Enfermedades Del Aparato Digestivo - Enfermedades Hepáticas

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ACTUALIZACIN
Factores de riesgo y
mecanismos de toxicidad
heptica. Dao heptico
inducido por medicamentos
y txicos (excluido el alcohol)
E.V. Perdicesa, F. Martn-Ocaaa, M.I. Lucenab y R.J. Andradea
Unidad de Gestin Clnica de Aparato Digestivo. bServicio de Farmacologa Clnica. Hospital Universitario Virgen
de la Victoria. Facultad de Medicina. Mlaga. Espaa.
Centro de Investigacin Biomdica en Red de enfermedades hepticas y digestivas (CIBERehd). Barcelona. Espaa.
a
Palabras Clave:
Resumen
- Hepatotoxicidad
- Cronicidad
La hepatotoxicidad es una infrecuente pero temible reaccin adversa a los medicamentos que supone una seria amenaza para el desarrollo de los tratamientos farmacolgicos, y un problema de
salud de importancia creciente por su gravedad potencial. La gran mayora de las incidencias que
se ven en clnica estn causadas por frmacos de uso comn que son inocuos para la mayora de
los pacientes, lo que prueba que existe un componente gentico de predisposicin. Clnicamente
puede simular cualquier otra enfermedad heptica y contina siendo un desafo, ya que no existen
hallazgos patognomnicos. Para el diagnstico es esencial la sospecha, una detallada historia de
exposicin a frmacos, as como descartar otras causas de dao heptico. La evaluacin de causalidad puede reforzarse usando escalas diagnsticas. El papel de la biopsia en el diagnstico de
la hepatotoxicidad es controvertido. No existe un tratamiento especfico, salvo la retirada del agente causal y las medidas de soporte.
Keywords:
Abstract
- Hepatotoxicity
Risk factors and mechanisms of liver toxicity. Toxicants and drug-induced liver
damage (excluding alcohol)
- Dao heptico
- Factores de riesgo
- Causalidad
- Drug-induced liver injury

- Risk factors
- Causality
- Chronicity
Drug-induced liver injury is an uncommon but potentially severe adverse reaction to drugs, which
still nowadays challenges drug development and is a growing health problem. The bulk of reactions
seen in clinical practice are caused by drugs in common use and otherwise safe for the vast
majority of patients, which suggests that idiosyncratic hepatotoxicity has an important genetic
basis. Hepatotoxicity can resemble any other hepatic disorder and continuous to be a challenge for
clinicians since it is not associated with specific features. For diagnosing hepatotoxicity the
suspicion is crucial and must be followed by a careful questioning on drug exposure as well as by a
thorough exclusion of alternate causes. Causality assessment can be reinforced, using diagnostic
scales. The role of liver biopsy is controversial. There is no specific therapy for hepatotoxicity
asides the prompt withdrawal of the culprit drug and supportive measures.
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Enfermedades del aparato digestivo (X)
Introduccin
La hepatotoxicidad causada por frmacos, pero tambin por
medicinas alternativas, productos de herboristera y suplementos dietticos, se est convirtiendo en un problema de
salud de importancia creciente. Esta entidad tambin conocida como DILI (drug-induced liver injury) es la causa ms
frecuente de interrupcin prematura del desarrollo, y de retirada de un frmaco del mercado, as como de aproximadamente el 15% de los casos de fallo heptico agudo1.
La mayora de las reacciones adversas hepticas son impredecibles, y se deben principalmente a la interaccin de
varios factores: un frmaco con capacidad para generar radicales txicos para el hgado, un sujeto genticamente susceptible y la intervencin de factores ambientales2.
Epidemiologa
La incidencia del dao heptico inducido por medicamentos
no es del todo bien conocida debido a la escasez de estudios
prospectivos y a la relativa baja frecuencia con la que ocurre,
siendo un diagnstico mucho menos frecuente que el de
otras enfermedades hepticas3.
La incidencia de DILI en la poblacin general se estima
entre 1-2 casos por 100.000 habitantes al ao4. En la prctica,
el riesgo de hepatotoxicidad idiosincrsica asociada al consumo de la mayora de los agentes farmacolgicos se cree que
oscila entre 1/10.000 a 1/100.000 sujetos expuestos2.
Existe una marcada variabilidad geogrfica en cuanto a
los agentes responsables de DILI. En los pases occidentales
la mayora de los casos se deben a antibiticos, anticonvulsionantes y frmacos psicotropos3. En dos importantes bases de
datos de DILI de casos prospectivos (Registro de hepatotoxicidad espaol y americano), los antibiticos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los frmacos con accin a
nivel del sistema nervioso central son los principales res
ponsables, siendo la amoxicilina-clavulnico el agente que
con ms frecuencia provoca hepatotoxicidad1,3-5.
Por el contrario, en los pases asiticos, los suplementos
dietticos y los agentes de herboristera son los principales
responsables, siendo stos causantes en los pases Occidentales de menos del 10% de los casos, aunque esta proporcin
se est incrementando3.
Factores de riesgo
Intervienen factores propios del frmaco, del husped de
tipo gentico y no gentico y ambientales (tabla 1).
Del propio frmaco
La hepatotoxicidad directamente relacionada con la dosis de un

compuesto es llamada intrnseca, dosis dependiente o tipo A.
Un ejemplo de este tipo de hepatotoxicidad es la producida por
paracetamol. Por el contrario, la hepatotoxicidad idiosincrsica
o tipo B, que representa la mayora de los casos en la prctica
clnica, se caracteriza por no ser predecible (no basada en la
farmacologa del medicamento). Dicha variedad se subclasifica
en inmunoalrgica (cuando existen manifestaciones sugestivas
de alergia) y metablica (cuando dichas manifestaciones estn ausentes),
TABLA 1
aunque es ms una divisin arbitraPatrones de lesin en la hepatotoxicidad y factores de susceptibilidad asociados a frmacos especficos
ria y probablemente con frecuencia
ambas se solapan6.
Tipo de lesin
Frmaco
Factor de riesgo
El metabolismo de los frmaHepatitis hepatocelular
Paracetamol
Alcoholismo, ayuno, isoniazida
cos en el hgado se produce fundaIsoniazida
Alcoholismo, edad avanzada, genotipo lento
NAT-2, rifampicina, VIH, HVB, HVC
mentalmente en dos fases. Las reDiclofenaco
Sexo femenino, osteoartritis
acciones de fase I consisten en
Colestasis canalicular
Contraceptivos orales
Mutacin en ABCB4 (MDR-3)
reacciones de oxidacin, reduccin
ABCB11 (BESP)
e hidrlisis que conllevan la formaHepatitis colestsica
Amoxicilina-clavulnico
Varones, edad avanzada, alelos HLA
cin de nuevos grupos funcionales
clase I y II
ms hidrosolubles, con lo que se
Eritromicina, clorpromacina
facilita su excrecin biliar y urinaGranuloma
Fenitona
Dficit gentico epxido hidrolasa
ria. Las reacciones de fase II son
Alopurinol
Insuficiencia renal
reacciones de conjugacin en las
Sulfonamidas
VIH, acetiladores lentos
que el frmaco o un metabolito deHepatitis crnica
Nitrofurantona
Sexo femenino, edad avanzada
rivado de ste se acoplan con subsDiclofenaco, metildopa, bentacepam
tratos endgenos como el cido
Esteatosis macrovesicular
Tetraciclina
Administracin intravenosa, embarazo
glucurnico, actico o sulfrico,
Esteatosis microvesicular
cido valproico
Nios, otros anticonvulsantes mutacin POL G1
que nuevamente generan metaboliNRTI
tos ms solubles facilitando su exEsteatohepatitis no alcohlica Amiodarona
Tratamiento prolongado (> 1 ao)
crecin. Durante las reacciones de
Tamoxifen
Hgado graso
fase I se pueden generar intermeFibrosis/cirrosis
Metotrexato
Dosis diaria, alcoholismo, obesidad, hgado
graso, diabetes, hepatitis crnica
diarios reactivos con capacidad de
Adenoma heptico
Contraceptivos orales
Dosis total y duracin del tratamiento
producir toxicidad heptica, incluBSEP: bomba exportadora de sales biliares; MDR-3: transportador resistente multifrmacos-3; NAT-2: N-acetyltransferasa-2; NRTI:
yendo necrosis, apoptosis y disfunnuclesidos inhibidores de la transcriptasa inversa; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; HVB: hepatitis vrica B;
cin mitocondrial. La capacidad
HVC: hepatitis vrica C; POL G1: ADN polimerasa mitocondrial gamma.
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Factores de riesgo y mecanismos de toxicidad heptica. Dao heptico inducido por medicamentos
de generar estos radicales txicos es muy variable, siendo ms

acusada para unos frmacos que para otros6.
El concepto de DILI idiosincrsico incluye la carencia de
una clara relacin con la dosis, pero datos recientes estn
cambiando esta visin, al demostrarse que medicamentos que
se administran a una dosis diaria igual o mayor de 50 mg se
asocian a un mayor riesgo de fallo heptico, muerte y trasplante que aqullos cuya dosis diaria ptima es igual o inferior
de 10 mg. De hecho, el 77% de los 598 casos de DILI idiosincrsico incluidos en la base de datos de Suecia se atribuyeron a frmacos con medicamentos que se administran en una
dosis diaria igual o superior a 50 mg, y slo un 9% a agentes
consumidos en dosis inferiores o iguales a 10 mg diarios7.
Del husped
No genticos
Edad. La edad avanzada se ha considerado clsicamente un
factor de riesgo general de desarrollo de hepatotoxicidad,
aunque actualmente slo se acepta este concepto para algunos frmacos6. Se ha descrito una mayor vulnerabilidad a la
isoniazida8,9 y a la colestasis inducida por amoxicilina-clavulnico en personas mayores10,11. La edad avanzada parece tener un impacto en la expresin fenotpica del dao heptico,
presentando predileccin por el patrn colestsico12,13. Por el
contrario, el cido valproico y la eritromicina son ms comunes en casos de hepatotoxicidad en la infancia14, sin olvidar el
sndrome de Reye causado por el cido acetilsaliclico15.
Sexo. El gnero femenino clsicamente se ha considerado un
factor de riesgo, debido, en parte, a que las mujeres consumen ms frmacos. Sin embargo, nuevos datos epidemiolgicos muestran una distribucin similar de casos de dao
heptico inducido por medicamentos en ambos sexos5,12,13,
existiendo mayor prevalencia en el gnero femenino tan slo
en edades tempranas13. El gnero fememino s es considerado un factor de riesgo para el desarrollo de fallo heptico
fulminante12. Por otro lado, las mujeres presentan con mayor
frecuencia un patrn de dao heptico hepatocelular13.
Raza. La raza negra es ms susceptible al sndrome de hipersensibilidad por anticonvulsionantes16, mientras que la raza
caucsica parece tener un riesgo aumentado de toxicidad heptica por flucoxacilina17.
Trastornos hepticos pre-existentes. Hepatopata crnica
de origen viral (B o C). Los individuos con infeccin vrica
por el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC) tienen un
riesgo incrementado de toxicidad heptica idiosincrsica, al
menos con algunos frmacos, debido a alteraciones farmacocinticas, disregulacin en la expresin de citocinas y alteraciones en la ruta metablica de frmacos18-23.
Coinfeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH)/VHC o VHB. Se ha observado un aumento de alanina
aminotransferasa (ALT) respecto a los monoinfectados, pero
es difcil en ocasiones distinguir entre hepatotoxicidad y exa-
cerbacin de la enfermedad heptica subyacente21-23. Se ha

descrito un aumento de riesgo de hepatotoxicidad por isoniazida o elevacin de transaminasas con la terapia antrirretroviral de gran actividad (TARGA)24.
Esteatohepatitis no alcohlica y obesidad. No han demostrado mayor riesgo de hepatotoxicidad, salvo en casos de hepatoxicidad por metotrexato y tamoxifeno23,25-27.
Genticos
La hepatotoxicidad idiosincrsica ocurre en una minora de
sujetos que toman frmacos de uso comn que son seguros
para la mayora de los pacientes, y no se puede predecir ni
por las caractersticas farmacolgicas ni por la dosis administrada del frmaco. Adems, la recurrencia de dao heptico,
con la reexposicin al medicamento, con frecuencia ocurre
en circunstancias clnicas diferentes, lo que indica que la susceptibilidad depende principalmente de factores genticos28.
Las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad participan en la presentacin de antgenos a clulas inmunocompetentes y en la regulacin de la respuesta inmune,
y han dado seales de asociacin con la hepatotoxicidad en
recientes anlisis amplios del genoma (GWAS). Un reciente
GWAS llevado a cabo en grupos de poblacin del noroeste de
Europa y Espaa ha confirmado la asociacin existente entre el DRB1*1501 y el dao heptico producido por
amoxicilina-clavulnico y ha establecido nuevas asociaciones
con molculas HLA tipo I y II en esta entidad. La asociacin
ms significativa se observ para A* 0201-B*0702-DRB1*1501DQB1*0602 en el noroeste de Europa (p = 00074; odds ratio
[OR], 13) y en Espaa (p = 0013; OR, 20). Una asociacin
significativa para A*0201-B*1801 slo se identific en espaoles (p = 015; OR, 6,4)29.
Los alelos HLA de clase II DRB1 15 y DQB1 06 incrementan la susceptibilidad de desarrollar un patrn colestsico/mixto ante un dao heptico. Esto explicara en parte por
qu un mismo medicamento puede dar lugar a distintos patrones de dao30.
La hepatotoxicidad inducida por flucoxacilina est estrechamente ligada a HLA B* 570117. Este alelo que incrementa
en ms de 80 veces la probabilidad de sufrir toxicidad por
este antibitico es el mismo alelo que determina la susceptibilidad a las reacciones de hipersensibilidad a abacavir, y que
est presente en menos de un 4% de europeos caucsicos31.
La colestasis inducida por estrgenos se asocia a mutaciones en el gen ABCB11 que codifica la bomba exportadora de
sales biliares32 y la toxicidad heptica por valproato a mutaciones de la ADN polimerasa mitocondrial gamma POL G133.
El genotipo doble nulo de la glutatin transferasa citoslica (GST, M1 T1) enzima esencial en la defensa contra el
estrs oxidativo, supone un aumento de riesgo de toxicidad
heptica con distintos medicamentos, sobre todo con AINE
y antibiticos34.
Es importante tener en cuenta que ningn factor gentico hasta el momento actual ha demostrado ser lo suficientemente predictivo del riesgo de hepatotoxicidad en un individuo determinado2. No obstante, el conocimiento de
asociaciones genticas abre nuevas hiptesis sobre los posibles mecanismos de toxicidad involucrados.
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Ambientales
lulares, y la generacin de estrs oxidativo por el consumo de

glutatin (fig. 1).
Los genes del proceso de metabolismo de los xenobitiAlcohol
cos son candidatos atractivos en la bsqueda de polimorfisNo hay evidencia de que el alcohol incremente la toxicidad
mos que puedan explicar la susceptibilidad de algunos sujetos
de frmacos potencialmente hepatotxicos, con excepcin
a sufrir hepatotoxicidad idiosincrsica, en especial el CYP por
del paracetamol6.
su papel en la generacin de especies reactivas. Recientemente, los polimorfismos del CYP2C9 y 2C19, enzimas resTerapia concomitante
ponsables del metabolismo de ms de 100 frmacos de uso
El consumo de frmacos potencialmente hepatotxicos, juncomn, han sido explorados en una cohorte amplia de pato con otra medicacin, puede incrementar el riesgo de hecientes con hepatotoxicidad bien definida, y no se hallaron
patotoxicidad4. Un ejemplo es el uso concomitante de isoniadiferencias con los controles38. En realidad, un CYP normozida y rifampicina, un potente inductor microsomal que
35
funcionante sera necesario para la generacin de especies
incrementa el riesgo de hepatotoxicidad por isoniazida .
reactivas y, as, es interesante sealar que el tipo salvaje
homocigoto del CYP2E1 c1/c1 se asoci con un riesgo mayor
de hepatotoxicidad por isoniazida, comparada con las varianMecanismos de toxicidad por frmacos
tes allicas mutantes CYP2E1 c2/c2 o c2/c139.
En otras ocasiones, los medicamentos pueden dificultar
Los mecanismos de toxicidad idiosincrsica son muy poco
la funcin mitocondrial, disminuyendo la oxidacin de la
conocidos actualmente.
grasa y/o la produccin de energa, dando lugar a la muerte
El proceso de biotransformacin de molculas nativas
celular40,41.
comprende reacciones oxidativas catalizadas por el citocroUna hiptesis ampliamente aceptada actualmente (the
mo P-450 (CYP), seguidas de una desactivacin de los posidanger hypothesis) sostiene que para la produccin de una lebles metabolitos reactivos generados generalmente a travs
sin heptica txica significativa sera necesario un proceso
de la conjugacin con cido glucurnico o sulfato, epxido
de respuesta a un estmulo de menor entidad. Dicho estmuhidrolasa o glutatin y finalmente exportacin del compueslo podra ser el dao leve subclnico (inducido por los metato al torrente circulatorio para su filtrado por el glomrulo
bolitos reactivos) que precede a los episodios de hepatotoxirenal o al canalculo para su transporte al sistema biliar. Ducidad clnicamente expresiva, o tambin el producido por
rante este proceso el dao heptico se puede producir por
otras condiciones como una infeccin vrica o una enfermediversas vas36,37 que incluyen la formacin de enlaces covadad sistmica42.
lentes (aductos) entre el metabolito reactivo y protenas ceUna vez iniciada la lesin heptica idiosincrsica, su extensin e
intensidad pueden depender de la
integridad de las vas de adaptacin
Fases I, II y III
(fig. 1). Existe una evidencia creciente de que el sistema inmune
Fijacin de protenas
Respuesta
innato es un importante modulaMetabolito reactivo
inmunoalrgica
Haptenizacin
dor de la gravedad y la progresin
Dao
Deplecin GSH
de la lesin heptica inducida por
mitocondrial
Estrs oxidativo
r
ge
n
paracetamol, pero el concepto poa
ld
a
Toxicidad intracelular
e
dra aplicarse tambin a las hepatos
Apoptosis
toxinas idiosincrsicas36,37.
Necrosis (-ATP, lisis)
Clnica
Sistema inmune innato

