ICBAS

Sistema Nervoso Autnomo

Anatomia e Fisiologia

Prof. Doutor Paulo Correia de S

Lab. Farmacologia, ICBAS

ICBAS

Sistema Nervoso Autnomo

Escassez de
Doenas Autonmicas
Primrias
Simptico:
S. Claude-Bernard-Horner
Causalgia
Hiperhidrose e S. Raynaud
Hipotenso ortosttica
HTA paroxstica
Arritmias
Obstipao e alt. esfincteres
Distrbios da ejeculao
Parassimptico:
Midrase, disgeusia
Arritmias
Bexiga neurognica
Impotncia

Local de Eleio
para Manipulao
Farmacolgica

Regulao da fisiologia
dos orgos internos
Bloqueio autonmico
pr-anestsico

ICBAS

Sistema Nervoso Autnomo

Funes Gerais

Controlo involuntrio
Homeostasia do meio interno (repouso / stress)
Controlo da temperatura corporal
Glndulas sudorparas
Fluxo sanguneo cutneo

Controlo da motilidade e secreo do tubo

digestivo
Controlo do ritmo cardaco e perfuso
sangunea tecidular

Nervos Espinais
Segmento Torcico

Sensitivo
Motor
Simptico

ICBAS

Nervos Autonmicos

ICBAS

Neurnios Pr- e Ps-ganglionares

Medula Espinal

Neurnio
pr-ganglionar

Nervo espinal

Gnglio autonmico
Neurnio ps-ganglionar
Corno lateral
da medula

Orgo efector
(ex: msc. liso intestinal)

SN Somtico

SN Autnomo

Orgos-alvo
Regulao

Msculo esqultico

Musc. liso e cardaco, glndulas

Resposta

Controlo voluntrio e
involuntrio da contraco

Controlo involuntrio, pode ser

influenciado pelo estado mental

Contraco muscular

Estimulao ou inibio dos

orgos-alvo

Neurnio nico que se

extende do SNC ao msculo

Dois neurnios em srie,

pr- e ps-ganglionar

Ncleos motores pares cran.

e cornos ant. medula

Pr-ganglionar: Ncleos auton.

nervos cran. e cornos lat. medula
Ps-ganglionar: Gnglios auton.

Sinapse nica: entre o neur.

motor e o msculo esqultico

Duas sinapses: no gnglio auton. e

no orgo-alvo

Mielinizada

Neurotransm.

Mielinizada (pr-ganglionar) e
no-mielinizada (ps-ganglionar)

Acetilcolina

Receptores

Acetilcolina (n. pr-ganglionar);

Acetilcolina ou noradrenalina (n.
ps-ganglionar)

Nicotnico

Nicotnico (gnglio auton.);

Muscarnico (ACh) ou e
adrenrgico (orgo-alvo)

Arr. neuronial
Corpo celular
N sinapses
Bainha axonial

S N Parassimptico

S N Simptico

S N Parassimptico (Craneocaudal)
G.C
III

Neurnios
Pr-ganglionares:

VII

G.SM

IX

G.O

X
Nervos
Craneanos

Tronco Cerebral
(III, VII, IX, X)
Corno lat. sagrado
(S2-S4)

Neurnios
Ps-ganglionares:

Gnglio terminal

G.PGP

Nervos
Plvicos

S N Simptico (Toracolombar)

Neurnios
Pr-ganglionares:

G.
Cerv.

R. comun.
brancos

Corno lat. torcico

e lombar (T1-L2)

G.C

Neurnios
Ps-ganglionares:

Cadeia ganglionar
simp. paravertebral
Gnglios colaterais

G.MS
G.MI
R. comun.
cinzentos

Div. Simptica

Div. Parassimp.

Loc. Corpo Cel.

Corno lat. medula (T1-L2)

Tronco cerebral
Corno lat. medula (S2-S4)

Emerg. SNC

Nervos espinais*
Nervos simpticos*
Nervos esplncnicos**

Nervos craneanos
Nervos plvicos

Gnglios

Cad. simpt. paravertebral*

Gnglios colaterias**

Gnglios terminais (perto ou na

parede do orgo efector)

Muitos

Poucos

Pr-ganglionar curto
Ps-ganglionar longo

Pr-ganglionar longo
Ps-ganglionar curto

N neurnios
ps-ganglion.
Tamanho neur.

RESPOSTA AO
STRESS

HOMEOSTASIA
LOCALIZADA

Receptores do SNA
Localizao

ICBAS

ICBAS

Sistema Nervoso Entrico

Neuro-transmissores e -moduladores

Est. Colinrgico Est. Adrenrgico

Olho

M. radial ris
Esfncter ris
M. ciliar

...
Contraco (miose) (M3)
Contraco (v. perto) (M3)

...

Relaxamento (v. longe)

N SA
Aurculas
N AV e sist. cond.
Ventrculos

Bradicardia (M2)
Contract., vel. cond. (M2)
Vel. Cond.; Bloq. AV (M2)
...

1
1
1
2

Taquicardia
Contract. e vel. cond.
Vel. conduo
Contract. e vel. cond.

Constrio
Dilatao

Constrio

Constrio
Dilatao

2
?

Relaxamento
Inibio (?)

Corao

Arterolas

Coronrias, musc. Dilatao (M3) ?

esquel., pulmonares
v. abdom., renais
Pele e mucosas,
...
cerebrais, glndul.
salivares
Veias sistmicas ...

