamina entre el recin nacido y
el adulto tienen importantes implicaciones teraputicas, porque la dopamina se
usan comnmente para mantener la presin arterial y la perfusin en el recin
nacido muy enfermo.
Los estudios de los receptores D1 y D2 y la ontognesis en el SNC no son
indiscutibles. La mayora de los estudios se han realizado en ratas, con algunos
estudios de receptores D1 que muestran un nmero creciente de receptores
durante la maduracin y otros muestran un aumento de 35 a 40 das de edad
seguida por una disminucin. Los estudios de los receptores D2 en el SNC tambin

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son contradictorias, pero los estudios ms recientes han demostrado la expresin

mxima en la rata a los 28 das con posterior descenso de los niveles de los adultos.
No hay datos humanos y el significado funcional de estos cambios en los primeros
aos de vida que queda por esclarecer. Sin embargo, una serie de enfermedades
neurolgicas, psiquitricas y trastornos del comportamiento se relacionan con las
vas dopaminrgicas en el SNC que son objetivos para una cantidad de sustancias
psicoactivas. Esto plantea la posibilidad de diferencias farmacodinmicas en
respuesta a estos agentes teraputicos durante la infancia y la niez.
La expresin de los receptores adrenrgicos durante el desarrollo embrionario y
postnatal vara con receptor subtipo y el locus del SNC. En general, los receptores
-1B estn presentes durante la vida embrionaria en la rata, con intensa expresin
en el nacimiento. La expresin se dificulta a los niveles de adultos despus de 21
das despus del parto. Por el contrario, los receptores -1A / D no est presente
durante el desarrollo embrionario, pero aumenta notablemente despus del
nacimiento. Ambos subtipos de receptores disminuir despus de 21 das despus
del parto a la edad adulta. Los receptores 1 y 2 aparecen por 16 da embrionaria
en la rata, con un 10% a 20% de los niveles de adultos en el nacimiento. Despus
del parto, hay un aumento de cinco veces a niveles adultos para el da 21 postnatal.
Los datos humanos no estn disponibles. Aunque el sistema adrenrgico parece ser
importante para el desarrollo embrionario y es esencial para la supervivencia
neonatal, el significado funcional de los cambios ms adelante durante el desarrollo
postnatal no se conoce.
El complejo receptor GABA es el sitio de accin de numerosos frmacos, incluyendo
las benzodiazepinas, los barbitricos, anestsicos, y varios frmacos antiepilpticos.
Los estudios en primates no humanos y, ms recientemente, en los nios con
trastornos convulsivos han demostrado que los cambios importantes en la unin al
receptor GABA y la expresin de la subunidad se producen durante el desarrollo
postnatal. En la tomografa por emisin de positrones (PET) los estudios del receptor
GABA la ontognesis en nios de 2 a 17 aos de edad, el volumen de distribucion
en el tejido del cerebro del flumazenil debido a receptor de unin especfica fue
mayor en nios de 2 aos de edad y disminuy de manera exponencial durante la
infancia el 50% del mximo los valores de 17 aos de edad. Las mayores
diferencias entre nios y adultos se producen en el lbulo temporal, la corteza
visual, y el tlamo. Estos cambios en el desarrollo tienen implicaciones importantes
para entender las diferencias entre los nios de diferentes edades en la
farmacodinmica de los frmacos que actan a travs del complejo receptor GABA.
La respuesta anticoagulante de la warfarina es mayor en los nios prepuberal que
en los adultos independientes de los niveles plasmticos de warfarina y las
concentraciones de vitamina K. Una mayor inhibicin de la generacin de trombina
y reducir las concentraciones plasmticas de protena C asociada con un riesgo
significativamente a un mayor ndice internacional normalizado (INR) se observ en