Clulas NK/NKT
Recuperacin
Respuesta
protectora
IL-10
Il-6
Eicosanoides
Adaptacin
Tolerancia
Clulas Kupffer
Respuesta
inflamatoria
INF
TNF
Fas L
Dao
heptico
Amplificacin
Fig. 1. Vas potenciales de lesin heptica en la hepatotoxicidad y respuesta del sistema inmune. GSH: glutatin reducido; IL: interleucina; INF: interfern; NK: natural kiler; TNF: factor de necrosis tumoral.
Los sntomas de DILI son muy variables e inespecficos. Pueden incluir cansancio, nuseas, dolor ab
dominal, fiebre, coluria, ictericia y
prurito. El prurito precoz ocurre tpicamente en casos de DILI colestsico. Sntomas de hipersensibilidad
(rash, fiebre, edema facial, linfa
denopatas, eosinofilia o linfocitosis
atpica) pueden ayudar al diagnstico de DILI y son tpicos de determinados agentes como los anticonvulsionantes, sulfamidas y alopurinol3.
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TABLA 2
Causas alternativas de enfermedad heptica a considerar

en la evaluacin de la hepatotoxicidad
Test/caractersticas clnicas
Serologa viral
Enfermedades
Hepatitis virales
IgM anti-HAV
IgM anti-HBc
Anti-HCV, ARN-HCV (RT-PCR)
IgM anti-HEV, RNA-HEV
IgM-CMV
como en la exclusin de otros trastornos. No est del todo

bien establecido qu trastornos deben ser excluidos3. Es necesario excluir otras causas de enfermedad heptica como
hepatitis aguda A, B o C autoinmune, enfermedad de Wilson,
colangitis esclerosante primaria, hepatitis E, enfermedad de
injerto contra husped y un origen pancreato-biliar. Actualmente es aconsejable la exclusin de hepatitis aguda E debido a su incidencia creciente en los ltimos aos, en especial
en los pases del este de Europa1,2 (tabla 2).
IgM-EBV
Serologa bacteriana: si fiebre persistente, diarrea
(Salmonella, Campylobacter, Listeria, Coxiella)
Hepatitis bacterianas
Serologa sfilis (FA muy elevada)
Sfilis secundaria
AST/ALT > 2 , VCM y GGT incrementados
Hepatopata alcohlica
Autoanticuerpos (ANA, ANCA, AMA, ASMA,

anti-LKM-1)
Hepatitis autoinmune
Criterios analticos diagnsticos
Ecografa abdominal, TC, colangiorresonancia, ERCP
Cualquiera de los siguientes1:

1. Elevaciones de la ALT por encima de 5 o ms veces su
lmite superior de la normalidad (LSN).
2. Elevaciones de la fosfatasa alcalina (FA) por encima de
2 o ms veces su LSN (especialmente cuando se acompaa
de elevaciones 5'-nucleotidasa o gammaglutamil transpeptidasa [GGT] en ausencia de patologa sea que puede aumentar los niveles de FA).
LSN, junto con una elevacin de bilirrubina por encima de
2 veces su LSN.
Anti-HAV: hepatitis A anticuerpo; AMA: anticuerpo antimitocondrial; Anti-HBc: hepatitis B

core anticuerpo; ANA: anticuerpo antinuclear; ANCA: anticuerpo antineutrfilo
citoplasmtico perinuclear; Anti-HCV: hepatitis C anticuerpo; Anti HEV: hepatitis E
anticuerpo; anti-LKM-1: hgado-rin anticuerpo microsomal tipo1; ASMA: anticuerpo
antimsculo liso; CMV: citomegalovirus; EBV: virus de Epstein-Barr; ERCP: colangiografa
endoscpica retrgrada; GGT: gamma glutamil transpeptidasa; TC: tomografa
computadorizada; VCM: volumen corpuscular medio.
Criterios para establecer el patrn de dao

heptico
Cirrosis biliar primaria
Ceruloplasmina, cobre en orina (pacientes < 40 aos) Enfermedad de Wilson

Alfa-1 antitripsina
Dficit de alfa-1 antitripsina
Saturacin de transferrina (en dao hepatocelular

anictrico)
Hemocromatosis
Hipotensin, shock, insuficiencia cardiaca
Hepatitis isqumica
Enfermedad vascular, ancianos
Hepatopata congestiva
Tcnicas de imagen: radiolgicas/endoscpicas
Obstruccin biliar
Diagnstico
La ausencia de marcadores bioqumicos, as como de pruebas
diagnsticas especficas para atribuir a un determinado frmaco una lesin heptica, convierten al dao heptico inducido por medicamentos en un diagnstico de exclusin3,6. De ah
el gran valor que tiene, en primer lugar, realizar una historia
clnica lo ms completa y detallada posible.
El tiempo de latencia del DILI se mide desde el primer
da en que el agente sospechoso es ingerido, hasta el da en
que aparecen los sntomas, la ictericia o las alteraciones enzimticas. Esto no siempre es fcil de determinar, pues puede
que el inicio de la medicacin no est claro, los sntomas
iniciales sean muy vagos, los resultados de los test se hayan
obtenido de forma arbitraria y la medicacin se haya administrado de forma intermitente. Por otro lado, es importante
recordar que el comienzo del dao puede ocurrir das o semanas despus de que la medicacin se haya suspendido,
como ocurre con la amoxicilina-clavulnico3,6.
Es importante recoger las alergias o intolerancia a medicamentos, antecedentes de transfusiones, alcoholismo, hepatitis,
piercings, as como situaciones de fallo cardaco, hipotensin,
hipoxia, (circunstancias stas ltimas que pueden dar lugar a una
hepatitis isqumica) complicaciones de sepsis o de nutricin parenteral total. En definitiva, conocer si existe alguna causa que
pudiera determinar un aumento de las enzimas hepticas.
El diagnstico de DILI, adems de en los antecedentes y
la clnica, se va a apoyar en los parmetros analticos, as
El tipo de patrn de dao heptico se define por consenso

usando un cociente R, donde R = (ALT actividad/LSN)/(FA
actividad/LSN)1.
ALT actividad: niveles de ALT del paciente/LSN.
FA actividad: niveles de FA del paciente/LSN.
En funcin del cociente obtendremos 3 tipos de patrones: a) mayor o igual a 5: hepatocelular; b) mixto: 2-5 y c)
colestsico: inferior o igual a 2.
Hay que advertir que en los pacientes que tengan unos niveles basales de FA y ALT elevados, se tomarn stos como
LSN para determinar el tipo de patrn. Es importante tambin
que para determinar el patrn se tomen los valores de ALT y
FA de la primera determinacin analtica. El clculo del patrn
de lesin utilizando esta frmula es til a efectos pronsticos,
ya que el patrn hepatocelular, especialmente si se acompaa
de ictericia, conlleva un mayor riesgo de mortalidad12,43.
El papel de la biopsia en el diagnstico y el establecimiento de la causalidad del DILI es incierto. Son necesarios
estudios prospectivos que establezcan las aportaciones de la
biopsia heptica en el diagnstico y manejo del DILI3.
Criterios de gravedad del dao heptico

La gravedad del dao heptico por consenso se ha definido
como1:
1. Leve: elevacin de ALT/FA en rango de criterio diagnstico de DILI pero bilirrubina por debajo de 2 de su lmite superior.
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Determinantes pronsticos
y de evolucin a la cronicidad
2. Moderado: elevacin de ALT/FA en rango de criterio

diagnstico de DILI y bilirrubina por encima de 2 de su lmite superior o sntomas de hepatitis.
3. Severo: elevacin de ALT/FA en rango de criterio
diagnstico de DILI y bilirrubina por encima de 2 de su lmite superior y cualquiera de los siguientes: INR mayor
o igual a 1,5; ascitis y/o encefalopata, duracin del trastorno
menor a 26 semanas y ausencia de cirrosis subyacente; fallo
de otro rgano debido al DILI.
4. Fatal: muerte o necesidad de trasplante heptico debido a DILI.
Algunas variables demogrficas como la edad avanzada, el

sexo femenino y los niveles elevados de AST se asocian de
manera independiente con un mal pronstico12,43. La expresin hepatocelular aguda es la forma ms comn de presentacin de la enfermedad heptica txica. La lesin hepatocelular aguda con ictericia conlleva una mortalidad o necesidad de
trasplante heptico no inferior a un 10%12,43, conocindose dicha observacin como Hys rule.
TABLA 3
Comparacin de las puntuaciones individuales que se obtienen en los diferentes apartados de las escalas diagnsticas de CIOMS
(Council for the International Organization of Medical Sciences) y Mara y Victorino
CIOMS
Criterios
Mara y Victorino
Puntuacin
Criterios cronolgicos (segn tipo de dao: hepatocelular o colestsico/mixto)
Criterios
Puntuacin
Criterios cronolgicos
Tiempo desde el inicio de la RA con inicio del tratamiento
Desde la ingesta hasta inicio RA
Sugestivo
+2
4 das a 8 semanas
+3
Compatible
+1
Menos de 4 das o ms de 8 semanas
+1
Con final del tratamiento

Compatible
Desde la retirada del frmaco hasta inicio RA

+1
Evolucin de la RA tras retirada
0 a 7 das
0
-3
Muy sugestivo
+3
Ms de 15 das
Sugestivo
+2
Normalizacin valores laboratorio
Compatible
+1
Menos de 6 meses (colestsico/mixto) o
En contra tipologa
-2
2 meses (dao hepatocelular)
Inconclusivo o no disponible
Ms de 6 o 2 meses
Factores de riesgo
+3
8 a 15 das
+3
0
Otras causas
Edad (> o igual 50 aos)
+1 a 0
Exclusin completa
Alcohol o
+1 a 0
Exclusin parcial
+3
0
Embarazo (colestsico)
+1 a 0
Causa alternativa posible
-1
Causa alternativa probable
-3
Frmaco(s) concomitante
Manifestaciones extrahepticas
Ausente o desconocido
4 o ms
+3
Incompatible
2o3
+2
Compatible pero reaccin desconocida
-1
+1
Compatible y reaccin conocida
-2
Ninguna
Con evidencia en este caso
-3
Exclusin de causas alternativas no farmacolgicas
Reexposicin
Exclusin de todas las causas
+2
Positiva
6 causas excluidas
+1
Negativa o no realizada
4 o 5 causas excluidas
Menos de 4 causas excluidas
-2
Etiologa heptica probable
-3
Informacin previa de hepatotoxicidad del frmaco
+3
0
Reaccin conocida
Reaccin conocida
+2
Reaccin publicada pero no recogida en ficha tcnica
+1
No (frmaco comercializado < 5 aos)
No (frmaco comercializado > 5 aos)
-3
Reaccin recogida en ficha tcnica
+2
Reexposicin
Positivo
+3
Compatible
Negativo
-2
No disponible o no interpretable
RA: reaccin adversa hepatotxica.

Con CIOMS la puntuacin total puede ser clasificada en 5 categoras: 0: excluido; 1-2: improbable; 3-5: posible; 6-8: probable; > 8: altamente probable o definido.
Con Mara y Vitorino las categoras de probabilidad son: > 17: definido; 14-17: probable; 10-13: posible; 6-9: dudoso; < 6: excluido.
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TABLA 4
Aspectos clnicos claves de la toxicidad heptica idiosincrsica

Aspecto
Presentacin clnica
Punto clave
Recordar
DILI puede simular cualquier enfermedad heptica aguda o crnica
Las manifestaciones de hipersensibilidad ocurren en menos de una cuarta

parte de los pacientes
Predomina la presentacin hepatocelular aguda

Pronstico
Sexo femenino, patrn hepatocelular y niveles de bilirrubina elevados son

factores de riesgo de evolucin fulminante
La clasificacin del dao heptico por criterios bioqumicos es til para

estratificar el pronstico
Patrn colestsico y mixto son ms propensos a la cronicidad

Diagnstico
Bsicamente de exclusin
Sospecha esencial, anamnesis farmacolgica rigurosa
Instrumentos de causalidad no sustituyen el juicio clnico
CIOMS/RUCAM es un recordatorio de los elementos a considerar para el

diagnstico y aade consistencia y reproducibilidad al juicio clnico
CIOMS/RUCAM es compleja de aplicar, lo que dificulta su implementacin
en la prctica clnica rutinaria
DILI: drug-induced liver injury.
En la mayora de los casos de hepatotoxicidad, la resolucin es completa y sin secuelas aparentes. Anlisis recientes
sugieren que con independencia de que la lesin sea hepatocelular, colestsica o mixta, la normalizacin del perfil heptico ocurre en la mayora de los casos en el plazo de un ao,
por lo que dicho punto de corte podra ser el ms idneo
para diferenciar resolucin prolongada de autntica evolucin crnica44. En el estudio de Registro espaol, los patrones colestsicos/mixtos agudos tuvieron mayor tendencia a la
cronicidad que el tipo hepatocelular (9 frente a 4%, respectivamente; p < 0,031) aunque entre estos ltimos la gravedad
de la lesin residual fue mayor (30% de casos de cirrosis y
20% de hepatitis crnica)45. Los grupos farmacolgicos cardiovascular y del sistema nervioso central son ms proclives
a inducir hepatotoxicidad de evolucin crnica45.
Evaluacin de la causalidad
El patrn oro para el diagnstico de hepatotoxicidad es poner de manifiesto una recrudescencia de las alteraciones clnico-biolgicas tras la re-exposicin al agente causal (rechallenge). Sin embargo, por razones ticas, tal prctica no est
justificada salvo en circunstancias excepcionales2.
En la actualidad, se utilizan 2 escalas o algoritmos diagnsticos para la evaluacin de causalidad en hepatotoxicidad:
la escala de CIOMS/RUCAM y la escala de Mara y Victo
rino. Ambas proporcionan un sistema de puntuacin para
6 apartados en la estrategia de decisin. Las respuestas corresponden a valores ponderados que se suman para proporcionar una puntuacin total. Dichas puntuaciones son trasladadas a categoras de sospecha2 (tabla 3).
El mayor inconveniente de la escala de CIOMS/RUCAM
es su complejidad, que la hace difcil de aplicar en la prctica
clnica diaria.
La escala de Mara y Victorino aade la valoracin de
fenmenos inmunoalrgicos como fiebre, rash o citopenias,
y excluye elementos como factores de riesgo como la edad,
el embarazo y el consumo de alcohol3. Esta escala obtuvo un
excelente valor kappa cuando se compararon 50 casos de hepatotoxicidad con la opinin de expertos46. A pesar de ello, en
una amplia serie independiente, la escala de Mara y Victorino mostr resultados inferiores a los obtenidos con la escala
RUCAM en la mayora de los casos47.
Algunos aspectos clave de la evaluacin de pacientes con

sospecha de hepatotoxicidad se relacionan en la tabla 4.
Tratamiento
No hay un tratamiento especfico para la hepatotoxicidad
idiosincrsica. El primer paso ante la sospecha de un caso de
DILI es la retirada de todo frmaco que no sea esencial. Muchos pacientes mejoran horas o das despus de la retirada
del agente. Los corticoesteroides, el ursodiol y la terapia antioxidante han sido usados en pacientes con dao heptico
severo o progresivo, pero su eficacia no ha sido demostrada
en estudios controlados.
En un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado con
placebo, fue evidente un incremento de la supervivencia en
sujetos que presentaban fallo heptico agudo no debido a
paracetamol, y que haban sido tratados con N-acetilcistena48. Un anlisis post hoc puso de manifiesto un mayor efecto de la N-acetil cistena intravenosa en 45 casos de fallo
heptico agudo por medicamentos48. Estos hallazgos sugieren que N-acetilcistena debera ofrecerse a paciente con fallo heptico agudo debido a DILI, pero son necesarios ms estudios
para determinar su eficacia en sujetos con dao heptico
menos severo3.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado
Gua de prctica clnica