Pulmo

M. liso brnquico Contraco (M3)

Glndulas brnqu. Estimulao (M3)
v. abdom., renais

Contraco (midrase)

Est. Colinrgico Est. Adrenrgico

Estmago

Motilidade e tnus Aumento (M3)

Esfncteres
Relaxamento (geralm.) (M3)
Secreo
Estimulao (M1)

, 2

...

Reduo (geralmente)
Contraco (geralmen.)
Inibio (?)

Motilidade e tnus Aumento (M3)

Esfncteres
Relaxamento (geralm.) (M3)
Secreo
Estimulao

, 2

...

Reduo
Contraco (geralmen.)
Inibio (?)

Relaxamento

Relaxamento (geralm.)
Contraco

Intestino

Vescula e
vias biliares
Bexiga

Contraco

Detrusor
Contraco
Trgono e esfncter Relaxamento

Ureter

Motilidade e tnus Aumento (?)

tero
Varivel (ciclo, gravidez, etc.) , 2

Org. sex. masc.

Pele

M. piloerectores
Gls. sudorparas

Ereco

Aumento (geralmente)
Varivel (ciclo,
gravidez, etc.)
Ejeculao

...
Secreo generalizada

Contraco
Secr. ligeira e localizada

Est. Colinrgico Est. Adrenrgico

Cpsula espln.

...

Medula SR
Fgado
Pncreas

Glnd. salivares

Aumento da secreo

Aum. secr. insulina e glucagon

2

Reduo da secreo
Red. secr. I e G
Aum. secr. I e G

Secre. profusa e lquida (M3)

2

Secr. espessa e viscosa

Secr. amilase

cinos
Ilhotas

Glnd. lacrimais
Glnd. nasofarg.
Tec. adiposo
Ap. justaglomer.
Glnd. pineal

Contraco
Relaxamento

Secreo de A e NA

2
...

...

, 2

Glicogenlise

Secreo (M3)

...

Secreo

...

...

Liplise

...

Secreo de renina

...

Sntese e secreo de
melatonina

ICBAS

Regulao Perifrica do SNA

Reflexos Autonmicos (BR)

+TA

Vasodilatao

Regula
o
Regulao
Central
Central
do
do SNA
SNA

Stress emocional
Influncias ambientais
Alteraes da temper.
Sistema lmbico

ICBAS

Sistema Nervoso Autnomo

Generalizaes Funcionais

Ambas as divises do SNA produzem efeitos excitatrios e

inibitrios
Muitos orgos so inervados por ambas as divises do SNA
Geralmente, cada uma das divises produz efeitos opostos no
mesmo orgo
Os efeitos das duas divises coordenam as actividades de
vrias estruturas
A diviso simptica produz aces mais generalizadas
(hormonais e ramificadas) que a diviso parassimptica
A actividade simptica prepara o organismo para o esforo
fsico, enquanto a actividade parassimptica mais
importante para as funes vegetativas

ICBAS
Sistema Nervoso Autnomo
Sistema Colinrgico

Prof. Doutor Paulo Correia de S

Lab. Farmacologia, ICBAS

Sistema Colinrgico
Acetilcolina

Neurnios pr-ganglionares simpticos e parassimptics do SNA

nAChR e mAChR
Neurnios ps-ganglionares simpticos do SNA que inervam as
glndulas sudorparas
mAChR
Neurnios ps-ganglionares parassimpticos do SNA
mAChR
Neurnios somticos motores (juno neuromuscular)
nAChR
Neurnios do SNC:
nAChR, mAChR e mistos
Medula espinal: Sinapse entre as fibras colaterais de neurnios
motores e a clula de Renshaw (Gly)
Crebro: Crtex cerebral, cerebelo, tlamo, hipocampo,
formao reticular, hipotlamo, estriado, ...

Sistema Colinrgico
Acetilcolina

No utilizado em teraputica!..

Aco no selectiva (mAChR, nAChR)

Durao de aco curta (AChE)

Utilizao dos steres de colina

Carbacol
Betanecol
Metacolina

Terminal Colinrgico
Fisiologia

ICBAS

Terminal Colinrgico

ICBAS

Interveno Farmacolgica

I
II
III

Sistema Colinrgico

ICBAS

Interveno Farmacolgica
Processos pr-sinpticos

Conduo nervosa, sntese, armazenamento e

libertao de acetilcolina

Inactivao da acetilcolina na sinapse

Interferncia sobre a actividade
acetilcolinestersica

Processos ps-sinpticos
Interaco da acetilcolina com os receptores
especficos (no gnglio, juno neuroefectora e
juno neuromuscular)

Sistema Colinrgico

I. Processos Pr-sinpticos
Conduo nervosa
Sntese de ACh

Transporte axonial (CAT)

Reaco enzimtica (CAT)
Recaptao de colina

ICBAS

TTX (bloquedor dos canais de Na+)

Anestsicos locais
Colchicina (despolim. dos microtbulos)
Vimblastina
Bromoacetil-CoA (inibio enzimtica)
Hemicolnio-3 (bloq. sist. transporte)
Trietilcolina (falso precursor)
Hiponatrmia e reduo da temperatura

Armazenamento vesicular de ACh

Libertao de ACh

Vesamicol

Toxina botulnica, bloq. clcio, Mg++

Espontnea e permanente
Evocada (quntica, exocittica, dependente do influxo de clcio)

Sistema Colinrgico
Sntese da Acetilcolina

ICBAS

Transporte de colina
Glicose
Citrato
Acetato

Fosfatidilcolina

Acetil CoA

Colina

Acetilcolina (ACh)

(CAT)