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los pacientes prepuberal en comparacin con los adultos a pesar de que la

concentracin de la vitamina K y las concentraciones de warfarina no fueron
diferentes entre los dos grupos de edad. Esto sugiere una mayor sensibilidad a la
warfarina en nios, aunque el mecanismo queda por determinar.
Los lactantes tienen una respuesta mayor a la inmunosupresin con ciclosporina
que los nios mayores y adultos. El IC50 (concentracin en la que 50% de inhibicin
se produce) por los monocitos de sangre perifrica (PBM) la proliferacin era menos
de la mitad que en nios mayores y adultos. Adems, la inhibicin de la
interleucina-2 expresin por PBM fue significativamente mayor en los recin nacidos
que los adultos. Esto probablemente se relaciona con la inmadurez de la respuesta
de los linfocitos T en el nio y tiene importantes implicaciones teraputicas para la
dosificacin de la ciclosporina en los nios independientemente de las diferencias
farmacocinticas.
La respuesta antipirtico para el ibuprofeno es mayor en nios menores de 1 ao de
edad en comparacin con los nios mayores de 6 aos de edad. A pesar de que la
temperatura de referencia y las concentraciones plasmticas de ibuprofeno no
fueron diferentes. Esto puede ser debido a una mayor rea de superficie corporal en
relacin a la masa corporal en el nio pequeo, que proporciona la disipacin de
calor ms eficaz despus de la administracin del antipirtico.
Implicaciones teraputicas en los cambios en el desarrollo
El comienzo y la intensidad del efecto de la mayora de los frmacos estn
relacionados con la concentracin del frmaco en el sitio de accin, que, a su vez,
para muchos frmacos (pero no todos) se refleja por la concentracin de plasma. La
concentracin de frmaco en cualquier punto en el tiempo despus de una dosis se
determina por la dosis y las caractersticas farmacocinticas del frmaco en un
paciente en particular. Como se ha descrito anteriormente, los cambios en el
desarrollo da como resultado de un frmaco cambios significativos en la
farmacocintica, que deben ser considerados en el clculo de las dosis para nios
de diferentes edades. La dosis requerida puede variar con la edad como el volumen
de distribucin, la vida media, y el cambio de aclaramiento durante el desarrollo. La
dosis de muchos frmacos deben ajustarse no slo en el aumentar de la masa
corporal, sino tambin para compensar la mayor espacio libre y vida media ms
corta. Esto es particularmente importante para los frmacos que se administran
crnicamente, como los anticonvulsivos, agentes cardiovasculares, y medicamentos
para los trastornos del comportamiento. La dosis de carga de un frmaco est
determinada principalmente por su volumen de distribucin, mientras que la dosis
de mantenimiento est determinada por el aclaramiento. Adems, el intervalo de
dosificacin en relacin con la vida media determina el grado de fluctuacin de la
concentracin de frmaco entre dosis. Los siguientes ejemplos ilustran estos
conceptos.

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Recomendados dosis de carga y el mantenimiento de digoxina reflejar los cambios

en el volumen de distribucin y el aclaramiento con la edad. La dosis de
digitalizacin para los bebs prematuros es de 20 mg por kg, para recin nacidos a
trmino, 30 microgramos por kg, para nios menores de 2 aos, 40 a 50
microgramos por kg, y para los nios mayores de 2 aos, 30 a 40 microgramos por
kg. La dosis de mantenimiento para los bebs prematuros es de 5 mg por kg, para
los recin nacidos a trmino, de 8 a 10 mg por kg, para los nios menos de 2 aos,
10 a 12 mg por kg, y para los nios mayores de 2 aos, 8 a 10 g por kg.
La dosis de antibiticos aminoglicsidos en nios necesarios para alcanzar las
concentraciones plasmticas equivalentes tpicamente es de 50% a 100% mayor
que en adultos debido a una mayor aclaramiento renal en nios (59,60,61,62). El
intervalo de dosificacin en los nios tambin puede tener que ser ms corto, por
ejemplo, cada 6 horas frente a cada 8 horas. Del mismo modo, las dosis requeridas
de los anticonvulsivos carbamazepina, etosuximida, fenobarbital y fenitona
tambin son significativamente mayores en una base miligramo por kilogramo en
los nios prepuberal en comparacin con los adultos, debido a la mayor capacidad
metablica en los niosen el cuadro de abajo. En contraste con los pacientes recin
nacidos, hay un mayor riesgo de sobredosificacion que los nios mayores y los
nios a menos relacionadas con la edad cambios en el aclaramiento se consideran.
El uso de formulaciones de liberacin sostenida de dosificacin oral presenta
problemas nicos en los nios pequeos. La absorcin puede ser imprevisible e
incompleta, lo que lleva a fracasos teraputicos. Adems, aunque la formulacin
est diseada para la absorcin lenta, las concentraciones pueden exhibir mayores
fluctuaciones entre las dosis que en adultos, debido a la aclaramiento mayor en los
nios.