Epidemiologa
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ACTUALIZACIN
Enfermedad heptica inducida

por el alcohol
J. Caballera, J. Altamirano, J. Michelena y A. Pars
Unidad de Hepatologa. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa. Centro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades
Hepticas y Digestivas (CIBERehd). Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hepatitis alcohlica
La enfermedad heptica alcohlica comprende una serie de entidades clnicas de distinta gravedad, desde la esteatosis simple a la cirrosis. La patogenia es compleja, interviniendo los efectos
txicos directos del alcohol y factores coadyuvantes. La hepatitis alcohlica, en muchas ocasiones
asociada a la cirrosis, es la entidad ms caracterstica y se presenta con manifestaciones clnicas
muy variables que van desde formas asintomticas a formas graves con una elevada mortalidad
inmediata. La abstinencia de alcohol es el factor que condiciona el pronstico en cualquiera de las
fases de la enfermedad y es, por tanto, la principal medida teraputica. En la hepatitis alcohlica
grave, aparte de las medidas de soporte, en especial la mejora del estado nutricional, los corticosteroides son el nico tratamiento recomendado en las guas clnicas. Sin embargo, slo un porcentaje de pacientes responden a los corticoides que, por otra parte, no estn exentos de complicaciones, especialmente infecciones. Por ello, se estn ensayando nuevos tratamientos con el objeto
de mejorar el conocimiento de la patogenia de la enfermedad. En la cirrosis, aparte del manejo de
las complicaciones, el nico tratamiento es el trasplante en los pacientes abstinentes y con buen
pronstico alcoholgico.
- Esteatosis
- Cirrosis
- Abstinencia
- Corticosteroides
- Trasplante heptico
Keywords:
Abstract
- Alcoholic hepatitis
Alcohol induced liver disease
- Fatty liver
- Cirrhosis
- Alcohol abstinence
- Corticosteroids
- Liver transplantation
Alcoholic liver disease comprises different clinical diseases from pure fatty liver to cirrhosis. The
pathogenesis is complex, including the direct toxic effects of alcohol and genetic and environmental
factors. Alcoholic hepatitis, frequently associated to cirrhosis, is the most characteristic disease
and its clinical presentation ranges from asymptomatic cases to severe forms with a high shortterm mortality. Alcohol abstinence is the most important prognostic factor and, consequently, the
most effective treatment. In severe alcoholic hepatitis, apart from supportive measures and the
improvement of nutritional status, corticosteroids are the only treatment recommended in the
clinical guidelines. However, only a proportion of patients benefit from corticosteroids and, on the
other hand, this treatment has important adverse effects, especially severe infections. Thus, it is
necessary to look for new therapies based on a better knowledge of the pathogenesis. In patients
with cirrhosis, liver transplantation is the only possible treatment in those who remain abstinent.
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Introduccin
La enfermedad heptica inducida por el alcohol comprende
diversas entidades clnicas que van, de menor a mayor gravedad, de una esteatosis heptica simple a una cirrosis con hepatitis alcohlica (HA). El espectro clnico de estas enfermedades es muy diverso, desde formas totalmente asintomticas
que se detectan al comprobar alteraciones bioqumicas en un
paciente alcohlico crnico, hasta cuadros muy floridos con
marcada insuficiencia hepatocelular y una probabilidad de
supervivencia muy reducida.
Epidemiologa
La asociacin entre el consumo crnico de bebidas alcohlicas y el desarrollo de enfermedades hepticas es conocida
desde la antigedad, aunque hasta hace unas dcadas se consideraba que la enfermedad heptica era consecuencia de las
deficiencias nutricionales que suelen asociarse al alcoholismo, ms que debida al efecto txico directo del etanol. En la
actualidad existen suficientes datos epidemiolgicos, clnicos
y experimentales que permiten afirmar que, aunque existan
otros factores que pueden contribuir a sus efectos txicos, el
consumo crnico de alcohol es el responsable del desarrollo
de la lesin heptica1.
En Espaa, al igual que en el resto de los pases de su
entorno, el consumo de alcohol se increment entre los aos
1952-1976, pasando de 8 a 14,2 litros de alcohol puro por
habitante y ao. A partir de esta fecha se observ una disminucin del consumo, hasta llegar a estabilizarse, mantenindose alrededor de los 11,5 litros en la ltima dcada. Asimismo en nuestro pas el consumo tradicional de vino ha
disminuido, aumentando mucho el consumo de cerveza y
destilados. Otros hechos epidemiolgicos remarcables son el
aumento del consumo de alcohol entre las mujeres, la edad
cada vez ms temprana en que se inicia el consumo y el patrn de consumo, de manera que ha aumentado mucho la
ingesta de cantidades importantes de alcohol en pocas horas
durante los fines de semana.
Los resultados de distintos estudios epidemiolgicos indican que existe una clara relacin entre consumo de alcohol
y lesin heptica2,3. Asimismo, existe una correlacin directa
muy estrecha entre la tasa anual de mortalidad por cirrosis y
el consumo de alcohol por habitante, como se puso en evidencia en Estados Unidos durante el periodo de vigencia de
la ley seca o en Francia en el transcurso de la segunda guerra
mundial.
Se ha intentado establecer el consumo de riesgo para el
desarrollo de una enfermedad heptica, aunque es difcil, ya
que aparte de la cantidad tambin interviene la duracin y
quiz el tipo de bebida y el patrn de consumo. En los primeros estudios se estableci que el riesgo de desarrollar una
cirrosis comenzaba con un consumo de 80 g al da para los
varones y 60 para las mujeres, durante un periodo superior a
10 aos. Basndonos en los datos de la bibliografa, consideramos consumo de riesgo para el desarrollo de lesin heptica 60 g al
da en los varones y 40 g al da en las mujeres, aunque algunos
autores rebajan esta cantidad a 40 y 20 g al da, respecti

vamente. Actualmente existe la tendencia a calcular la ingesta de alcohol en unidades de bebida estndar (UBE). Cada
UBE corresponde a 10 g de alcohol, considerndose aceptable la ingesta semanal de 21 UBE los varones y 14 UBE las
mujeres.
Patogenia de las enfermedades

hepticas inducidas por el alcohol
El alcohol se absorbe rpidamente en el estmago y en el
intestino delgado, y alrededor del 90% es metabolizado en
el hgado, mientras que el resto es eliminado por los riones
o a travs de los pulmones. En el interior de la clula heptica el alcohol es oxidado a acetaldehdo y, en una segunda
reaccin, el acetaldehdo es oxidado a acetato. Este proceso
est catalizado por la alcohol deshidrogenasa y la acetaldehdo deshidrogenada citoplasmticas, respectivamente, que
utilizan la nicotina adenin dinucletido (NAD) como cofactor. Otras vas metablicas son el sistema microsomal, relacionado con el citocromo P450, y las catalasas de los peroxisomas. Durante el metabolismo del alcohol se genera un
exceso de equivalentes reducidos en forma de NADH. Los
cambios en el potencial redox en el hgado inhiben la oxidacin de los cidos grasos dando lugar al depsito de grasa.
En los alcohlicos existe un aumento de la permeabilidad intestinal y, en consecuencia, un aumento de los niveles
de endotoxina circulante. La endotoxina activa a las clulas de Kupffer que tienen un papel fundamental en la patogenia de la hepatopata alcohlica. Uno de los principales
mecanismos involucrados en el desarrollo y en la progresin
de la hepatopata alcohlica es el estrs oxidativo originado
por una produccin excesiva de radicales libres. El estrs oxidativo ocasiona una deplecin de los sistemas antioxidantes
del hepatocito como la vitamina A, la vitamina E y, especialmente, el glutatin mitocondrial, alterando el balance entre
s-adenosil metionina y s-adenosil homocistena y produciendo peroxidacin lipdica. Los productos resultantes de la
peroxidacin lipdica junto al acetadehdo y diversas protenas dan lugar a la formacin de neoantgenos que favorecen la
respuesta inmune. El estrs oxidativo tambin estimula la
liberacin por parte de las clulas de Kupffer y de los hepatocitos de citocinas (interleucina 6 y 8, factor de necrosis tumoral alfa, factor transformante de crecimiento beta y factor
de crecimiento derivado de las plaquetas) con actividad proinflamatoria y fibrognica que tambin favorecen el dao
heptico. Tambin existe un incremento de la apoptosis por
la activacin de las caspasas4,5 (fig. 1).
Desde las fases iniciales de la hepatopata alcohlica se
produce la activacin y proliferacin de las clulas estrelladas localizadas en el espacio de Disse, que se transforman en
miofibroblastos capaces de sintetizar colgeno, el cual se va depositando alrededor de las venas centrales y acaba formando
los ndulos de regeneracin.
A pesar del indudable efecto txico del alcohol sobre el
hgado, nicamente una parte de los alcohlicos crnicos desarrollan una enfermedad heptica avanzada, lo que indica
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Enfermedad heptica inducida por el alcohol
Consumo excesivo de alcohol
Permeabilidad intestinal
ADH, ALDH, CYP2E1
Disminucin antioxidantes
Acetaldehido
LPS srico
Kupffer
HSC
Dao mitocondrial
Peroxidacin
lipdica
NADPH oxidase
NFB
TNF/IL-1
ROS
Necrosis / Apoptosis
Kupffer
HSC
ROS
Citocinas
TGF
Sntesis
Colgeno
Inflamacin
Factores coadyuvantes
Sexo
Factores genticos
Polimorfismos ADH, ALDH, CYP4502E1
Malnutricin y obesidad
Virus de la hepatitis
Fig. 1. Patogenia de la enfermedad heptica alcohlica. ADH: alcohol deshidrogenasa; ALDH: aldehdo deshidrogenasa; CYP2E1: citocromo P-450 2E1
HSC: clulas estrelladas; LPS: lipopolisacrido; ROS: especies reactivas de oxgeno; TGFb: factor transformante de crecimiento beta; TNFa: factor de necrosis tumoral
alfa; IL-1: interleucina 1; NFkB: factor de necrosis kappa beta.
que otros factores intervienen en el desarrollo y progresin

de las lesiones hepticas6.
Existen evidencias que indican que, aparte de la cantidad,
el tipo de bebida y la forma de beber pueden influir en el
desarrollo de las lesiones. Las mujeres desarrollan lesiones
hepticas graves con una ingesta de alcohol menor y de menor duracin que los hombres. Despus de la ingesta, los
niveles sanguneos de alcohol son ms elevados en las mujeres. Ello se debe a una menor actividad del alcohol deshidrogenasa gstrica, a una mayor proporcin de la grasa corporal,
con lo que el volumen de distribucin del alcohol es menor,
y a cambios en la absorcin relacionados con el ciclo menstrual.
Se ha sugerido que algunos factores genticos podran
favorecer el desarrollo de una hepatopata alcohlica. La influencia de factores genticos se basa en estudios epidemiolgicos efectuados en hijos de alcohlicos adoptados por familias sin antecedentes alcohlicos y viceversa. A pesar de
mltiples estudios, no se ha podido establecer una asociacin
entre la enfermedad heptica alcohlica y los antgenos del
sistema HLA. Tampoco existen datos convincentes, al menos
en la poblacin occidental, sobre la posible influencia del polimorfismo de las enzimas que intervienen en el metabolismo
del alcohol (alcohol deshidrogenasa, aldehdo deshidrogenasa y citocromo P450). En cambio, s que se ha observado que
la actividad de estas enzimas est disminuida en los pacientes
con una enfermedad heptica avanzada, lo que sugiere que la
menor actividad sera una causa y no la consecuencia de la
enfermedad heptica.
La malnutricin calrico-proteica es muy frecuente en los
alcohlicos, y su intensidad se relaciona con la gravedad de
las lesiones. La dieta inadecuada es la principal causa de mal-
nutricin, pero el alcohol puede interferir en la digestin,

absorcin y metabolismo de los principios inmediatos, vitaminas y oligoelementos. Los pacientes con HA presentan un
consumo menor de caloras no alcohlicas, especialmente
protenas e hidratos de carbono, que aqullos sin lesiones
hepticas o lesiones iniciales. Recientemente se ha demostrado que el sobrepeso y la obesidad favorecen el desarrollo de
lesiones hepticas en los alcohlicos7.
Existe un claro sinergismo entre las hepatitis crnicas
virales y el consumo de alcohol, lo que favorece el desarrollo
de lesiones hepticas ms avanzadas. En los alcohlicos crnicos con lesin heptica se ha observado un aumento de la
prevalencia de anticuerpos anti-virus C, en relacin directa
con la gravedad de la lesin, lo que sugiere que el virus de la
hepatitis C puede contribuir al desarrollo de las lesiones hepticas en los alcohlicos8.
Lesiones hepticas alcohlicas

Esteatosis
El depsito de grasa en el citoplasma de los hepatocitos es la
lesin ms frecuente, y se observa, en mayor o menor grado,
en la mayora de los alcohlicos crnicos como lesin nica
o acompaando a lesiones ms graves. La esteatosis es consecuencia de los profundos cambios en el metabolismo de los
lpidos ocasionados por el alcohol. Se caracteriza por el depsito de vacuolas de grasa de distinto tamao en los hepatocitos que se van uniendo hasta formar una gran vacuola sin
membrana que ocupa todo el citoplasma y desplaza al ncleo
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Fig. 2. Esteatosis heptica. Se observa cmo el citoplasma de muchos hepatocitos est ocupado por una vacuola de grasa.
hacia la periferia de la clula (fig. 2). En ocasiones se produce un dao celular que induce una respuesta inflamatoria con
participacin de linfocitos y macrfagos, constituyendo los
lipogranulomas. La esteatosis se localiza preferentemente en
las reas centrolobulillares, aunque puede extenderse a todo el
lobulillo9.
Existe una forma especial de esteatosis en los alcohlicos
que se caracteriza por la presencia de mltiples vacuolas grasas
de pequeo tamao en el citoplasma celular que no suelen
desplazar al ncleo. Esta lesin, denominada esteatosis microvesicular alcohlica, se distribuye con preferencia en los hepatocitos situados alrededor de la vena central y se acompaa de
una sintomatologa ms florida, con acusados trastornos del
metabolismo de los lpidos. La prevalencia de esta lesin es
baja y probablemente refleja una mayor lesin celular10.
La esteatosis heptica aislada suele ser asintomtica y manifestarse slo por una hepatomegalia blanda e indolora. Las
pruebas biolgicas son inespecficas. Los datos ms constantes
son una elevacin de la gammaglutamil transpeptidasa (GGT)
y pequeos aumentos de las transaminasas. A menudo se asocia a otras lesiones hepticas como fibrosis, HA o cirrosis, en
cuyo caso la sintomatologa depende de la lesin asociada.
La esteatosis heptica masiva tiene mayor repercusin clnica, ya que puede presentarse con manifestaciones de insuficiencia heptica grave, con descenso del tiempo de protrombina y con encefalopata heptica. Es habitual que estos
pacientes tengan una colestasis intensa, tanto clnica como
histopatolgica. La esteatosis microvesicular se presenta con
sintomatologa inespecfica, como astenia, anorexia, prdida
de peso, nuseas, vmitos y, en ocasiones, dolor abdominal.
La hepatomegalia es constante y la ictericia frecuente. Las
alteraciones de los lpidos sricos son prcticamente constantes, con aumento de las concentraciones de triglicridos y
de colesterol. En la mitad de los casos se comprueba un alargamiento importante del tiempo de protrombina y una hiperbilirrubinemia conjugada.
Fibrosis heptica alcohlica