Sistema Colinrgico
Transporte de Colina

ICBAS

2 Sistemas de transporte
Alta Afinidade
Km 1-5 M, saturvel, dependente de Na+ e do potencial de MC

Transporte de colina >>> ACh

50-85% colina transportada utilizada para a sntese de ACh

Especfico dos terminais colinrgicos

Bloqueado pelo hemicolnio-3 (Km 0.05-1 M)

Baixa Afinidade

Km 40-80 M, difuso passiva, dep. da conc. de colina, no-saturvel

Transporte de colina > ACh
Encontrado noutros tecidos e organelos celulares
Bloqueado pelo hemicolnio-3 (Km 10-120 M)

Sistema Colinrgico

Libertao de Acetilcolina
Facilitao

Excesso de clcio e potssio

Solues hipertnicas
Aumento da durao dos pulsos
Agentes despolarizantes (
Ca i):
- Inibio da bomba Na+/K+ATPase (oubana)
- Bloq. canais K+ (TEA, 4-AP)
Aumento do AMPc (db-AMPc,
metilxantinas, adenosina-A2)
Agonistas nicotnicos (DMPP)
Pptidos (CGRP, VIP, ...)

ICBAS

Inibio

Excesso de magnsio
Reduo do clcio e sdio
Estimulao de alta frequncia
Tx botulnica (inibe ap. secretor)
-Bungarotoxina (antag. nAChR)
ATP / adenosina-A1
Morfina / encefalinas
Aminoglicosdeos (STR, KN,
neomicina, etc.)
Agentes anestsicos (ter,
clorofrmio, halotano,
barbitricos, BDZ,..)

Sistema Colinrgico

ICBAS

II. Inactivao da Acetilcolina

Acetilcolina (ACh)

Colina

(ACh-E)

Bell-shape substrate conc. activ.

Especfica para ACh butirilcolina
Origem neuronial
Inib. por organofosforados

c. actico

Sistema Colinrgico
Acetilcolinesterase

ICBAS

Local
Estertico
Local
aninico

Inibio competitiva:
Fisiostigmina
Neostigmina
Piridostigmina

Inibio no competitiva:
Isofluorfato
Sarin, soman, tabun

Pralidoxima (PAM, HI-6) - Acelera a dissociao do inibidor enzimtico

Sistema Colinrgico

ICBAS

Inibidores da Acetilcolinesterase
Reversveis
Fixao electrosttica ao centro aninico
Edrofnio
Tensilon

Inibidor da ACh-E fraco de curta durao (facilmente dissocivel)

Aco colinrgica (nAChR)
Uso: Diagnstico da miastenia gravis
Antagonismo da toxicidade do curare e de outros relaxantes
musculares no despolarizantes

Sistema Colinrgico

ICBAS

Inibidores da Acetilcolinesterase
Reversveis (Carbamatos)

Fixao a ambos os centros, aninico (electrosttica) e

estertico (covalente), seguido de hidrlise lenta

Efeito agonista, dessensibilizador e bloqueador do canal nicotnico?

Neostigmina

Prostigmine

Piridostigmina

Mestinon

Fisiostigmina

Eserine

(SC,IM,IV)

Substracto enzimtico (ACh>>>Neostigmine), aco longa

No passa a BHE (selectivo para o msculo esqueltico - nAChR)
Uso: Miastenia gravis, atonia vesical, glaucoma, taquicardia*, evacuao
digestiva, descurarizante
*associao com atropina
Uso:

Miastenia gravis, descurarizante

(PO, injectvel, tpico ocular)

Efeitos muscarnicos e nicotnicos centrais

Uso: Tpico ocular (miose, espasmo da acomodao, reduz p. intraocular
Estimula a actividade ruminal

Outros carbamatos (Demecrio, Ambemnio)

Sistema Colinrgico

ICBAS

Inibidores da Acetilcolinesterase
Irreversveis

Fixao covalente ao centro estertico (fosforilao

irreversvel do centro estertico)
Passam a BHE (aco sobre os receptores autonmicos)

Gases dos nervos (Tabun, Sarin, Soman)

Insecticidas organofosforados
DFP
miose punctiforme
Malatio, Paratio
Diclorvos anti-helmntico, coleiras contra as pulgas

Sistema Colinrgico

ICBAS

Regenerao da Acetilcolinesterase
Oximas
Aceleram a dissociao do inibidor enzimtico
No passam a BHE (associao com atropina)
Inactivos contra a intoxicao por carbamatos

Pralidoxima (2-PAM)
Ces
Equinos
Bovinos

10-20 mg/Kg, IV lento

20 mg/Kg
10-40 mg/Kg

(IV)

Sistema Colinrgico

ICBAS

Efeito dos Anticolinestersicos

Olho ((tpico)
tpico)

Sistmico

Edema das plpebras

Hipoventilao

Aumento da secreo lacrimal

Aumento da secreo glandular

Edema da crnea

Bradicardia

Miose

Naseas, vmitos, diarreia,

clicas abdominais, anorexia

Hipermia dos vasos da ris e

corpo ciliar
Descolamento da retina
Reduo da presso ocular

Astenia, cambras
Estimulao e/ou depresso do
SNC

Sistema Colinrgico

ICBAS

Inibidores da Acetilcolinesterase

Uso Teraputico
Descurarizantes
Intoxicao por anticolinrgicos
Miastenia gravis e outros sndromes miastnicos
leo paraltico e atonia vesical
Glaucoma (aumento da p. intra-ocular) .... Cegueira
Sndromes demnciais por dfice colinrgico (D.
Alzheimer)
Anti-helmnticos e pesticidas

Sistema Colinrgico

ICBAS

Inibidores da Acetilcolinesterase

Sistema Colinrgico

ICBAS

III. Processos Ps-sinpticos -Receptores

Nicotnicos (alcaloides da Nicotinia tabaum e N. rustica)

Msculo esqueltico (Juno neuromuscular)

Gnglios de SNA (simpticos e parassimp.)
Medula supra-renal (paragnglio)

Antagonistas
Tubocurarina
Hexametnio
Mecamilamina

Muscarnicos (alcaloides da Amanita muscaria)

Msculo cardaco
Glndulas salivares
Msculo liso (intestino, vasos, ureter,
brnquio, etc.)