Principios de farmacologa neonatal

Unidad
La historia de terapia con medicamentos est repleta de ejemplos de reacciones
adversas a medicamentos en los nios. Prcticamente toda la legislacin

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relacionada con la droga vigente en el pas se deriva directamente de estas

experiencias costosas.
En 1956, Silverman y sus colegas en Colombia reportaron una tasa de mortalidad
excesiva y un aumento en la incidencia de kernicterus en los bebs prematuros que
reciben antibiticos de sulfonamida en comparacin con aquellos que recibieron
clortetraciclina. En 1959, Sutherland describieron un sndrome de colapso
cardiovascular en tres recin nacidos que reciben altas dosis de cloranfenicol para
las presuntas infecciones. Ms recientemente, las desventuras teraputicos
experimentados por los recin nacidos de bajo peso al nacer expuestos a una
formulacin de vitamina E parenteral y el "sndrome de jadeo" en los lactantes que
recibieron una cantidad excesiva de alcohol benclico sirven para tener una
percepcin de que los recin nacidos son ms propensos a experimentar reacciones
adversas a medicamentos.
Esta preconcepcin es reivindicada an ms ardientemente cuando la exposicin a
xenobiticos que se produce durante los perodos de embriones o fetos en
desarrollo. La tragedia de la talidomida reportaron en 1962, en la que ms de
10.000 bebs nacieron con la rara malformacin de focomelia, cre una protesta
internacional y cambi para siempre la forma en que se evala la seguridad del
frmaco. Ms recientemente, los problemas teraputicos en torno a la embriopata
cido retinoico y el uso materno de antidepresivos han vuelto a centrar la atencin
en los efectos de los frmacos sobre el feto y el recin nacido.
Como resultado de estas experiencias, los perinatlogos como neonatlogos y
pediatras se han vuelto muy conservadores en el uso del tratamiento
farmacolgico. Ellos han reconocido que la terapia racional de los medicamentos
para mujeres embarazadas y los recin nacidos se confunde a menudo por una
combinacin de interacciones farmacocinticas y farmacodinmicas impredecibles a
menudo mal entendido. Aunque este enfoque conservador ha permitido el
cumplimiento del juramento del mdico para "no hacer dao", sino que tambin ha
impedido la adopcin de nuevas modalidades teraputicas y su adaptacin a los
pacientes peditricos.
Un enfoque ms especfico para la teraputica neonatal requiere un profundo
conocimiento de la biologa humana del desarrollo, as como puntos de vista con
respecto a la dinmica ontognesis de los procesos de absorcin, distribucin de
medicamentos, el metabolismo de frmacos, y la excrecin de la droga. Adems,
debe haber una apreciacin rigurosa de los aspectos de desarrollo de las
interacciones receptor frmaco, incluyendo los cambios ontogenticos en el nmero
de receptores, la afinidad receptor, el acoplamiento receptor efector y la
modulacin receptor y la regulacin.
El propsito de este captulo es desarrollar una base teraputicamente relevante
para la terapia neonatal de drogas basado en las caractersticas fisiolgicas de

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adaptacin extrauterina. El captulo se centra en los determinantes

farmacocinticos del tratamiento farmacolgico neonatal en lugar de cualquier
variacin en la farmacodinamia de desarrollo, ya que slo los primeros son
susceptibles de manipulacin clnica. Por otra parte, la discusin especfica sobre el
impacto del crecimiento sobre la funcin heptica y renal.

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Errores de Medicacin en Pediatra

Unidad

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