La fibrosis heptica sin lesiones de HA, sin esteatosis y sin
cirrosis no es una entidad clinicopatolgica suficientemente
reconocida. Sin embargo, se ha observado que existe un nmero creciente de pacientes alcohlicos que presentan un
aumento del colgeno heptico como nica lesin histolgica. Se haba sugerido que la fibrosis sera un proceso pasivo
que dependera del colapso de zonas necrosadas tras una HA,
pero en la actualidad se considera que es consecuencia del
aumento de la actividad fibrognica heptica. Las manifestaciones clnicas de la fibrosis heptica son ms acusadas que
las de los pacientes con cambios mnimos o con esteatosis,
pero menos intensas que las de la HA. Muchos pacientes tienen trastornos generales inespecficos y hepatomegalia, en el
30% de los casos hay dolor abdominal y, en una proporcin
menor, ictericia. En la analtica destaca una hipertransaminasemia. La evolucin de la fibrosis heptica es poco conocida,
pero se considera que la fibrosis pericelular y el engrosamiento de la pared de las venas terminales podran tener un
papel importante en la progresin a la cirrosis.
Hepatitis alcohlica
El trmino HA, utilizado inicialmente para describir un sndrome clinicopatolgico, define unas alteraciones morfolgicas que se asocian a manifestaciones clnicas muy variables. La
HA se caracteriza por la existencia de reas de necrosis celular, con
un infiltrado inflamatorio constituido por leucocitos polimorfonucleares,
en general, de localizacin centrolobulillar. En estas reas de necrosis los hepatocitos son grandes y presentan un citoplasma
claro, en cuyo interior se observan agregados de un material
homogneo, intensamente acidfilo, de lmites irregulares y de
localizacin perinuclear, que reciben el nombre de hialina alcohlica o cuerpos de Mallory, y estn constituidos por una agregacin de fibrillas de naturaleza proteica (fig. 3). Estas lesiones
pueden asociarse a esteatosis, fibrosis o cirrosis. La localizacin
preferentemente centrolobulillar de las lesiones explica la observacin de colagenizacin reparativa de esta rea y el desarrollo de hipertensin portal. A veces puede observarse una
proliferacin periportal de conductillos biliares alrededor de
los cuales existe un infiltrado inflamatorio de neutrfilos que
se asocia a una intensa colestasis. Estos datos morfolgicos
obligan a descartar una obstruccin de las vas biliares extrahepticas11,12.
El espectro clnico de la HA es muy amplio, y comprende
desde formas asintomticas hasta formas fulminantes con insuficiencia hepatocelular. Por lo general, se trata de alcohlicos crnicos que en el curso de un perodo de intensificacin de su ingesta alcohlica presentan astenia, anorexia,
nuseas y vmitos. Al cabo de pocos das aparece dolor abdominal de predominio en hipocondrio derecho y epigastrio,
ictericia y fiebre. La palpacin del abdomen permite comprobar una hepatomegalia dolorosa. El resto de la exploracin muestra, a menudo, otros estigmas de alcoholismo,
como hipertrofia parotdea, neuritis perifrica, lengua carencial e, incluso, estigmas de hbito cirrtico. Los exmenes
biolgicos revelan signos discretos de insuficiencia hepatocelular, con transaminasas ligeramente elevadas, que rara vez
sobrepasan las 300 U/l. Casi siempre la aspartato aminotransferasa (AST) es superior a la alanina aminotransferasa
(ALT), con cociente AST/ALT habitualmente mayor de 2.
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Fig. 3. Hepatitis alcohlica. Se observa necrosis celular, balonamiento de los

hepatocitos, hialina de Mallory e infiltrado por polimorfonucleares.
La GGT suele estar muy elevada. Asimismo, por lo comn

se hallan presentes signos de colestasis, con hiperbilirrubinemia conjugada y elevacin de la fosfatasa alcalina (FA). La
anemia macroctica es secundaria al alcoholismo y a carencias nutritivas. En la HA se observan con frecuencia trombocitopenia y leucocitosis con desviacin a la izquierda. En
estos casos hay que descartar una infeccin concomitante.
Algunos de estos pacientes desarrollan rpidamente signos
de insuficiencia hepatocelular, falleciendo durante el ingreso
por infecciones y/o sndrome hepatorrenal.
Las manifestaciones clnicas de la HA sugieren, a veces,
un abdomen agudo como una colecistitis, una colangitis o un
absceso heptico. En otras ocasiones la HA se manifiesta
como una colestasis muy intensa, de instauracin brusca, simulando una etiologa obstructiva, lo que puede dificultar el
diagnstico. En ocasiones predominan las manifestaciones
propias de una hepatopata crnica, particularmente las que
son consecuencia de una hipertensin portal como ascitis,
hemorragia digestiva por varices esofgicas y encefalopata.
En estos casos, es frecuente que ya exista una cirrosis o bien
un aumento de colgeno en las reas centrolobulillares, lo
que probablemente explica la hipertensin portal. En raras
ocasiones la HA puede asociarse a una esteatosis masiva, hemolisis e hiperlipidemia transitoria, constituyendo el sndrome de Zieve. El aumento de los lpidos sanguneos se produce
sobre todo a expensas de los triglicridos, lo que explica que
el plasma adquiera un aspecto latescente12.
Cirrosis
La cirrosis alcohlica, conocida como cirrosis micronodular,
se caracteriza por la presencia de ndulos de regeneracin
rodeados de tejido fibroso que reemplazan a la estructura
lobulillar normal. En los estadios iniciales los ndulos son
uniformes y pequeos, aunque en los estadios finales el tamao de los ndulos aumenta semejando una cirrosis macronodular. La cirrosis puede asociarse a lesiones de HA que
suelen ser ms intensas en la periferia de los ndulos de regeneracin9.
La cirrosis heptica alcohlica presenta las mismas manifestaciones clnicas que la cirrosis de otra etiologa, aunque
adems son frecuentes las alteraciones ligadas al alcoholismo.

En este sentido, son ms evidentes los signos de desnutricin
e hipovitaminosis, la hipertrofia parotdea y la retraccin palmar de Dupuytren, as como las manifestaciones extrahepticas de alcoholismo crnico como polineuropata, trastornos
de conducta o cuadros delirantes indicativos de un sndrome
de abstinencia. Analticamente existe una hipertransaminasemia, generalmente con un cociente AST/ALT superior a 1 y
aumento de GGT, aunque los datos ms sugestivos de cirrosis son el incremento de la gammaglobulina, el descenso de
la tasa de protrombina y una plaquetopenia como reflejo del
hiperesplenismo. La cirrosis puede permanecer asintomtica, especialmente en los pacientes que dejan de beber. Cuando la enfermedad progresa aparecen los signos propios de
hipertensin portal, como ascitis, circulacin colateral y varices esofgicas con la posibilidad de hemorragia digestiva.
Cuando el grado de disfuncin hepatocelular es muy marcado son frecuentes los episodios de encefalopata heptica.
Ante un deterioro rpido del paciente debe sospecharse el
desarrollo de un hepatocarcinoma.
Pronstico de la enfermedad heptica

alcohlica
El pronstico de la esteatosis heptica alcohlica sin otras
lesiones asociadas es, por lo general, favorable, pues la abstinencia de alcohol y la administracin de una dieta equilibrada con suplementos vitamnicos conducen a la remisin de
las lesiones. En la esteatosis masiva se han descrito casos con
una rpida evolucin hacia la muerte cuando desarrollan encefalopata. La esteatosis microvesicular suele recuperarse
con la abstinencia, aunque se han descrito algunos casos con
colestasis intensa y alteracin acusada de la funcin heptica
que pueden fallecer en poco tiempo.
La posible evolucin de la esteatosis alcohlica a cirrosis
heptica ha sido motivo de discusin durante muchos aos13.
Si bien la esteatosis simple tiene un buen pronstico, la evolucin puede ser menos favorable en los pacientes que siguen
bebiendo y que adems tienen otras lesiones histolgicas, especialmente fibrosis en el rea 3 del cino heptico, ya sea
perivenular o sinusoidal14.
La mortalidad inmediata de la HA oscila entre el 10 y el
25% de los casos; esta variabilidad se halla determinada por la
distinta gravedad de los pacientes incluidos en cada serie. Una
hiperbilirrubinemia superior a 12 mg/dl, un tiempo de protrombina inferior al 50% y la presencia de encefalopata heptica y de insuficiencia renal son indicadores de la mala evolucin de la enfermedad, ya que la mayora de los pacientes
con uno o ms de estos trastornos fallecen en un corto perodo de tiempo, por lo general durante su estancia hospitalaria15. Basados en las cifras de bilirrubina, tiempo de protrombina, funcin renal y edad, se han descrito varios ndices que
sirven para establecer el pronstico e indicar el tratamiento.
Tradicionalmente se ha utilizado la funcin discriminante
modificada (o ndice de Maddrey) que se basa en los niveles
de bilirrubina y tiempo de protombina, siendo los pacientes
con un ndice superior a 32 los de mal pronstico16. Otros
ndices utilizados son el MELD17 y la escala de Glasgow18. Un
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TABLA 1
y el sexo femenino son factores que contribuyen al desarrollo

de la misma20.
La cirrosis alcohlica compensada en los pacientes que
dejan de beber tiene una supervivencia acumulada media relativamente prolongada que puede llegar a ser superior a 10
aos. En la mayora de estos casos las pruebas de funcin
heptica se normalizan y la nica alteracin que persiste es
una moderada trombocitopenia. En estos pacientes es conveniente efectuar de manera peridica fibrogastroscopia y ecografa para descartar la formacin de varices y el carcinoma
hepatocelular. Los signos de mal pronstico son el aumento
de la ictericia en ausencia de una HA o de una obstruccin
extraheptica, la presencia de ascitis refractaria al tratamiento diurtico, la encefalopata, la hemorragia digestiva por
rotura de varices esofgicas y la insufciencia renal.
ndices pronsticos en la hepatitis alcohlica

ndice o funcin discriminante de Maddrey modificado
FD: 4,6 x [tiempo protrombina paciente - tiempo protrombina control (segundos)]
+ bilirrubina (mg/dl)
MELD
3,8 x loge(bilirrubina mg/dl) + 1,2 x loge(INR) + 9,6 x loge(creatinina mg/dl)
ndice de Glasgow
Puntuacin
1
Edad
< 50
> 50
Leucocitos (109xl)
< 15
> 15
Urea (mmol/l)
<5
>5
Protrombina (ratio)
< 1,5
1,5-2
>2
Bilirrubina (mol/l)
< 125
125-250
> 250
ndice ABIC
(Edad x 0,1) + (bilirrubina x 0.08) + (creatinina x 0,3) + (INR x 0,8)
Tratamiento
estudio reciente realizado en nuestra Unidad ha generado el
ndice ABIC, que permite la estratificacin pronstica de estos
pacientes con una mayor exactitud que los otros ndices. El
ndice ABIC incluye 4 variables obtenidas al ingreso: edad, bilirrubina, INR y creatinina. Por medio de este ndice se pueden
estratificar de una manera precisa 3 grupos de gravedad, segn la mortalidad a los 90 das: riesgo bajo (ABIC < 6,71),
riesgo intermedio (ABIC 6,71-8,99) y riesgo alto (ABIC > 9);
con una supervivencia de 100, 70 y 25%, respectivamente19.
El ndice ABIC ya ha sido validado en otras poblaciones de
pacientes con HA y, por tanto, se recomienda su utilizacin
(tabla 1).
En muchos casos la HA se presenta en pacientes que ya
tienen una cirrosis. En los casos en que todava no existe una
cirrosis se ha demostrado que la persistencia del consumo de
alcohol, la extensin de la lesin heptica en la biopsia inicial
El tratamiento de la enfermedad heptica alcohlica debe

plantearse de una manera integral, teniendo en cuenta toda
la problemtica del paciente alcohlico (fig. 4). Por este motivo, lo ideal es disponer de un equipo multidisciplinar que
incluya psiquiatras para el tratamiento de la dependencia alcohlica, psiclogos y/o trabajadores sociales que traten de
resolver la problemtica sociofamiliar del paciente y hepatlogos para tratar la enfermedad heptica y otra posible patologa orgnica asociada. Tambin es importante incluir al
mdico de Atencin Primaria que es el que tiene un contacto
ms cercano con el paciente y puede detectar ms rapi
damente las recadas y los abandonos del tratamiento propuesto. La abstinencia de alcohol es la primera y posiblemente la
medida teraputica ms eficaz en la hepatopata alcohlica, independientemente de la fase en que se encuentre la enfermedad. En la esteatosis la abstinencia de alcohol suele ser sufi-
Sospecha clnica de hepatitis alcohlica

Valorar confirmacin histolgica
Establecer la gravedad (ndices de Maddrey, MELD, ABIC o Glasgow)
Riesgo bajo
Riesgo intermedio o alto
Abstinencia
Soporte nutricional
Tratamiento de las
complicaciones
< 0,45
Sin contraindicaciones
Contraindicaciones
Prednisona 40 mg/da x 28 das
Pentoxifilina 1.200 mg/da x 28 das
ndice de Lille a los 7 das
Completar tratamiento
> 0,45
Parar tratamiento y considerar otras opciones
Fig. 4. Algoritmo para el tratamiento de la hepatitis alcohlica.
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ciente para conseguir la desaparicin de las lesiones en pocas

semanas. En la HA, la persistencia de la ingesta desempea
un papel fundamental en la evolucin de la enfermedad y en
la cirrosis la abstinencia aumenta la supevivencia y retrasa la
aparicin de complicaciones, mejorado la calidad de vida de
los pacientes.
Tratamiento de la hepatitis alcohlica

Abstinencia
Tal como se ha sealado, la persistencia de la ingesta alcohlica es crucial en la evolucin de la enfermedad, por lo que es
importante iniciar el tratamiento de deshabituacin alcohlica durante la hospitalizacin para seguir en rgimen ambulatorio durante al menos 2 aos21.
Medidas generales
En el tratamiento de la HA es fundamental aplicar de manera precoz, sobre todo en las formas graves que requieren hospitalizacin, una serie de medidas de carcter general que
por s solas permiten reducir sensiblemente la mortalidad
inmediata de estos pacientes. A menudo, los enfermos afectados de una HA ingresan con signos acusados de deshidratacin y desnutricin. La rehidratacin, la correccin de los
trastornos electrolticos y el aporte calrico suficiente son
capaces de mejorar notablemente el estado general del enfermo. Es conveniente administrar vitamina K, as como preparados polivitamnicos del complejo B, en particular tiamina,
niacina y fosfato de piridoxal, as como prevenir y tratar el
sndrome de abstinencia.
Se recomienda tratar las complicaciones relacionadas con la enfermedad heptica (encefalopata, ascitis, hemorragia digestiva)
segn las pautas habituales de cada centro.
El desarrollo de insuficiencia renal, en especial de sndrome hepatorrenal, es frecuente en los pacientes con HA
grave, y es el factor pronstico ms desfavorable durante el
ingreso. Por tanto, hay que evitar la deplecin hidrosalina,
el uso de frmacos nefrotxicos y prevenir y tratar precozmente las infecciones. Es aconsejable monitorizar estrechamente la diuresis y la presin venosa central en casos graves.
No hay estudios sobre la utilidad de la seroalbmina en estos pacientes. Las infecciones bacterianas son muy frecuentes, siendo conveniente su deteccin precoz para iniciar el
tratamiento. No existen evidencias de que la profilaxis antibitica sea de utilidad en estos enfermos, aunque se recomienda administrar norfloxacino oral en pacientes ingresados con ascitis.
Tratamientos especficos
Corticoides. Los corticoides son el nico tratamiento recomendado en las guas clnicas para los casos graves de HA22, aunque su
utilidad an es discutida y existen muchos pacientes que no
presentan una respuesta positiva a los mismos23. La base racional se fundamenta en los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores de este frmaco. Tradicionalmente, la
administracin de corticosteroides se ha recomendado en los
pacientes con un factor discriminante superior a 32 o con un
ndice de ABIC > 6,71. La pauta propuesta es una dosis diaria

de 40 mg de prednisona durante 4 semanas, seguida de una
dosis decreciente durante otras dos semanas24. La principal
causa de muerte de los pacientes con HA tratados con corticoides tanto durante el ingreso hospitalario como las primeras semanas despus del alta son las infecciones bacterianas.
En este sentido, existen estudios que indican que en los pacientes en que la bilirrubina no disminuye alrededor de un
25% a los 7 das de tratamiento debe suspenderse el mismo
por falta de eficacia y por favorecer las infecciones graves25.
Para la identificacin de estos pacientes debe utilizarse el
modelo de Lille (www.lillemodel.com) que incorpora, adems de los parmetros analticos al inicio del tratamiento, la
bilirrubina a los 7 das26. Se recomienda suspender el uso de
corticoides en aquellos pacientes con un ndice de Lille mayor de 0,45, ya que son los que cursan con un alto riesgo de
infeccin. No existe consenso sobre las contraindicaciones
para el uso de corticoides al ingreso en pacientes con HA
grave. La hemorragia digestiva ulcerosa, las infecciones
bacterianas graves, las infecciones fngicas y la existencia de
una pancreatitis podran considerarse contraindicaciones
relativas.
Pentoxifilina. Es una frmaco antioxidante y antifibrognico que presenta actividad anti factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-), un conocido mediador de la HA. Existen dos estudios que indican que su uso mejora la supervivencia de pacientes con HA severa y que previene el desarrollo de sndrome hepatorrenal27. Aunque su utilidad debe ser evaluada en
estudios amplios, su uso parece razonable en pacientes con
contraindicacin al uso de corticosteroides. Se recomienda la
utilizacin de la pentoxifilina en dosis de 1.200 mg al da
durante 2-3 meses. No suele asociarse a efectos adversos destacables.
Terapia nutricional
Se han efectuado varios estudios controlados para valorar la
eficacia de la nutricin en pacientes con HA28, observndose,
en general, un efecto beneficioso sobre los parmetros nutricionales y la funcin heptica, pero sin cambios en la mortalidad29. En un estudio espaol que compara la nutricin enteral y los corticoides se observ que la mortalidad durante la
hospitalizacin fue similar en ambos grupos de tratamiento,
con una tendencia a una menor mortalidad durante el ao de
seguimiento entre los pacientes tratados con nutricin enteral30. Faltan estudios que demuestren un efecto sinrgico de
ambos tratamientos como se observ en un estudio piloto31.
La nutricin, tanto parenteral como enteral, es bien tolerada
en los pacientes con una HA grave, sin que se asocie a una
mayor incidencia de ascitis, encefalopata o infecciones.
En casos de desnutricin grave, se recomienda la instauracin de una pauta de nutricin enteral, consistente en la
administracin de 2.000 kcal al da y de 26 a 35 g/l de aminocidos a travs de una sonda nasogstrica tipo Silk y en
infusin continua mediante una bomba peristltica. En caso
de intolerancia o contraindicacin a la nutricin enteral (por
ejemplo, disminucin del nivel conciencia), se instaurar nutricin parenteral. La pauta aconsejada de nutricin parenteral es de 2 litros de una solucin de dextrosa al 10% conteMedicine. 2012;11(10):581-9 587
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niendo de 26 a 35 g/l de aminocidos durante un mes,