Mistos (N/M)
SNC
Medula

Atropina

Sistema Colinrgico

ICBAS

Efeitos nicotnicos e muscarnicos

N

Low IV
dose
M

M/N

Nicotinic Acetylcholine Receptors

(Members of the Ligand-Gated Ion Channel Superfamily)

TYPE

Muscle type

Neuronal type;

Neuronal type;

AlTERNATE NAMES

C-10 receptor

C-6 receptor,
Ganglionic receptor

Neuronal -bungarotoxin
Binding site

SELECTIVE NICOTINIC AGONISTS

Nicotine
Dimethylphenylpiperazinium (DMPP)
Methylcarbamylcholine
(+)-Anatoxin A
Cytisine
Methylisoarecolone

Nicotine
Dimethylphenylpiperazinium (DMPP)
Methylcarbamylcholine
(+)-Anatoxin A
Cytisine
Methylisoarecolone

Nicotine
Dimethylphenylpiperazinium (DMPP)
Methylcarbamylcholine
(+)-Anatoxin A
Cytisine
Methylisoarecolone

d-Tubocurarine
Lophotoxin
Dihydro-
-erythroidine

d-Tubocurarine
Lophotoxin
Dihydro-
-erythroidine

SELECTlVE NICOTINIC ANTAGONISTS d-Tubocurarine

Lophotoxin
Dihydro-
-erythroidine

-Bungarotoxin-insensitive

-Bungarotoxin-sensitive

SUBTYPE SELECTIVE ANTAGONISTS

-Bungarotoxin
Conotoxin MI

Neosurugatoxin
Neuronal bungarotoxin

-Bungarotoxin
Methyllycaconitine

CHANNEL PERMEAB. & CONDUCT.

Na+ > K+ >> Ca++

40 pS or 60 pS

Na+ > K+ >> Ca++

Varies; 5 pS to 80 pS

Na+ > K+ > Ca++

Varies

NONSELECTIVE CHANNEL BLOCKERS Histrionicotoxin

Phencyclidine
Chlorpromazine

Histrionicotoxin
Phencyclidine
Chlorpromazine

Histrionicotoxin
Phencyclidine
Chlorpromazine

SELECTIVE CHANNEL BLOCKERS

Hexamethonium
Mecamylamine
Chlorisondamine

RADIOLIGANDS

-Bungarotoxin
[125I]]-
[3H]]-
-Bungarotoxin

[3H]]-Nicotine
[3H]-Cytisine
[3H]]-Methylcarbamylcholine
[125I]]-Neuronal bungarotoxin

[125I]]-
-Bungarotoxin

Caracterizao farmacolgica dos vrios subtipos de receptores nicotnicos (adaptado de Alexander et al., 2001)
Nomenclatura

1*

Localiza
Localizao

Msculo
esqueltico

Agonistas

11
11

(adulto))suc
> cyt >
DMPP > nic

2*

SNC

11::
11

BTX > pan

> d-TC ~ alc
> Meca >>
DH--E >
HEX

Bloq.
Bloq. Canal

Galhamina

SNA, SNC

4*

7, 7*

8 (aves),
8*(aves)

9,9*

SNA, SNC

Retina, SNC

Pituitria,
cclea

42
2:
2: epi >

64
4:
4: epi

ana > epi >

DMPP > cyt
> nic > ACh
> colina

Cyt ~ nic
ACh >DMPP

colina >ACh

24:: epi > ana >DMPP

24

44:: epi >

44

> nic ~ cyt >

ACh

cyt > nic >

DMPP ~ ACh

634
34::
34

22:: DH- 32
22
32:: CTX

42:: Meca
42

CTX MII;
Meca, d-TC,
HEX, MLA

BTX > atr

d-TC

34:: CTX
24:: DH- 34
24

CTX ImI;
BTX > MLA
> d-TC > atr
> DH--E

44:: DH44

BTX > MLA

> d-TC atr
~ epi > Meca
> DH--E >
cyt > nic

22
2:
2:
2: epi > 32
2: epi >
ana > DMPP
> nic ~ cyt >
ACh

-E d-TC

-E ~ d-TC

DMPP ~ cyt
> nic > ACh

34:: epi >

34

MII; DH--E
~ d-TC
AuIB; Meca >
HEX > d-TC
> DH--E
HEX, Meca

SNC, gnglios
sensitivos

6*

SNC, retina
de aves

nic ~ DMPP
~ cyt > ACh

Antagonistas

3*

ana > nic ~

cyt > DMPP
> ACh

> DH--E >

MLA > HEX
> d-TC

> DMPP
nic cyt
ACh
nic ACh

-E > d-TC

HEX, Meca

HEX, Meca

Muscarinic Acetylcholine Receptors

M1

M2

M3

M4

SUBTYPE SELECTIVE AGONISTS McN-A343

(ganglion)
Pilocarpine (relative
to M3 and M5)
L-689,660

Bethanechol (relative
to M4)

L-689,660

McN-A343
(relative to M2)

SUBTYPE SELECTIVE ANTAG.