manteniendo adems la dieta hospitalaria.
Tratamientos experimentales
Es evidente que por su aplicabilidad, eficacia y efectos secundarios, los corticoides no son el tratamiento ideal de la HA,
lo que ha motivado el ensayo de nuevos tratamientos, sin que
hasta ahora hayan mostrado su eficacia. Estos tratamientos
deben utilizarse en el contexto de estudios clnicos controlados, diferenciando en el momento de la inclusin en el estudio y en el anlisis de los resultados a los pacientes de riesgo
moderado y de riesgo elevado, de acuerdo con el ndice
ABIC.
Los frmacos con efecto anti TNF- (infliximab, etanercept) han sido abandonados dada la incidencia de efectos
adversos graves, con una elevada mortalidad relacionada con
infecciones bacterianas32,33. Tambin hay que tener en cuenta
que el TNF es necesario para la regeneracin heptica, por
lo que un tratamiento que lo neutralice completamente puede tener efectos contraproducentes. Hasta la actualidad los
antioxidantes no han demostrado su eficacia, aunque un estudio reciente muestra que los pacientes con HA tratados
con la asociacin de corticoides y n-acetilcistena tienen una
mayor supervivencia inmediata que los pacientes tratados
slo con corticoides34. Otros tratamientos ms agresivos
como el sistema de recirculacin de adsorbentes moleculares
(MARS) se han utilizado de manera experimental en series
cortas de pacientes con HA grave, observndose una disminucin de los niveles de bilirrubina y del grado de encefalopata35. Esta tcnica podra ser una alternativa en algunos
casos seleccionados, aunque su eficacia debe ser confirmada.
En base al mejor conocimiento de la fisiopatologa de la HA
se estn identificando nuevas dianas teraputicas cuya aplicabilidad clnica ser objeto de estudio en los prximos aos4.
Trasplante heptico. La posibilidad del trasplante heptico
en los pacientes con una HA grave ha vuelto a plantearse a
raz de los buenos resultados de un estudio piloto francs en
un grupo muy seleccionado de pacientes36. Sin embargo, la
HA sigue sin ser aceptada como una indicacin de trasplante
en la mayora de los centros.
Tratamiento de la cirrosis heptica alcohlica

El tratamiento de la cirrosis consiste fundamentalmente en
el tratamiento de sus complicaciones. Estudios experimentales efectuados en los ltimos aos han demostrado que algunas sustancias, como la S-adenosilmetionina y la fosfatidilcolina, son capaces de disminuir el dao heptico producido
por el alcohol y de retrasar el desarrollo de fibrosis. La
S-adenosilmetionina actuara normalizando el metabolismo de
la metionina y restableciendo los niveles hepticos de glutatin y de otros sistemas antioxidantes. Por su parte, la fosfatidilcolina tambin tendra un efecto antioxidante, aparte de
estimular la accin de las colagenasas. Un estudio controlado
en pacientes con cirrosis alcohlica ha mostrado una mejora
de la supervivencia en los pacientes tratados con S-adenosilmetionina37, mientras que los efectos de la fosfatidilcolina en
la cirrosis alcohlica parecen relacionados ms con la abstinencia que con el frmaco38.

El trasplante heptico es una opcin teraputica a tener en
cuenta en el tratamiento de la cirrosis alcohlica avanzada.
Despus de muchos aos de controversia la cirrosis alcohlica
est bien aceptada como una de las indicaciones de trasplante
heptico y, de hecho, es la segunda indicacin ms frecuente
de trasplante tras las enfermedades relacionadas con el virus
de la hepatitis C. La indicacin de trasplante heptico en estos
pacientes debe establecerse una vez transcurrido un perodo
de abstinencia de al menos 6 meses, y en los pacientes que
tengan conciencia clara de su dependencia del alcohol y un
buen soporte sociofamiliar. Con una buena seleccin la supervivencia al ao de estos pacientes es de alrededor del 80%,
similar a la de la cirrosis de otra etiologa, con una tasa de recidiva de la ingesta de alcohol relativamente baja39.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
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ACTUALIZACIN
Enfermedades hepticas
de origen metablico
E. Fbrega Garca, M.. Mieses Pun, I. Moraleja Yudego y F. Pons Romero
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hemocromatosis hereditaria
Las enfermedades hepticas de origen metablico comprenden un grupo heterogneo de enfermedades en las que se produce una alteracin de la funcin heptica en relacin con un trastorno
bioqumico, generalmente de carcter gentico y hereditario. En su evolucin, stas pueden causar una afeccin heptica irreversible y cirrosis. Muchas de ellas se consideran enfermedades peditricas, mientras que otras son causa de enfermedad heptica del adulto. En esta actualizacin
clnica se revisarn la hemocromatosis hereditaria, la enfermedad de Wilson y el dficit de alfa-1antitripsina.
- Enfermedad de Wilson
- Dficit de alfa-1-antitripsina
Keywords:
Abstract
- Hereditary hemochromatosis
Inherited disorders of liver metabolism
- Wilsons disease
- Alpha 1 antitrypsin deficiency
Inherited metabolic liver diseases are a heterogeneous group of disorders characterized by an

impairment of liver function secondary to a genetic or hereditary biochemical disorder. On their
clinical course, these disorders may produce an irreversible liver damage and eventually cirrhosis.
Many of them are considered paediatric diseases while others appears in the adulthood. In this
clinical update hereditary hemochromatosis, Wilsons disease and alpha 1 antitrypsin deficiency
will be reviewed.
Hemocromatosis hereditaria
La hemocromatosis hereditaria (HH) (OMIM #235200) es la
enfermedad gentica de transmisin autosmica recesiva ms
frecuente en los sujetos de raza blanca. Afecta aproximadamente a 1 de cada 200 personas de descendencia norteuropea.
Se caracteriza por un aumento de la absorcin intestinal de
hierro, que es independiente de la situacin de la reserva de
hierro corporal. Este exceso de hierro se deposita progresivamente en las clulas parenquimatosas del hgado, pncreas,
hipfisis, piel, hueso, articulaciones y msculo cardiaco, provocando dao tisular, con alteraciones estructurales (fibrosis)
y funcionales (insuficiencia)1,2. El gen responsable de la misma fue identificado por Feder y sus colaboradores en 1996,
denominndolo gen HFE3. Con posterioridad a este descu-
brimiento se han descrito otras alteraciones genticas que

afectan a otras protenas involucradas en la homeostasis del
hierro, y que constituyen las HH no relacionadas con el gen
HFE (tabla 1).
Gen HFE y sus mutaciones

El gen HFE se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 y
codifica una protena transmembrana de 343 aminocidos
denominada protena HFE. Esta protena es estructuralmente similar a las protenas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, y en condiciones normales se une a la
B2-microglobulina (fig.1). Se han descrito dos mutaciones
en el gen HFE. La mutacin fundamental consiste en la sus-
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Enfermedades hepticas de origen metablicO

TABLA 1
Tipos de hemocromatosis hereditaria

Enfermedad
Gen
Protena
Cromosoma Herencia
Fenotipo: afectacin
predominante
Inicio
clnica
Probabilidad de
lesin orgnica
Tipo 1
HFE
HFE
AR
Clsico: hgado
4-5 dcada Variable
Tipo 2a
HJV
Hemojuvelina
AR
Juvenil: corazn,
glndula endocrina
2-3 dcada Alta
Tipo 2b
HAMP
Hepcidina
19
AR
Juvenil: corazn,
glndula endocrina
2-3 dcada Alta
Tipo 3
TfR2
Receptor
AR
Clsico: hgado
4-5 dcada Alta
AD
Atpico: bazo, hgado
4-5 dcada Baja
Transferrina 2
Tipo 4
SLC40A1 Ferroportina
AD: autosmica dominante; AR: autosmica recesiva; SMF: sistema mononuclear fagoctico.
R66C
Extracelular
S65C
H63D
R71X
V59M
L50-L57 del
V68T
G93R
I105T
V53M
Q127H
Dominio 1
Dominio 2
478delC
E168X
IVS3(+1)GA
NH2
S
B2-microglobulina
S
HOOC
NH2
S
S
E168Q
Q169X
A176CV
R224G
C282Y
C282S
Q283P
E277K
Dominio 3
V272L
V295A
Membrana celular
la posicin 65 (S65C) que nos explica el fenotipo clsico de la HH

en pacientes heterocigotos para
C282Y1-6.
Patogenia
La hepcidina es un pptido antimicrobiano producido en los hepatocitos, y es el principal regulador del
metabolismo del hierro. La hepcidina acta inhibiendo la absorcin
de hierro en los enterocitos y su
liberacin por los macrfagos. En
el hgado, las protenas HFE, hemojuvelina (HJV) y los TfR2 regulan la produccin de hepcidina, la
cual es secretada a la circulacin, se
une a la ferroportina e induce su
internalizacin y degradacin, bloqueando as la exportacin de hierro a la sangre. Mutaciones en los
genes HFE, HJV, TfR2 y HAMP
(gen que codifica la hepcidina),
provocan una disminucin en la produccin de hepcidina, y nos definen
los distintos tipos de HH7. Adems,
el dficit parcial o completo de
hepcidina es capaz de explicarnos
los dos fenotipos de presentacin
de HH (clsico o adulto y juvenil)
(tabla 1).
Clnica
IVS5(+1)GA
Las manifestaciones clnicas de la

HH se pueden dividir esquemticamente en cuatro estadios: a) estaFig.1. Representacin de la estructura de la protena HFE, su anclaje en la membrana celular y los lugares
dio1, predisposicin gentica; b)
afectados por las mutaciones principales del gen (crculo rojo)
estadio 2, asintomtico, generalmente menores de 20 aos de edad
en los que se produce una acumutitucin de tirosina por cistena en la posicin 282 y se denolacin de 2-5 gramos de hierro sin provocar dao estructumina C282Y. Esta mutacin en estado homocigtico (C282Y/
ral; c) estadio 3 (20-40 aos) se produce una sobrecarga de
C282Y) se encuentra entre el 57 y 93% de los pacientes con
hierro de 5-10 gramos que provoca sntomas inespecficos
HH1-5. El simple estado heterocigoto de esta mutacin
como astenia, fatiga, artralgias y aumento moderado de tran(C282Y/-) no parece provocar sobrecarga de hierro. La otra
saminasas y d) estadio 4 (mayores de 40 aos), la sobrecarga
mutacin descrita es la H63D, que corresponde a la sustitude hierro excede los 10 gramos y provoca un dao tanto escin de histidina por cido asprtico en la posicin 63.
tructural como funcional con aparicin de cirrosis heptica,
El papel de esta sola mutacin en estado homocigoto
diabetes mellitus, miocardiopata, hiperpigmentacin cut(H63D/H63D) en la HH es controvertido y, en todo caso,
nea, hipogonadismo hipogonadotropo y artropata (fig. 2). Al
desempea un papel mnimo con una sobrecarga de hierro
analizar esta figura observamos que no todos los pacientes
ms leve. Los heterocigotos compuestos (C282Y/H63D)
homocigotos para la mutacin C282Y desarrollan la enferpueden presentar una sobrecarga de hierro moderada y remedad. Este hecho puede explicarse por: a) baja penetrancia
presentan entre el 2 y 8% de los pacientes con HH. Se han
gentica (slo entre el 1 y 25% de homocigotos para el gen
descrito otras mutaciones del gen HFE en algunos pacientes
HFE desarrollarn la enfermedad; b) factores del husped
con HH, destacando la sustitucin de serina por cistena en
que modifican la expresin fenotpica (crecimiento, mensHOOC
Citoplasma
R330M
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Crecimiento, menstruacin, dieta,

embarazo, prdidas hemticas
Factores no
relacionados con el
gen HFE que afecta
la expresin
fenotpica
Husped
Genticos
Mutacin
gen HFE
Progresin
patognica
y efectos
bioqumicos
Alcohol, porfirias, infecciones, talasemia,

esteatosis heptica, hepatitis viral
Gen de la hepcidina, hemojuvelina,
Receptor de la transferrina 1 y 2,
haptoglobina, ceruloplasmina, DMT1,
hephastena y hem-oxigenasa1
Aumento
del hierro
plasmtico
Aumento
del hierro
tisular
Aumento
saturacin
transferrina
Aumento
ferritina
srica
Gen HFE
C282Y homocigoto.
Proporcin de pacientes
que expresan
la anormalidad indicada 100%
Estadio:
75%
2
Genes implicados en
fibrognesis, reparacin tisular
y antioxidantes
Dao
orgnico
Ferritina > 1.000 ng/ml;
alteracin de las pruebas hepticas,
endocrinas y de la glucosa
50%
25%
0%
4
Fig. 2. Factores que influyen en la expresin fenotpica de la hemocromatosis hereditaria. Modificada de Pietrangelo A8.
Sintomtico
Asintomtico
Familiares de 1.er grado

Estudio fenotpico
cada 3-5 aos
IST en ayunas y
ferritina srica
IST < 45%
Ferritina normal
IST > 45%

Ferritina normal
No ms estudios
Gen HFE
C282Y/H63D
C282Y/
o no C282Y
C282Y/C282Y
Biopsia heptica
Determinacin IHH
IHH <1,9. Excluir otras
enfermedades hepticas o
hematolgicas
RMN
Fibroscan
IHH > 1,9

Confirmacin
HH
?
Ferritina > 1.000 ng/ml
o transaminasas
alteradas
Ferritina < 1000 ng/ml

y transaminasas
normales
Flebotoma
teraputica
No fibrosis
Buen pronstico
Biopsia heptica
Cirrosis
Vigilancia
Hepatoma e HTP
Fig 3. Algoritmo diagnstico de la hemocromatosis hereditaria en los casos individuales y del estudio familiar a partir de un probando. HH: hemocromatosis hereditaria; HTP:
hipertensin portal; IHH: dice de hierro heptico; IST: ndice de saturacin de transferrina; RNM: resonancia nuclear magntica. Modificada de Bacon RL, et al1.
truacin, dieta, embarazo, prdidas hemticas, alcohol, esteatosis heptica, hepatitis virales, infecciones, talasemia o c)
polimorfismo gentico ante la influencia de otros genes que
regulan el metabolismo del hierro.
Diagnstico
El diagnstico se basa en pruebas de laboratorio y exploraciones complementarias1,2,4,8 (fig.3).
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Analtico
Ante la sospecha de HH el primer paso para confirmar su
diagnstico es realizar un estudio del metabolismo del hierro
determinando el ndice de saturacin de transferrina (IST) y la
ferritina plasmtica, ya que la sideremia carece de sensibilidad
y especificidad.
Tcnicas de imagen
ndice de saturacin de transferrina. Es la manifestacin

fenotpica ms temprana de la HH, y la mejor prueba para
un diagnstico precoz. Para establecer el diagnstico de sobrecarga de hierro se exige una elevacin del IST superior al
45% al menos en dos determinaciones en ayunas. Se ha establecido este punto de corte porque identifica virtualmente a
todos los pacientes sin incluir individuos sanos.
Elastografa heptica (fibroscan). Es un mtodo no invasivo que mide el grado de rigidez o elasticidad del hgado y
permite valorar el grado de fibrosis10. Por tanto, sera til para
valorar la respuesta al tratamiento y en determinadas circunstancias podra evitar la realizacin de la biopsia heptica.
Ferritina. La ferritina srica es un buen reflejo de los depsitos de hierro del organismo y es til y sensible (aunque menos que el IST) pero no especfica. La ferritina se eleva en la
enfermedad de Still, el hipertiroidismo, la diabetes, la enfermedad de Gaucher, la obesidad y el consumo de alcohol. Al
tratarse de un reactante de fase aguda puede elevarse en hepatitis virales crnicas, esteatohepatitis no alcohlica, neoplasias, artritis reumatoidea y anemias con hemolisis. En pacientes con HH confirmada, valores superiores a 1.000 ng/ml
sugieren fibrosis marcada.
Gentico
El diagnstico gentico no es suficiente para etiquetar a estos
individuos como enfermos con HH, ya que slo puede establecerse el diagnstico cuando existe expresin fenotpica de
la enfermedad, es decir, sobrecarga de hierro. Como ya comentamos previamente, la presencia genotpica sin expresin
fenotpica debe considerarse slo como un factor de riesgo
para el desarrollo de la enfermedad.
El estudio gentico se debe realizar en dos situaciones
clnicas: a) confirmacin del diagnstico en un paciente con
sospecha fenotpica de HH y b) cribado familiar para realizar
un consejo gentico a los familiares de primer grado del caso
ndice. En la actualidad no se aconseja el cribado en la poblacin.
Anatomopatolgico
Los criterios clnico-biolgicos nos permiten decidir sobre la
necesidad de realizar una biopsia heptica en pacientes con
HH. As, en ausencia de hepatomegalia, transaminasas normales y una ferritina srica inferior a 1.000 ng/ml nos permite obviarla, ya que el riesgo de fibrosis significativa o cirrosis
es nulo. Por el contrario, cuando alguna de las tres condiciones no se cumple, es importante realizar la biopsia heptica,
ya que la presencia de cirrosis puede estar presente hasta en
la mitad de los casos. Por otro lado, la biopsia heptica nos
aporta la siguiente informacin: a) confirmacin diagnstica
de HH en pacientes sin mutacin homocigota de C282Y del
gen HFE (distribucin del depsito de hierro con gradiente
decreciente porto-central, ndice de hierro heptico [IHH] >
1,9) y b) pronstica: grado de fibrosis, focos libres de hierro
que indican riesgo para la aparicin de hepatocarcinoma, y la
presencia de esteatosis que se ha asociado a una progresin
ms rpida de la fibrosis9.
Resonancia magntica. Es el mtodo no invasivo de eleccin10 para cuantificar el contenido de hierro heptico y descartar sobrecargas secundarias. Adems, es til para monitorizar la respuesta al tratamiento.
Elastografa por resonancia magntica. Tcnica novedosa

que nos permite medir la fibrosis con ms precisin que la
tcnica anterior y podra por tanto tambin evitar la realizacin de la biopsia heptica.
Diagnstico diferencial
Debe realizarse con todas las enfermedades que cursan con
sobrecarga de hierro, hereditaria o adquirida (tabla 2).
Pronstico
Los pacientes no tratados que desarrollan cirrosis, diabetes o
miocardiopata tienen una expectativa de vida inferior a la
poblacin general. Adems, el riesgo de aparicin de hepatocarcinoma es muy elevado una vez establecida la cirrosis. En
ausencia de las complicaciones mencionadas, la supervivencia es similar a la poblacin general11. Por tanto, es esencial
el diagnstico precoz para instaurar un tratamiento con flebotomas, ya que con el mismo no slo interrumpimos la
historia natural de la enfermedad sino que tambin se ha observado reversibilidad de la fibrosis heptica2,12.
Tratamiento
Las flebotomas son el tratamiento de eleccin. Se comienza con
flebotomas semanales de 400-500 ml, lo que supone la eliminacin de 200-250 mg de hierro en cada extraccin. La hemoglobina debe verificarse semanalmente y la ferritina y el IST
cada mes. Las flebotomas se mantienen hasta que se desarrolle
una eritropoyesis limitada de hierro (hemoglobina < 11 g/dl,
IST < 30 y ferritina < 20-50 ng/ml). Una vez conseguidos estos
niveles se inicia un tratamiento de mantenimiento con flebotomas, con frecuencia variable, para prevenir la reacumulacin de hierro. La utilizacin de quelantes del hierro como la
desferoxamina no se recomienda ya que es menos efectiva,
ms cara y posee un mayor nmero de efectos secundarios.
Enfermedad de Wilson
La enfermedad de Wilson (EW) (OMIM #277900) o degeneracin hepatolenticular es un trastorno de herencia autosmiMedicine. 2012;11(10):590-600 593
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TABLA 2
Clasificacin de las enfermedades por sobrecarga de hierro

Hemocromatosis hereditaria
Asociadas al gen HFE
Homocigosis C282Y
Heterocigosis compuesta o doble heterocigosis: C282Y/H63D
Otras mutaciones del gen HFE: S65C
No asociadas al gen HFE
Hemojuvelina (HJV)
Hepcidina (HAMP)
Receptor de la transferrina 2 (TfR2)
Ferroportina (SLC40A1
Secundarias o adquiridas
Anemias con sobrecarga de hierro
Talasemia mayor
Anemia sideroblstica
Anemia hemoltica crnica
Anemia aplsica
Dficit de piruvato quinasa
Sobrecarga de hierro parenteral
Sobrecarga transfusional y parenteral de hierro
Hemodilisis de larga evolucin
transporta el 90% del cobre en la sangre. Un 10% del cobre se

excreta por la orina diariamente.
Defecto gentico
El gen ATP7B est localizado en el cromosoma 13 (13q14.3),
es el nico gen descrito causante de la EW y codifica una
ATPasa transportadora de cobre16. Se expresa principalmente en el hgado, rin y placenta. La enfermedad se debe a
una funcin incorrecta de esta ATPasa (ATP7B) que interviene en el transporte intrahepatocitario del cobre, impidiendo que el cobre sea excretado al canalculo biliar. En un
90% de los casos la alteracin de esta protena tambin impide la incorporacin del cobre a la apoceruloplasmina, con
el resultado de una disminucin de formacin y secrecin de
ceruloplasmina, as como una mayor degradacin de la misma, por lo que la concentracin plasmtica de ceruloplasmina
suele estar reducida17. El efecto neto de estas dos alteraciones
descritas es un incremento en la concentracin heptica de
cobre. Posteriormente, este metal se acumula en tejidos extrahepticos, incluyendo el cerebro, rin y crnea, siendo
responsable de las manifestaciones clnicas.
Hepatopatas crnicas
Virus B y C de la hepatitis
Porfiria cutnea tarda
Clnica
Alcohol
Esteatohepatitis no alcohlica
Shunt porto-cava
Sndrome metablico
Miscelnea
Sobrecarga de hierro en frica Subsahariana
Sobrecarga de hierro neonatal
Aceruloplasminemia
A(hipo)transferrinemia
ca recesiva, causado por una reduccin de la excrecin biliar

de cobre, que se caracteriza por la acumulacin de cantidades
txicas de este metal, primero en el hgado y ms tarde en el
cerebro y otros rganos13,14. Esta rara enfermedad tiene una
distribucin mundial, afecta aproximadamente a 30 individuos por milln, y existe hasta un 1% de portadores heterocigotos del gen responsable en la poblacin sana15. Por este
motivo, actualmente se est llevando a cabo un estudio europeo (EUROWILSON, www.eurowilson.org) para el registro
de todos los pacientes de nuevo diagnstico, dirigido a conocer la incidencia de la enfermedad, las caractersticas clnicas
y analticas y la evolucin con el tratamiento disponible.
Patogenia
Metabolismo del cobre
Aproximadamente el 50% del cobre de la dieta (1,5 a 5 mg/da)
es absorbido en el duodeno e intestino delgado proximal y
transportado hasta el hgado con la albmina. El cobre es extrado del plasma por los hepatocitos; y la mayora de lo que no es
utilizado en el metabolismo celular pasa a la bilis y se excreta
por las heces. Una pequea parte se une a la apoceruloplasmina,
para ser exportado de nuevo en forma de ceruloplasmina que
Las manifestaciones clnicas de la EW rara vez se producen

antes de los 5 aos de edad. Entre esta edad y los 10 aos su
expresin es predominantemente heptica (83%); entre los
10 y los 20 aos la frecuencia de las presentaciones heptica
y neurolgica es similar y a partir de los 20 aos predomina
la presentacin neuropsiquitrica (74%)18,19.
La enfermedad heptica tiene un espectro amplio de expresin que va desde una elevacin asintomtica de las transaminasas hasta una cirrosis heptica descompensada o una
insuficiencia heptica aguda grave. La enfermedad neurolgica generalmente se manifiesta en pacientes con hepatopata histolgicamente avanzada, aunque a veces sin sntomas,
y se caracteriza por trastornos del movimiento, disartria, disfagia, temblor y distona en varias combinaciones. A menudo
existe una alteracin de la conducta antes de la aparicin de
los sntomas neurolgicos como depresin, prdida del control emocional, desinhibicin o mal rendimiento escolar. El
anillo de Kayser-Fleischer representa el depsito de cobre en
la membrana de Descemet de la crnea. Se detecta con lmpara de hendidura como una banda pigmentada verde o parda cerca del limbo. Est presente en el 95% de los casos que
presentan manifestaciones neuropsiquitricas y en el 30-64%
de los que presentan hepatopata en el momento del diagnstico, por lo que su ausencia no excluye la enfermedad.
Los pacientes con EW pueden presentar otros sntomas y
signos como consecuencia de la alteracin de otros rganos
(tabla 3). En la tabla 4 resumimos cundo debe sospecharse
una EW13,18,20.
Diagnstico
Ninguna prueba por s sola, ni siquiera el estudio gentico,
puede diagnosticar la EW. El diagnstico se basa en la com-
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TABLA 3
Manifestaciones clnicas de la enfermedad de Wilson

Hepticas
Hepatomegalia asintomtica
Esplenomegalia aislada
Transaminasas persistentemente elevadas
Esteatosis heptica
Hepatitis aguda
Hepatitis similar a hepatitis autoinmune
Cirrosis heptica compensada o descompensada
Insuficiencia heptica aguda grave
Neurolgicas
Distona: lentitud en el habla, posturas grotesca del cuello, torso y miembros, rigidez
Disartria, torpeza en la marcha, movimientos involuntarios, muecas incontrolables
Temblor de cualquier tipo, generalmente parkinsoniano
Alteraciones autonmicas: urinarias, intestinales, hipotensin ortosttica, sudoracin
paados de anillo de Kaiser-Fleischer, si bien no debemos

olvidar que una proporcin de pacientes presentan niveles de
ceruloplasmina normales. El cobre srico a determinar es el
libre que se obtiene de restar al cobre srico total (en EW <
60 g/dl) el cobre unido a ceruloplasmina (ceruloplasmina en
mg/dl x 3,15 que es la cantidad de cobre en g/mg de ceruloplasmina), ya que en los casos que est disminuida la ceruloplasmina la determinacin de cobre puede estar falsamente
disminuida en su determinacin, debiendo ser el cobre libre en
la EW > 25 g/dl.
Examen oftalmolgico
El examen con lmpara de hendidura nos permite detectar la
presencia de anillo de Kaiser-Fleischer. Tambin puede detectar cataratas en girasol que traducen el depsito de cobre
en el cristalino.
Parlisis pseudobulbar
Otras: babeo, migraas, crisis epilpticas, insomnio
Psiquitricas
Depresin
Trastorno de la personalidad
Neurosis
Psicosis
Catatonia
Oculares
Anillo de Kayser-Fleischer
Cataratas en girasol
Otras manifestaciones
Hemolisis
Renales: sndrome de Fanconi, aminoaciduria y nefrolitiasis
Osteoarticulares: osteoporosis prematura y artritis
Cardacas: cardiomiopata y arritmias
Pancreatitis
Hipoparatiroidismo
Alteraciones menstruales, infertilidad, abortos espontneos
TABLA 4
En qu circunstancias debemos sospechar la enfermedad de Wilson

Nios, jvenes y adultos con elevacin de las transaminasas, sin ninguna otra
anomala bioqumica que permita reconocer la causa de esta alteracin enzimtica
Cirrosis heptica criptogentica a cualquier edad
Pacientes jvenes con temblor o trastornos del movimiento, disartria o disfagia
de causa no aclarada
Adolescentes con trastornos del comportamiento o con problemas escolares que
presenten una elevacin de las transaminasas
Hepatitis fulminante sin causa aparente, especialmente si se asocia con anemia
hemoltica y prueba de Coombs negativa, escasa elevacin de las transaminasas
y concentraciones sricas bajas de fosfatasa alcalina o cido rico
binacin de la clnica con pruebas de laboratorio e histolgicas compatibles (fig. 4)13,18,20. Un panel de expertos elabor un
sistema de puntuacin que tiene inters para los pacientes que
consultan por enfermedad heptica, y en los cuales las pruebas diagnsticas habituales no son concluyentes (tabla 5)21.
Ceruloplasmina y cobre srico
Los niveles disminuidos de ceruloplasmina en plasma (< 20 mg/dl)
suelen considerarse diagnsticos en caso de que estn acom-
Pruebas de funcin heptica y eliminacin urinaria de cobre

La eliminacin de cobre en orina de 24 horas est aumentada,
siendo diagnstico de EW > 100-1.000 g. En pacientes peditricos, si la cupruria es normal, pero la sospecha de EW est
bien fundamentada y no existe un diagnstico alternativo a la
alteracin de las pruebas hepticas, se debe realizar la prueba
de excrecin urinaria de cobre, despus de administrar 1.000
mg de D-penicilamina (500 mg antes del desayuno y antes de
la cena) el mismo da en que se hace la recogida de la orina.
En los pacientes con EW suele ser superior a 1.000 g/24
horas.
Resonancia magntica cerebral
Permite identificar depsitos de cobre a nivel de tlamo y
ganglios basales, as como el grado de atrofia cerebral.
Biopsia heptica
Nos permite evaluar la magnitud de la lesin heptica y descartar otras enfermedades. En ella se pueden observar depsitos de cobre, y nos permite determinar la concentracin de
cobre en el tejido heptico seco mediante espectrofotometra
de absorcin atmica. Si ste es menor de 100 g/g de tejido
seco y el paciente no ha sido tratado con quelantes de cobre,
se puede descartar la EW. En esta enfermedad, la concentracin heptica de cobre supera los 250 g/g de tejido seco. Sin embargo, cuando existe cirrosis heptica y la biopsia es pequea,
pueden no alcanzarse estos valores, ya que el cobre en los
ndulos cirrticos se distribuye de forma heterognea. Un
falso positivo de esta prueba son las colestasis crnicas, ya
que en estas condiciones se acumula cobre en los hepatocitos
como consecuencia de la obstruccin biliar.
Test gentico
El estudio molecular y la identificacin de mutaciones en el
gen ATP7B ofrecen la posibilidad de diagnstico en pacientes con EW y en sus familiares, permitiendo el asesoramiento gentico y la posibilidad de realizar diagnsticos prenatales. Sin embargo, el anlisis gentico est muy limitado en la
prctica porque la mayora de los pacientes con EW son heterocigotos compuestos. Se han identificado ms de 500 mutaciones distintas de este gen (The Human Gene Mutation
Database in Cardiff, disponible en: http://www.hgmd.cf.ac.uk/
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Sospecha de enfermedad de Wilson (EW)

Cerulosplamina (CPN) srica
Cobre en orina de 24 horas
Anillo de Kayser-Fleischer (K-F)
Anillo de K-F presente