Pirenzepine
Telenzepine
4-DAMP

Methoctramine
Hexahydro-sila-difenidol
p-Fluorohexahydro-silaAF-DX-116
Gallamine (non competitive) difenidol
Himbacine
4-DAMP

Tropicamide
Himbacine
4-DAMP

4-DAMP

RECEPTOR SELECTIVE AGON.

Bethanechol
Metoclopramide
Muscarine
Pilocarpine
Oxotremorine M

Bethanechol
Metoclopramide
Muscarine
Pilocarpine
Oxotremorine M

Bethanechol
Metoclopramide
Muscarine
Pilocarpine
Oxotremorine M

Bethanechol
Metoclopramide
Muscarine
Pilocarpine
Oxotremorine M

Bethanechol
Metoclopramide
Muscarine
Pilocarpine
Oxotremorine M

RECEPTOR SELECTIVE ANTAG.

Scopolamine
QNB, ()-, R(-)Atropine

Scopolamine
QNB, ()-, R(-)Atropine

Scopolamine
QNB, ()-, R(-)Atropine

Scopolamine
QNB, ()-, R(-)Atropine

Scopolamine
QNB, ()-, R(-)Atropine

SIGNAL TRANSDUCTION MECH.

lP3/DAG

cAMP
K+ (G)

1P3/DAG

cAMP

RADIOLIGANDS

[3H]]-Pirenzepine
[3H]]-Telenzepine
[3H]]-4-DAMP

[3H]]-AF-DX 384

[3H]]-4-DAMP

[3H]]-AF-DX 384

Corao, leo,
Cerebelo

Glandular

TYPE

Estriado, Crtex cerebral,

Hipocampo, Gnglio do SNA

M5

Sistema Colinrgico
Receptores

ICBAS

Sistema Colinrgico

ICBAS

Selectividade dos Frmacos

Muscarnicos
Muscarina
Metacolina
Pilocarpina
Acetilcolina
Carbacol
Benzoilcolina
DMPP
TMA
Nicotina

Nicotnicos

+
+ (CV)
+ (olho e glndulas)
+ (dose menor)
+ (bexiga e intestino)

0
0
0

0
0

+
+
+
+
+
+

Sistema Colinrgico

ICBAS

III. Processos Ps-sinpticos (Gnglio/SR)

High dose

FAST EPSP
Nicotinic
Depol.
Hyperpol.

SLOW EPSP
Muscarinic
IPSP
-Adrenergic

Sistema Colinrgico

ICBAS

III. Processos Ps-sinpticos (Gnglio/SR)

Ganglioestimulantes
Agonistas nicotnicos selectivos
Nicotina, Lobelina, DMPP
Estimulam selectivamente nAChR
(Potenciam Fast EPSP)

Libertao de ACh, NA, A (SR)

Deprimem tardiamente a conduo ganglionar

Nicotina

Lobelina

Sistema Colinrgico
Nicotina

Sistema Colinrgico

ICBAS

III. Processos Ps-sinpticos (Gnglio/SR)

Ganglioplgicos
Por aco despolarizante (bloqueio nicotnico por
ganglioestimulantes - agonistas nicotnicos selectivos)
Nicotina, Lobelina
1. Bloqueio da conduo nervosa atravs do gnglio (algum tempo!)
- Reduo do limiar de excitabilidade
2. Bloqueio semelhante aos bloqueadores competitivos (fase tardia dessensibilizao dos receptores?)
- Efeito selectivo
- Idependente da 1 despolarizao

Sistema Colinrgico

ICBAS

III. Processos Ps-sinpticos (Gnglio/SR)

Ganglioplgicos
Por bloqueio competitivo (sem actividade agonista, sem
efeito despolarizante - antagonistas nicotnicos)
TEA
Actividade pouco duradoira

Pentametnio, Hexametnio*, Decametnio**

Ganglioplgico* e bloqueador da placa motora**
IV, inactivo no SNC, eliminado por FG

Mecamilamina, Pempidina
PO, activo no SNC (depresso, excitao psquica, confuso,
tremores, convulses), eliminado por via renal

Trimetafano
(PO), IV, activo no SNC, efeito fugaz

Sistema Colinrgico
Ganglioplegia

ICBAS

Orgo efector

Tnus predom.

Ganglioplegia

Arterolas
Veias
Glnd. sudorparas
Corao
Intestino
Bexiga
Glnd. salivares
Msculo ciliar

Simptico
Simptico
Simptico (colinrg)
Parassimptico
Parassimptico
Parassimptico
Parassimptico
Parassimptico

Vasodilatao
Vasodilatao
Red. sudao
Taquicardia
Obstipao
Reteno urina
Xerostomia
Cicloplegia

Sistema Colinrgico

ICBAS

III. Juno Neuroefectora do SNA

Sistema Colinrgico

ICBAS

III. Juno Neuroefectora Parassimptica

Acetilcolina

(bx. dose / ef. muscarnico)

Corao (hiperpolarizao, red. excitabilidade)

Bradicardia, inotropismo negativo

Msculo liso (despolarizante, aum. tenso muscular)

Vasos
Vasodilatao (comp. libertao de NO/EDRF?)
Olho
Constrio pupilar (miose)
Estmago/intestino Aum. motilidade, relax. esfnteres
(ruminantes?)