CPN < 20 mg/dl
Cupriuresis > 40 g
Anillo de K-F presente

CPN > 20 mg/dl
Cupriuresis > 40 g
Anillo de K-F ausente

CPN < 20 mg/dl
Cupriuresis < 40 g
Anillo de K-F ausente

CPN < 20 mg/dl
Cupriuresis > 40 g
Biopsia heptica:
Histologa
Cuantificacin de cobre
Biopsia heptica:
Histologa
Biopsia heptica:
Cuantificacin
de cobre
Cobre en hgado
> 250 g/g
de peso seco
Cobre en hgado
< 250 g/g
de peso seco
< 50 g/g
de peso seco
50-250 g/g
de peso seco
> 250 g/g

de peso seco
Otros
diagnsticos
Anlisis
mutacional
Diagnstico de EW
Iniciar cribado familiar
Fig. 4. Algoritmo diagnstico de la enfermedad de Wilson. Tomada de: Roberts EA, et al13.
ac/index.php)22. La mutacin ms frecuente en poblaciones

caucasianas es la H1069Q. Esta mutacin se encuentra en un
50-80% de los casos de Europa, principalmente en la Europa
del Este, mientras que su frecuencia decrece hacia el oeste y
el sur de Europa, donde la frecuencia se sita entre 10 y el
30%. En la poblacin espaola, existen escasos estudios. En
ella, la mutacin M645R representa el 27% de los cromosomas mutados, mientras que la mutacin H1069Q slo se ha
detectado en el 5% de los pacientes22.
Tratamiento
El pilar del tratamiento es farmacolgico y debe mantenerse
toda la vida. Su interrupcin puede seguirse, al cabo de un
tiempo variable, de un empeoramiento sbito de la enfermedad heptica, generalmente en forma de hepatitis fulminante, que se atribuye a la rotura de los complejos cobre-metalotionena inducidos por el tratamiento, con aparicin de
grandes cantidades de cobre txico en el citoplasma de los
hepatocitos que causa una destruccin de las clulas hepticas y hemolisis por el paso del cobre a la sangre.
El tratamiento consta de dos fases: una de induccin en
la que utilizaremos un quelante para provocar la eliminacin
del cobre acumulado en los tejidos, y otra de mantenimiento
cuando se ha normalizado la cupriuresis, en la que podremos
utilizar un quelante en dosis ms bajas o sales de cinc. Esta
fase suele alcanzarse aproximadamente al ao de tratamiento
(tabla 6)13,14,18,20.
Dieta
No es necesaria. Parece razonable excluir los alimentos ms
ricos en cobre como el chocolate, los frutos secos, los crustceos y el hgado crudo, cocido o en forma de pat.
D-penicilamina
La unin del cobre a la penicilamina forma complejos que
son eliminados por la orina, actuando por tanto de quelante
del cobre. Es necesario aadir 50 mg por semana de piridoxina, ya que este frmaco puede inducir su dficit. La D-penicilamina es muy efectiva, pero adolece de causar efectos
secundarios en al menos el 20% de los pacientes tratados.
Hasta en el 50% de los pacientes con clnica neurolgica,
instaurado el tratamiento, se produce un empeoramiento de
los sntomas neurolgicos, lo que obligar a disminuir la dosis y al incremento secuencial.
Trientina
Su mecanismo es doble, al favorecer la eliminacin de cobre
por la orina y bloquear su absorcin intestinal. Se usa como
alternativa en los pacientes no tolerantes a la D-penicilamina. Es una opcin razonable como medicamento de primera
lnea para los enfermos neurolgicos, ya que produce menos
empeoramiento de la clnica neurolgica.
Cinc
Los preparados de acetato o sulfato de cinc, tomados por va
oral, aumentan la sntesis de protenas endgenas intracelulares, como la metalotionena, que tienen la propiedad de
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TABLA 5
Diagnstico de la enfermedad de Wilson. Sistema de puntuacin

Puntuacin
Anillo de Kayser-Fleischer (lmpara de hendidura)
Presente
Ausente
Sntomas neuropsiquitricos sugerentes (o una resonancia

magntica tpica)
Presentes
Ausentes
Anemia hemoltica Coombs negativa (y cobre srico elevado)

Presente
Ausente
Pruebas de laboratorio
Cobre en orina de 24 horas (sin sntomas de hepatitis aguda)
Normal
1-2 VN
> 2 VN
Ceruloplasmina srica (nefelometra VN > 20 mg/dl)

Normal
10-20
< 10
Cuantificacin de cobre heptico

Normal
-1
Hasta 5 VN
> 5 VN
sales de cinc se reservan para los pacientes asintomticos, el

embarazo y los pacientes tratados con quelantes que han
normalizado la cupriuresis y el cobre srico y que se encuentran asintomticos tras varios aos de tratamiento.
Tetratiomolibdato de amonio
Bloquea la absorcin intestinal del cobre y favorece la unin
del cobre a la albmina, bloqueando la entrada al interior de
la clula y evitando por tanto su toxicidad. Sus ventajas seran
una rpida reduccin del cobre libre circulante y una reduccin del riesgo de deterioro neurolgico23.
Trasplante heptico
Est indicado en pacientes con hepatitis fulminante o cirrosis heptica descompensada sin respuesta al tratamiento
quelante.
Pronstico
El pronstico es excelente en todos los pacientes en los que
se instaura el tratamiento, presentando una expectativa igual
a la de las personas sanas de su edad, salvo aqullos en los que
se diagnostican en fase avanzada, y en los que comienzan con
hepatitis fulminante13,14,18,20.
Tincin de rodamina positiva en hepatocitos

(slo cuenta si no hay determinacin de cobre en el hgado)
Presente
Ausente
Anlisis mutacional ATP7B

Mutacin en los dos cromosomas
Mutacin en 1 cromosoma
No se detecta mutacin
Total
Diagnstico de enfermedad de Wilson 4; diagnstico posible de enfermedad de
Wilson = 3; diagnstico muy improbable de enfermedad de Wilson 2.
fijar el cobre en posicin atxica. As, el cobre de la dieta se

retiene en las clulas intestinales, lo que impide su absorcin,
y se elimina por las heces cuando se descaman las clulas que
lo contienen. El cobre presente en las clulas hepticas tambin se combina con la metalotionena, cuya sntesis ha sido
estimulada por el zinc, quedando en una forma no txica.
Los preparados de acetato tienen una mejor tolerancia gstrica que los de sulfato, pero ambos son igualmente eficaces.
Es un medicamento desprovisto de efectos secundarios. Las
Dficit de alfa 1 antitripsina

La alfa-1-antitripsina (ATT) es una glucoprotena de 52-kD
producida por los hepatocitos y, en menor cuanta, por los
monocitos y macrfagos alveolares. Su papel fundamental es
inhibir la elastasa de los neutrfilos durante la inflamacin24-26. El
dficit de ATT (OMIM #613490) es un trastorno de herencia autosmica codominante, frecuente entre caucsicos, originado por mutaciones del gen SERPINA1 que cursa con una
baja concentracin de AAT en suero y que se manifiesta clnicamente por afectacin pulmonar y heptica, y raramente
por vasculitis o paniculitis necrotizante. Normalmente se heredan dos alelos codominantes en un mismo locus situado en
el cromosoma 14q32.1. El locus se denomina Pi (protease inhibitor) y los alelos son identificados con las letras del alfabeto segn su movilidad electrofortica de la AAT hacia el
nodo. Se han identificado ms de 200 variantes allicas responsables de las diferentes molculas de AAT, pero, afortu-
TABLA 6
Frmacos utilizados en la enfermedad de Wilson

Frmaco
Penicilamina
Mecanismo de accin
Quelante
Ventajas
Muy efectiva
Rpida respuesta
Gran experiencia clnica
Trientina
Cinc
Quelante y bloquea la absorcin intestinal

Bloquea la absorcin intestinal e induce
sntesis metalotionena
Efectiva
Respuesta inicial lenta
Deterioro neurolgico/
efectos secundarios
10-20%/ frecuentes
10-15%/menos frecuentes
Raro/ocasionales
Dosis inicial/mantenimiento
Control tratamiento
I: 1.000-1.500 mg/da
Cupriuresis
M: 700-1.000 mg/da
Cobre srico libre
I: 750-1.500 mg/da
Cupriuresis
M: 750-1.000 mg/da
Cobre srico libre
I y M: 150 mg/da
Cinc srico
Cinc orina
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nadamente, la mayora de ellas carecen de traduccin clnica.

Las variantes allicas se agrupan en normales (cifra srica
normal de ATT), nulas (no se detecta ATT en suero) y deficitarias (valores reducidos de ATT en suero). El alelo normal, presente en ms del 90% de la poblacin, es el M. Los
individuos homocigotos para el alelo M (Pi MM) expresan el
100% de ATT. Los alelos relacionados con el dficit de ATT
son el Z (PiZZ expresa el 10-20% de ATT) y el S (PiSS expresa el 50-60% de ATT). Los niveles de ATT en pacientes
heterocigotos (Pi MZ, PiSZ) varan entre los previos. Existen
casos raros de alelos nulos (Pnull) que presentan niveles sricos indetectables de AAT.
TABLA 7
Manifestaciones clnicas del dficit de alfa-1 antitripsina

Respiratorias
Enfisema pulmonar panacinar en menores de 45 aos
Enfisema pulmonar panacinar sin factores de riesgo o exposicin ambiental
asociados
Enfisema pulmonar de predominio en lbulos pulmonares inferiores
Bronquiectasias
Historia familiar de bronquiectasias o enfisema pulmonar de aparicin en adultos
jvenes
Hepticas
Alteracin de las pruebas de funcin hepticas
Hepatitis neonatal colestsica
Cirrosis heptica en nios o en adultos
Patogenia
Carcinoma hepatocelular
Historia familiar de cirrosis heptica
Otras (raras)
Los mecanismos de la lesin pulmonar y heptica difieren.

Paniculitis necrotizante, granulomatosis de Wegener y aneurismas de la aorta
abdominal e intracraneales
La ATT disminuye la respuesta inmune e inflamatoria,
bloquea la activacin de los neutrfilos y favorece la repaDiscutidas
racin tisular. Pero sin duda su principal accin es la inacRenal: glomerulonefritis membranoproliferativa, nefropata IgA asociada a la cirrosis
Digestivo: colitis ulcerosa
tivacin enzimtica de diversas proteasas, en especial la
rbol biliar: hipoplasia de la va biliar extraheptica
elastasa de los neutrfilos. Se considera que la concentracin srica de 80 mg/dl (por inmunodifusin radial) de
ATT es la mnima necesaria para proteger a los alvolos
la fiebre como las infecciones retrasan la degradacin de
pulmonares de su destruccin por la elastasa de los neutrestos polmeros de ATT; por lo que contribuyen al desafilos broncoalveolares. En ausencia de ATT o cuando su
rrollo de la enfermedad.
concentracin es muy baja, las paredes alveolares se encuentran desprotegidas frente a estas enzimas y se produce
la destruccin del tejido pulmonar, provocando enfisema
Clnica
panlobulillar y bronquiectasias. Este nivel no se alcanza en
los pacientes PiZZ, Pi SZ, Pnull, y ocasionalmente en enfermos PiSS. El tabaco y las infecciones respiratorias aceleran
El dficit de AAT origina manifestaciones respiratorias, heeste proceso. Por el contrario, el mecanismo patognico
pticas y, ocasionalmente, cutneas (tabla 7)24-27. La enfermedel dao heptico en esta enfermedad se debe a los depsitos intrahepatocitarios de molculas
AAT, ms que a un efecto proteoSospecha de dficit de alfa-1-antitripsina (AAT)
Enfisema pulmonar en adulto joven
ltico. La afeccin heptica ocurre
Enfisema pulmonar sin factores de riesgo o exposicin ambiental asociados
en los sujetos con alelo Z. La mu Enfisema pulmonar de predominio en lbulos inferiores
tacin PiZ provoca un cambio en
Enfermedad heptica de etiologa no aclarada
Granulomatosis de Wegener
la estructura molecular de la ATT,
Paniculitis necrotizante
por el que las lminas que forman
Historia familiar de bronquiectasias, enfisema pulmonar, cirrosis heptica, paniculitis
Bronquiectasias
esta protena quedan separadas
entre s, y en el espacio puede insertarse otra molcula de AAT y
Determinacin de niveles sricos de alfa-1-antitripsina
formar un dmero. La repeticin
de este proceso determina la forAAT normal
AAT baja
macin de polmeros que quedan
retenidos en el retculo endoplsEstudios a realizar:
Se descarta enfermedad
mico celular y no son secretadas
1. Fenotpico: enfoque isoelctrico
al medio extracelular (mecanismo
2. Genotpico: PCR
de polimerizacin asa-lmina)27.
Esta acumulacin causara un auConcluyente
No concluyente
mento del volumen celular, liberacin de enzimas lisosmicas y
Estadificacin de la enfermedad, tratamiento
Secuenciacin del gen
finalmente dao celular. La polimerizacin aumenta en determiFig.5. Algoritmo diagnstico del dficit de alfa-1-antitripsina. Fuentes: American Thoracic Society/European
nadas circunstancias como, por
Respiratory Society Statement28.
ejemplo, la fiebre. Adems, tanto
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dad heptica es menos frecuente que la pulmonar y aparece

en las variedades allicas que provocan la polimerizacin de
la ATT, es decir, la PiZ. En menor medida, el alelo PiS tambin puede determinar la polimerizacin de la ATT, pero lo
hace ms lentamente, por lo que los cambios hepticos que
produce son leves y no suelen provocar enfermedad. No obstante, la asociacin con el alelo PiZ (PiSZ) acelera la polimerizacin de la ATT y el desarrollo de enfermedad heptica.
Lo mismo ocurre con los pacientes heterocigotos PiMZ. En
los casos de Pinull, no hay sntesis proteica y, por tanto, no es
posible que se formen los polmeros responsables de las lesiones hepticas.
Diagnstico
La gua para el diagnstico y tratamiento del dficit de AAT
ha sido publicada recientemente (fig. 5)28.
Determinacin de los niveles sricos de alfa 1 antitripsina
Los niveles de AAT inferiores a 100 mg/dl apoyan el diagnstico.
El dficit severo de ATT (< 50-80 mg/dl) indica los pacientes
con riesgo de desarrollar enfisema pulmonar. No obstante,
los niveles de ATT pueden ser falsamente normales en caso
de infeccin, al ser sta un reactante de fase aguda. Por ello,
la determinacin de ATT debe ir acompaada de la medicin
de la protena C reactiva.
Estudio de fenotipo mediante enfoque isoelctrico
Es el mtodo de referencia para determinar el fenotipo del
paciente con dficit de AAT. Una limitacin a este procedimiento es la existencia de alelos nulos, ya que en este caso la
protena no es detectable en sangre.
Identificacin genotpica
Se realiza mediante tcnicas de reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). Se dispone actualmente de kits comerciales
que reconocen los principales genotipos responsables del dficit de AAT.
A y B de la hepatitis. El trasplante heptico es el nico tratamiento efectivo en los pacientes con cirrosis heptica descompensada o hepatocarcinoma24-26,28.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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Biopsia heptica
No debe realizarse con fines diagnsticos. Cuando se realiza
es para estadificar la hepatopata o descartar otra causa de
enfermedad heptica. Es caracterstico el hallazgo de hepatocitos periportales con glbulos redondeados u ovales, eosinfilos que se tien con PAS y que son resistentes a la accin
de la diastasa.
Tratamiento
Se debe evitar el tabaco para retrasar el desarrollo de enfisema. El tratamiento con AAT intravenosa es la forma ms eficiente de elevar los niveles de AAT en suero y en el intersticio pulmonar en pacientes con enfisema, pero no tiene
ningn papel en la hepatopata por dficit de AAT. En la actualidad no disponemos de ningn tratamiento especfico para detener la evolucin de la enfermedad heptica. Se recomienda
evitar el alcohol, la obesidad y la vacunacin frente a los virus
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ACTUALIZACIN
Enfermedades hepticas
de causa cardiovascular
J. Martnez Gonzlez, M. Tejedor Bravo, R.M. Martn Mateos y A. Albillos Martnez
Servicio de Gastroenterologa. Hospital Universitario Ramn y Cajal. IRYCIS. Madrid. Espaa. Departamento de Medicina.
Universidad de Alcal de Henares. Alcal de Henares. Madrid. Espaa. Centro de Investigacin Biomdica en Red en
Enfermedades Hepticas y Digestivas (CIBERehd). Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hepatopatia congestiva
Entre las enfermedades hepticas de causa cardiovascular de mayor inters clnico se encuentran
la hepatitis isqumica que se debe a una falta de aporte sanguneo, la afectacin heptica en el
golpe de calor (que puede entenderse como una forma de hepatitis isqumica), la hepatopata congestiva debida a una insuficiencia cardiaca que origina congestin heptica secundaria y la telangiectasia hemorrgica hereditaria que presenta alteraciones en la vascularizacin heptica arteriovenosa.
El diagnstico de estas entidades es fundamentalmente clnico, aunque las tcnicas de imagen
aportan informacin adicional. El pronstico de la hepatitis isqumica y de la hepatopata congestiva depende de la causa subyacente, al igual que el tratamiento, que se centra en el de la causa
originaria. En el caso de la telangiectasia hemorrgica hereditaria el tratamiento aborda tanto los
sntomas como los shunts vasculares propios de esta enfermedad.
- Hepatitis isqumica
- Golpe de calor
- Telangiectasia hemorrgica
hereditaria
Keywords:
Abstract
- Congestive hepatopathy
Liver diseases of cardiovacular etiology
- Ischemic hepatitis
- Heatstroke
- Hereditary hemorraghic
telangiectasia
Among liver diseases due to cardiovascular pathology, four are of main interest: ischemic hepatitis
(due to a lack of blood flow), liver involvement in heatstroke (which can be understood as a form of
ischemic hepatitis), congestive hepatopathy due to heart failure and hereditary hemorrhagic
telangiectasia which show alterations in hepatic vasculature.
Diagnosis of these entities is mainly clinical, but imaging techniques provide additional
information. Treatment and prognosis of ischemic hepatitis and congestive hepatopathy depends
on the underlying cause. In case of hereditary hemorrhagic telangiectasia treatment addresses
both symptoms and vascular shunts.
Introduccin
Fisiologa de la circulacin heptica
El hgado dispone de un sistema complejo para mantener un