Vescula e v. biliar Contraco

Bexiga
Facilita o esvaziamento, relax. esfncteres
Brnquio
Broncoconstrio

Glndulas excrinas (nos equinos o controlo 2-adrenrgico)

Estimula a secreo

ICBAS

Sistema Colinrgico

Parassimpticomimticos (agonistas M)
Sensib. ACh-E

Antg. atropina

Ef. nicotnico

Acetilcolina

+++

+++

++

Metacolina

+++

Carbacol

+++*

Betanecol

+++

Pilocarpina (glaucoma)

+++

Arecolina

+++

(tenicida em ces)

steres de colina
Alcaloides colinomimticos
* Doses elevadas com ef. nicotnico (libertao de catecolaminas)

Sistema Colinrgico

ICBAS

Parassimpticomimticos (agonistas M)
Metacolina

Carbacol

Betanecol

CV>GI=B>O

GI=B>O>CV

B=GI>O>>CV

Diagnst. disfagia SNP

Mitico (glaucoma)

Reteno urinria

Sind. Raynaud

Aum. trnsito intestinal

Obstipao
leo paraltico

Sistema Colinrgico

ICBAS

Parassimpaticolticos (antagonistas M)
Anti-espasmdicos
Butilescopolamina
Isopropamida
Hexociclio
Mepenzolato

Anti-secretores gstricos
Propantelina
Oxifennio
Glicopirrolato
Oxifenciclimina

Midriticos

Ciclopentolato
Tropicamida
Atropina
Homotropina
Escopolamina

Sem efeito no SNC

Pr-anestesia

Efeito rpido
Efeito rpido
Pr-anestesia
Pr-anestesia, mais potente, efeitos SNC

Sistema Colinrgico
Atropina

Dose teraputica

ICBAS

Dose txica

Dilatao pupilar
Perda da acomodao para viso
prxima
Taquicardia, aum. dbito
cardaco
Reduo da secreo salivar e da
sudao
Estimulao do SNC (centro
cardio-inibidor)
Reduo da motilidade intestinal
Reduo da produo de muco e
broncodilatao

Midrase (urina midritica em gatos)

Perda de viso
Disritmias cardacas
(taquicardia)
Disfagia, xerostomia
Alucinaes, delrio, confuso
(mania e excitao em animais
domsticos)
CONVULSES
INSUFICINCIA
RESPIRATRIA
MORTE

Atropinizao pr-anestsia inalatria

Intox. por Belladonna - suinos, coelhos

Sistema Colinrgico

ICBAS

Atropina - Uso Teraputico

Msculo liso
Bexiga
Brnquios
Olho
Intestino
tero
Corao

Espasmo vesical (prostatismo?)

Asma (Cuidado devido ao espessamento das secrees)
Iridociclite, midritico (Preferncia da homotropina: menos
potente, reversvel com fisiostigmina)

Clon espstico
Hipertonicidade uterina

Doses altas

Aco bradicardizante ps-enfarte do miocrdio ou

aps induo da anestesia geral (ex: halotano)

Glndulas
Doses baixas
Sudorp.
Reduo da hiperhidrose (no em equinos)
Gstricas
lcera pptica
Parkinsonismo Correco do desvio colinrgico/dopaminrgico
Intoxicao por Amanita muscaria ou por anticolinestersicos
Medicao pr-anestsica

Reduo das secrees (por anestsicos volteis e opioides)

Impede o bloqueio cardaco (por xilazina em equinos)

ICBAS
Juno Neuromuscular
Prof. Doutor Paulo Correia de S
Lab. Farmacologia, ICBAS

Sistema Colinrgico

ICBAS

Juno Neuromuscular - Anatomia

Sistema Colinrgico

ICBAS

Juno Neuromuscular - Electrofisiologia

EPPs - Libertao macia de ACh

aps estimulao nervosa
MEPPs - Libertao ocasional e
espontnea de vesculas contendo ACh

Neostigmine

EPPS at incresing distances (mm)

Miniature
MiniatureEnd
Endplate
platePotentials
Potentials--MEPPs
MEPPs

Osmotic pressure

End
Endplate
platePotentials
Potentials--EPPs
EPPs

Sistema Colinrgico

ICBAS

Juno Neuromuscular - Fisiologia

Sistema Colinrgico

ICBAS

Juno Neuromuscular - Fisiologia

Potencial de aco
nervoso

Tetrodotoxina (TTX)
Anestsicos locais

Na+
K+

Acetilcolina
NERVO

Sntese
Captao de colina
Processo de libertao

Ca++

SINAPSE

Receptor nicotnico
Agente despolarizante
MSCULO

Bloqueador competitivo
Acetilcolinesterase

Hemicolneo-3
Dfice de Ca++ / Excesso de Mg++
Antibiticos aminoglicosdeos
Toxina botulnica
Sucinilcolina
Excesso de ACh
Excesso de nicotina
Curare
Antibiticos aminoglicosdeos
Neostigmina (reversvel)
Organofosforados (irreversveis)

Sistema Colinrgico

ICBAS

Receptor Nicotnico Muscular (nACh-R)

Sistema Colinrgico

ICBAS

Margem de Segurana da TNM

Uma percentagem relativamente grande (80-90%) de

receptores colinrgicos deve estar ocupada por um agente
curarizante antes que falhe a contraco muscular.
Desocupao de 5-15% dos receptores
Recuperao do controlo voluntrio dos msculos e da
respirao espontnea
> 80% dos receptores esto ocupados
Exposio a agentes depressores (ex: aminoglicosdeos)
REACTIVAO DO RELAXAMENTO!
APNEIA E MORTE

)
o ina
o

a p
a ariz atro
b
tu r /
In escu ou s
D (c/
P
4-A

Sistema Colinrgico

Bloqueio Neuromuscular

ICBAS

Msculos da cabea e pescoo (0.25-1 min)

Msculos dos membros
Msculos da deglutio e laringe
Msculos abdominais, intercostais e diafragma

RESPIRAO ARTIFICIAL
- Manuteno por repicagem ditada pelo grau de relaxamento
- A sensibilidade e os efeitos laterais dependem da dose
administrada, idade, espcie, balano hidroelectroltico (K+
e Ca++) e cido-base, associao com agentes anestsicos
inalatrios, patologia subjacente (queimados, espsticos,...)

Sistema Colinrgico

ICBAS

Relaxantes Musculares Perifricos

Agentes descurarizantes

Inibidores da ACh-E

Antagonistas nicotnicos competitivos (ps- e pr-s.)

Reversveis
(A+R
AR)
d-Tubocurarine (alcaloide do curare)

Bloqueador neuromuscular, antagonista nicotnico (placa motora>gnglio)

Efeito ganglionar:
Parassimptico>simptico
Taquicardia
Dep. simptica CV e libert. histamina Hipotenso
Galhamina (sinttico)
Flaxedil
Bloqueador neuromuscular, antagonista nicotnico, potencia anestesia leve
Antagonista muscarnico ps- e pr-sinptico simptico
Taquicardia++

Pancurnio

Pavulon

5-7x mais potente que a d-tubocurarina

MAIS RECENTES:

Atracrio

Tracrium

Vecurnio

Normuron

Menos efeitos laterais

Degradao espontnea e enzimtica; No cumulativo

Derivado do pancurnio; met. heptica e excreo biliar; Algo cumulativo

Irreversveis
(A+R
AR)
Bungarotoxina e Dihidro--eritroidina

Sistema Colinrgico

ICBAS

Relaxantes Musculares Competitivos

Gato
Tubocurarine

Potncia
Dur. aco (min)

Galhamina

Potncia
Dur. aco (min)

Alcurnio

Potncia
Dur. aco (min)

Pancurnio

Potncia
Dur. aco (min)

Co

Homem

1
20

1
20-40

1
35

0.6
12

1
15

0.2
23

11.4
30

36
15

---

10.4
9

26
10

5
36

Sistema Colinrgico

ICBAS

Relaxantes Musculares Competitivos

Sistema Colinrgico

ICBAS

Relaxantes Musculares Competitivos

Contraco do aductor do polegar por estimulao do nervo cubital (0.3 Hz, 3 msec durao)

Anestesiado com N2O e Petidine

Anestesiado com N2O e Halotano a 1%

TC (0.1 mg/Kg)

Sistema Colinrgico

ICBAS

Relaxantes Musculares Perifricos

Agentes despolarizantes
Potenciam os efeitos txicos

Inibidores da ACh-E

Succinilcolina (sinttico) Anectine, Quelicin

nico relaxante muscular despolarizante em uso (IV)

1. Efeito agonista nicotnico ps-sinptico (influxo de Na+)
Despolarizao ---------------- Repolarizao
Degradao lenta pela ACH-E (0.1-2 min)
Sensibilidade varia com a espcie - bovinos e ces (actividade ACh-E)
2. Efeito agonista nicotnico pr-sinptico
Autofacilitao ---------------- Autoinibio (dessensibilizao)
Fasciculaes
Libertao de K+ muscular
PARAGEM CARDACA

Decametnio

Syncurine

Aco mais prolongada

No destruido pela ACh-E

Carbacol (ster de colina)

Efeito semelhante ACh (nicotnico e muscarnico)

Aco prolongada
No destruido pela ACh-E

Sistema Colinrgico

ICBAS

Bloqueio Neuromuscular - Canais Inicos

Despolarizao:
D+R DR
DR*
Dessensibilizao:
D+R
DR
Bloqueio metaflico

(sobre o receptor dessensibilizado)

Sistema Colinrgico

ICBAS

Bloqueio NM Despolarizante vs Espcie

Sistema Colinrgico

Bloqueio Neuromuscular
Tubocurarine (0.2mg/Kg, IV)
+ Neostigmine (0.1mg/Kg, IV)
Competitivo

ICBAS

Succinylcholine (0.04mg/Kg, IV)

+ Neostigmine (0.1mg/Kg, IV)
Despolarizante

Relaxantes
Musculares

Competitivos
(Tubocurarina)

Via administ.
IV (no passa a BHE)
Inactiv./excre. Heptica / Renal (inalt.)
Dur. aco paralizante

10-30 min
Antag. competitivo (revers.)
Bloqueio completo
Anticolinestersicos

Paralisia
Potencial placa
Bloq. antagoniz.
Durante o desenvolvimento do bloqueio:
- Ttano
- Pot. ps-ttano

Dificilmente mantido
Presente
Gnglio SNA
Bloqueio (menos potente)
Liber. histamina Marcada
Hipotenso
Farmacogentica No significativa

F. ef. semelhante
Potenciao
Uso

Despolarizantes

(Succinilcolina)

IV (no passa a BHE)

Hidrlise pela ACh-E
1-3 min
Despolarizao - Desssensibiliz.
Aumento da amplitude
--Bem mantido
Ausente
Estimulao (
TA) - Bloqueio
Rara
Apneia prolongada por nveis
baixos de ACh-E
Anticolinestersicos,
Decametnio
Leso heptica (red. ACh-E)

Pancurnio, Vecurnio
Hemicolnio-3
Anestsicos gerais (ter,
halotano, pentobarbital)
Aminoglicosdeos, Insuf. renal
Relaxamento muscular
Relax. da larnge para intubar,
abdominal em cirurgia
Reduo de fracturas

Sistema Colinrgico

ICBAS

Relaxantes Musculares - Uso Teraputico

Relaxamento muscular durante a cirurgia
Agente anestsico inalatrio (doses elevadas)

- Efeitos laterais indesejveis (hipotenso grave, arritmias

cardacas, depresso miocrdica, naseas em doses altas)

Agente bloqueador neuromuscular

- Permite a reduo da concentrao do anestsico

- Aco curta (min) ou longa (horas)
- Permite intubao endotraqueal
- Necessrio para manter a ventilao controlada
- Reduz as fasciculaes musculares no local operatrio
- Atender aos efeitos laterais na escolha do agente
- Reversibilidade de efeitos por antagonistas (alguns casos)

Uso no cirrgico

- Reduo dos espasmos musculares

- Diagnstico da miastenia gravis
- Teraputica coadjuvante durante os electrochoques

Sistema Colinrgico

ICBAS

Relaxantes Musculares - Farmacocintica

Amnio quaternrio
polar

Succinilcolina
Mivacurium
Atracurium
Vecuronium
Pancuronium
Galhamina
Tubocurarina
Pipecuronium
Doxacurium
Metocurine

Semi-vida

Eliminao

Lig. prot

3 min

M(100%)

---

9 min

M(100%)

---

20 min

M(100%)

82%

54 min

R (30%)

27%

120 min

M(40%)/R (60%)

15%

134 min

R (95%)

16%

234 min

R (60%)/B

48%*

~200 min

N/A

N/A

~200 min

N/A

N/A

280 min

R (55%)/B

55%*

Sistema Colinrgico

ICBAS

Relaxantes Musculares - Efeitos Laterais

Succinilcolina*
Mivacurium
Atracurium
Vecuronium
Pancuronium
Galhamina
Tubocurarina**
Pipecuronium
Doxacurium
Metocurine **

T. Art

F. Card.

Lib. Hist.

Aumento

Aumento

Marcado

Ligeiro

Ligeiro

Ligeiro

Ligeiro

Ligeiro

Ligeiro

No

No

No

Aumento

Aumento

Ligeiro

Aumento

Aumento

Altas doses

Reduo

Reduo

Marcado

No(?)

No(?)

Ligeiro(?)

No(?)

No(?)

Ligeiro(?)

Reduo

Reduo(?)

Moderado

*Estimulao e **bloqueio ganglionares

Sistema Colinrgico

ICBAS

Relaxantes Musculares - Efeitos Laterais

Frmacos antigos
- Alteraes da tenso arterial e frequncia caradaca
- Libertao de histamina
- Efeitos ganglionares
- Efeitos muscarnicos
- Dificuldade na reverso controlada de efeitos (alguns)
- Succinilcolina:Hipercalimia, aumento da p. intraocular e
intragstrica, dor muscular, arritmias cardacas, estmulo
ganglionar, bloqueio de mAChR

Frmacos recentes
- Efeitos cardacos mnimos ou ausentes (?)
- Pequena libertao de histamina
- Reverso de efeitos fcil

Sistema Colinrgico

ICBAS

Relaxantes Musculares - Interaces

Anestsicos gerais

- Potenciam o efeito dos relaxantes no despolarizantes

- Isoflurano potencia o efeito da succinilcolina
- Associao succinilcolina-halotano favorece a hipertermia
maligna

Anestsicos locais
- Bupivacaina potencia os efeitos dos relaxantes musculares
- Lidocaina e procaina prolongam a durao de aco da
succinilcolina (inibio da pseudocolinesterase)

Antibiticos e bloqueadores canais de clcio

- Potenciam o efeito dos relaxantes musculares
- Aminoglicosdeos, tetraciclinas, polimixina, clindamicina
potenciam o efeito relaxante muscular

ICBAS

Relaxantes Musculares Centrais

Tratamento da Espasticidade
Agonistas GABArgicos
Benzodiazepinas

Ligao ao receptor GABA-A ps-sinptico central (ef. perifricos?)

Potenciao do influxo de cloro induzido pelo GABA

Baclofeno

Agonista do receptor GABA-B pr-sinptico localizado nos

terminais das fibras aferentes das raizes dorsais da medula e tronco
cerebral
Inibe a libertao de neurotransmissores (
GCa)
PO, intratecal; Semi-vida 4-5 horas (LCR); Eliminao renal
Sedao

Toxina botulnica

Bloqueador do complexo de libertao dependente do clcio

Inibio da libertao de ACh das terminaes nervosas motoras
Aplicao local
Desnervao eficaz e prolongada dos msculos envolvidos
Tratamento dos sndromes distnicos (blefaroespasmo, torcicolo)

ICBAS

Relaxantes Musculares Centrais

Reflexo de Estiramento

ESPASTICIDADE
Paralisia cerebral, esclerose mltipla, AVC, etc.

ICBAS

Relaxantes Musculares Centrais

Aco Medular dos Espasmolticos

ICBAS

Relaxantes Musculares Centrais

Toxina Botulnica

TOXINA
NICA
TOXINABOTUL
BOTULNICA
Bloqueio
o
Bloqueioda
daliberta
libertao
de
deneurotransmissores
neurotransmissores

SNARE Complex
(exocytosis machinery)

BoNT
TeNT

Botulinum toxin
Tetanus toxin

ICBAS

Relaxantes Musculares Centrais

Dantroleno

sarcoplasmic
reticulum

ryanodine
receptors

Dantrolene (1 mg/Kg)

halothane , suxamethonium

nACh-R

Electrostatic isopotential surface