flujo sanguneo adecuado, que pude verse superado en situaciones de compromiso cardiovascular, lo que causa hepatitis
isqumica, infarto o congestin. Las enfermedades hepticas
de causa cardiovascular de mayor relevancia clnica son la
hepatitis isqumica, la hepatopata congestiva y la afectacin
heptica secundaria al golpe de calor, a las que aadiremos en
este captulo la telangiectasia hemorrgica hereditaria
La unidad anatmica del hgado es el lobulillo heptico y el

acino heptico la unidad funcional (fig. 1). En el acino existe
un flujo sanguneo mixto de sangre arterial y venosa desde
los espacios porta hacia la vena centrolobulillar a travs de
unos sinusoides que tienen un endotelio fenestrado, lo que
permite el paso de nutrientes y macromolculas1-3. En el trayecto que discurre desde los espacios porta hasta la zona
centrolubulillar se genera un gradiente de nutrientes y oxMedicine. 2012;11(10):601-7 601
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Hepatopata congestiva
Zonas
Vena
centrolobulillar
Espacio porta
Fig. 1. Lobulillo y acino heptico
geno, lo que divide al acino en tres zonas. La zona 1 es la ms

cercana a los espacios porta, y en ella las concentraciones de
nutrientes y oxgeno son mximas; por el contrario, en la
zona 3 son menores, al ser la ms alejada de los espacios
porta, lo que a su vez la convierte en la zona ms vulnerable
a la isquemia. En momentos de insuficiente aporte sanguneo este gradiente se acenta, ya que en la zona 1 se extraen
ms cantidad de nutrientes y de oxgeno que en condiciones
normales2,3. Esta divisin del acino tiene tambin su correlacin fisiolgica como demuestra el hecho de que existan diferentes enzimas y procesos metablicos en cada una de
ellas3.
El hgado es un rgano con un importante aporte sanguneo, ya que siendo su peso aproximado 1.500 gramos, recibe
en torno al 25% del gasto cardiaco. La vascularizacin heptica procede de dos grandes territorios, el arterial a travs de
la arteria heptica y el venoso a travs de la vena porta3. El
60-70% del aporte sanguneo proviene de la vena porta
que lleva sangre de todo el territorio intestinal, con lo que es
muy rica en nutrientes y pobre en oxgeno. El aporte de sangre de la arteria heptica supone el 30-40% restante, siendo
sta rica en oxgeno pero de un valor nutritivo relativamente
menor. De estos dos sistemas, el ms importante es el venoso, ya que la ligadura de la arteria heptica en los seres humanos no tiene consecuencias relevantes, gracias a la existencia de colaterales y al abundante flujo venoso2.
El hgado dispone de un sistema de autorregulacin para
mantener constante el flujo sanguneo. El sistema venoso
carece de esta capacidad, por lo que esta autorregulacin
depende del sistema arterial. El mediador ms importante
en este proceso es la adenosina, una potente sustancia vasodilatadora4. Ante un descenso en el flujo venoso portal aumenta la sntesis local de adenosina, producindose una vasodilatacin de la arteria heptica y aumentando el flujo
sanguneo a su travs. Por el contrario, ante un aumento del
aporte venoso, disminuyen los niveles de adenosina, producindose vasoconstriccin y disminucin del flujo de la arteria heptica. Este fenmeno de autorregulacin del flujo
heptico se encuentra preservado en los pacientes con hepatopata crnica2,5. Ante alteraciones cardiovasculares significativas, puede que la capacidad de este sistema se sobrepase
aconteciendo fenmenos de isquemia o de congestin heptica.
La hepatopata congestiva o hgado de estasis es la enfermedad heptica secundaria a la congestin del hgado por dificultad en su drenaje venoso, bien debido a insuficiencia cardiaca derecha o a cualquier otra enfermedad cardiopulmonar
que curse con un aumento de la presin venosa central
(PVC) como infarto del ventrculo derecho, hipertensin
pulmonar, cor pulmonale, pericarditis constrictiva o valvulopatas3. El espectro de esta enfermedad se extiende desde la
congestin a nivel de las venas hepticas y centrolobulillares
hasta la fibrosis y la cirrosis cardiaca.
Fisiopatolgicamente el aumento de la PVC se transmite
retrgradamente hacia las venas suprahepticas, hepticas y
centrolobulillares, alcanzando la regin sinusoidal, donde el
aumento de presin agranda los poros del endotelio fenestrado permitiendo la extravasacin hacia el espacio de Disse
de un lquido rico en protenas. Se origina as un edema perisinusoidal que interfiere en la difusin de oxgeno y nutrientes a los hepatocitos. El aumento de la cantidad de protenas en el espacio de Disse es drenado inicialmente por el
sistema linftico; cuando se sobrepasa su capacidad, este exudado proteico se comienza a acumular en la cavidad peritoneal, lo que explica la alta concentracin de protenas del lquido asctico originado por una insuficiencia cardiaca2. Un
hecho de especial relevancia es que la hepatopata congestiva
acta como cofactor en la patogenia de la hepatitis isqu
mica6.
Incidencia
La incidencia de la hepatopata congestiva es difcil de estimar, pues en muchas ocasiones se manifiesta de forma subclnica. Se cree que entre el 15-65% de los pacientes con
insuficiencia cardiaca grave presentan hepatopata congestiva7.
Histopatologa
Microscpicamente el hgado presenta reas rojizas (extravasacin de hemates) y reas amarillentas (esteatosis heptica),
lo que le da el aspecto clsico en nuez moscada. La biopsia
Fig. 2. Imagen histolgica de hepatitis isqumica
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Enfermedades hepticas de causa cardiovascular
heptica presenta un terico riesgo (no demostrado) de hemorragia, debido al estado congestivo, pero rara vez es necesaria. Microscpicamente se observa un edema perisinusoidal, reas de necrosis hemorrgica en la zona 3 del acino (que
es la zona ms vulnerable), cambios esteatsicos, grados variables de colestasis e incluso trombos biliares (debido al aumento de la concentracin de bilirrubina en el jugo biliar)
(fig. 2). Si la congestin no cede, comienzan a aparecer fenmenos fibrticos, y al cabo del tiempo se puede llegar a originar una cirrosis cardiaca. Histolgicamente sta es una
forma especfica de cirrosis, ya que la fibrosis comienza en la
regin centrolobulillar, cuando en el resto de las cirrosis lo
hace en los espacios porta3.
Manifestaciones clnicas
Los pacientes con congestin heptica suelen estar asintomticos, aunque algunos presentan dolor por la hepatomegalia y distensin de la cpsula de Glisson. Pueden encontrarse
manifestaciones clnicas de insuficiencia cardiaca derecha
como ingurgitacin yugular, reflejo hepato-yugular, hepatomegalia y edemas. Tanto la esplenomegalia como la presencia de varices esofgicas son menos frecuentes que en otras
formas de cirrosis. Esto se debe a que en otro tipo de cirrosis
(enlica o viral) las varices esofgicas se forman por el gradiente de presin entre el territorio venoso portal (alta presin) y el venoso sistmico (baja presin). En la cirrosis cardiaca la presin est elevada en ambos territorios y no existe
tal gradiente2.
Pruebas analticas y de imagen

Analticamente suele manifestarse por una elevacin leve de
las transaminasas (no mayor a 2-3 veces su valor normal).
Rara vez la bilirrubina asciende por encima de 3 mg/dl y la
fosfatasa alcalina tampoco aumenta de forma significativa, lo
que permite diferenciar este cuadro de la patologa biliar. La
funcin heptica suele estar preservada, con lo que la coagulacin y la albmina presentan habitualmente valores normales. Es muy sugerente de cirrosis cardiaca un gradiente seroasctico de albmina (GASA) > 1,1 mg/dl y una concentracin
de protenas en el lquido asctico mayor de 2,5 g/dl1,3. En los
estudios de imagen, la ecocardiografa puede detectar datos
de insuficiencia cardiaca derecha, de valvulopata tricspide,
etc. Mientras, la ecografa abdominal muestra hepatomegalia
con aumento de la ecogenicidad, dilatacin de las venas suprahepticas y de la vena cava inferior. En la resonancia magntica (RM) y en la tomografa computadorizada (TC) se
observan los mismos hallazgos, siendo tpica una imagen parcheada en la periferia del hgado debida la estasis sangunea a
ese nivel2,3.
Diagnstico
Es fundamentalmente clnico y se sospecha ante una alteracin en la analtica heptica que aparece en el contexto de
la insuficiencia cardiaca. Los resultados de las pruebas de

imagen y el anlisis del lquido asctico aportan informacin que apoya el diagnstico. La biopsia heptica slo est
indicada en caso de un diagnstico no concluyente3. Se deben excluir otras causas de hepatopata y tambin enfermedades sistmicas que cursan con afectacin cardiaca y heptica como la hemocromatosis, la sarcoidosis y la amiloidosis.
Un hecho que apoya fuertemente el diagnstico es la mejora de las alteraciones analticas al tratar la insuficiencia
cardiaca.
Pronstico
El pronstico de la hepatopata congestiva depende en mayor medida de la cardiopata basal del paciente. Aunque el
desarrollo de cirrosis cardiaca empeora significativamente
el pronstico a corto plazo de los pacientes con insuficiencia
cardiaca, la morbimortalidad sigue estando ms en relacin
con la cardiopata inicial3. Si con el tratamiento se consigue
un buen control de la insuficiencia cardiaca, muchas de las
lesiones histolgicas incipientes pueden ser reversibles, o por
lo menos se evitar la progresin de la fibrosis y la formacin
de cirrosis3.
Tratamiento
No existe un tratamiento especfico, sino el de la enfermedad
cardiopulmonar responsable. Se debe tener especial cuidado
con el uso de diurticos por el riesgo de deplecin de volumen, aadindose a la hepatopata congestiva cierto grado de
isquemia heptica. En estado de cirrosis, la derivacin portosistmica percutnea intraheptica (DPPI/TIPS) est contraindicada, ya que la cardiopata del paciente impedira tolerar el aumento de la precarga2. Por lo tanto, en caso de que
la ascitis no responda a diurticos se deben realizar paracentesis evacuadoras con reposicin de albmina. Si la cardiopata es refractaria al tratamiento, se puede optar por el trasplante cardiaco.
Hepatitis isqumica
La hepatitis isqumica es un dao hepatocelular difuso como
expresin del desequilibro entre el aporte y las necesidades
de oxgeno del hgado. Las necesidades de oxgeno suelen ser
constantes, por lo que es el aporte de oxgeno el que tiene un
papel clave en la patogenia de esta entidad2.
Incidencia
La hepatitis isqumica es poco frecuente, aconteciendo en
el 0,3% de todos los ingresos hospitalarios. Sin embargo,
en pacientes con cuidados intensivos el porcentaje se eleva
al 1-2%, y alcanza el 3% en pacientes con patologa coronaria aguda8,9. Es ms frecuente en pacientes de edad avanzada3.
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Histopatologa
La regin del hgado ms afectada es la zona 3 del acino y el
hallazgo ms especfico la necrosis centrolobulillar (fig. 3).
Caractersticamente no hay fibrosis, por lo que tras la resolucin de la causa que provoca la hepatitis se produce una
regeneracin de los hepatocitos afectados, llegando a desaparecer la alteracin histolgica2,3.
Fisiopatologa
Fig. 3. Imagen macro y microscpica de la hepatopata congestiva
Se esgrimen 3 mecanismos etiopatognicos de la hepatitis

isqumica: isquemia propiamente dicha por disminucin del
flujo heptico, congestin venosa debido a un fallo cardiaco
derecho (actuara como cofactor) e hipoxemia arterial10. Ante
un cuadro de isquemia heptica lo suficientemente importante se originar una hepatitis isqumica con el dao hepatocelular consecuente. Sin embargo, en la mayora de los
casos de hepatitis isqumica intervienen adems otros cofactores como son la hipoxia arterial y un grado variable de congestin heptica previa10-13. De hecho, el deterioro de la funcin cardiaca tiene ms relevancia en la patogenia de la
hepatitis isqumica que el deterioro brusco del aporte sanguneo propiamente dicho10. Por lo tanto, parece ser que la
congestin heptica, aunque leve, hace ms susceptibles a los
hepatocitos al dao hipxico-isqumico.
La hepatitis isqumica no suele dar sntomas, y dado que
acontece preferentemente en el contexto de una insuficiencia
cardiaca, respiratoria o circulatoria, la clnica ser predominantemente la de sta6,10. Puede asociarse cierto grado de
alteracin del nivel de consciencia atribuible a una hipoperfusin cerebral ms que a hiperamoniemia2,3. En la exploracin fsica no suele encontrarse ningn hallazgo especfico,
salvo los correspondientes a la enfermedad responsable.
Analtica
La hepatitis isqumica se caracteriza por una marcada elevacin de las transaminasas (aspartato aminotransferesa [AST]
y alanina aminotransferasa [ALT]) de entre 25 y 250 veces su
valor normal6 y de la lactato deshidrogenasa (LDH). Esta
elevacin aparece entre el primer y tercer da tras el evento
precipitante, y algo que caracteriza a la hepatitis isqumica es
que una vez resuelta la alteracin causal, los niveles de estas
determinaciones vuelven a la normalidad en 7-10 das, lo que
no ocurre en las hepatitis de origen viral3. La elevacin de la
LDH tiende a ser muy marcada, de tal forma que el cociente
ALT/LDH suele ser menor de 1,5. La bilirrubina se eleva, pero
rara vez por encima de 4 veces su valor normal, y suele presentar su nivel mximo cuando las transaminasas y la LDH
empiezan a descender. La fosfatasa alcalina puede elevarse
hasta 2 veces por encima de su valor normal. La coagulacin
tampoco se altera de forma significativa. La causa de la isquemia heptica es de repercusin sistmica, por lo que tambin pueden afectarse otros rganos como el rin, pudiendo observarse una elevacin de la creatinina y datos de
necrosis tubular aguda1,2,6. Aunque no puede diagnosticarse
una hepatitis isqumica solamente por su patrn analtico, las
caractersticas analticas citadas ayudan claramente a establecer su sospecha.
Diagnstico
El diagnstico de hepatitis isqumica se establece ante el hallazgo de las alteraciones analticas descritas en un paciente
con compromiso en el aporte vascular del hgado1,6. Es necesario descartar otras causas de hepatitis. Dado que la patologa que origina la hepatitis isqumica es de repercusin sistmica, pueden ayudar al diagnstico las alteraciones
derivadas de la afectacin a otros niveles (disminucin del
nivel de consciencia, aumento de creatinina, presencia de cilindros en el sedimento urinario, etc.).
Pronstico
Si desaparece la causa originaria, el pronstico de la hepatitis
isqumica es favorable, incluso con reversibilidad de las alteraciones histolgicas. El pronstico vital de una hepatitis isqumica viene determinado por la enfermedad que la haya
originado, siendo la naturaleza de sta la que confiere el mal
pronstico, junto a la duracin de la isquemia heptica y el
empeoramiento progresivo de la funcin heptica3. La mayora (80%) de los fallecimientos que se producen en pacientes con hepatitis isqumica son debidos a problemas cardiopulmonares2,3.
Tratamiento
La hepatitis isqumica carece de tratamiento especfico, por lo que
se debe abordar el tratamiento de la causa que la origin,
mejorando la perfusin y el aporte de oxgeno al tejido heptico. El uso de dopamina, dobutamina o baln de contrapulsacin, as como de diversas vitaminas, no han demostrado
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un beneficio claro y establecido en el tratamiento de la hepatitis isqumica3.
Golpe de calor
El golpe de calor se caracteriza por un aumento de la temperatura corporal (por ejercicio intenso o por una elevada temperatura ambiente) que supera la capacidad de termorregulacin del organismo14,15.
Clnicamente afecta a mltiples sistemas como el cardiopulmonar, neurolgico, renal, gastrointestinal, muscular, etc.
Cursa con signos y sntomas de deshidratacin (taquicardia,
taquipnea, sequedad de piel y mucosas, oliguria, hipotensin,
calambres) que se acompaan de una alteracin en el nivel de
consciencia14,16.
La afectacin heptica se produce en la prctica totalidad de los
casos y se debe a la isquemia heptica, ya que en la fisiopatologa del
golpe de calor se produce vasodilatacin, hipovolemia e hipotensin. Sera por lo tanto una forma de hepatitis isqumica. Las
transaminasas pueden presentar una elevacin leve, si bien hasta en el 20-25% de los casos se produce una hepatitis aguda
grave17. Analticamente, adems de la elevacin de las transaminasas puede presentarse un deterioro de la funcin renal, datos
de rabdomiolisis (LDH y creatinfosfocinasa [CPK] elevadas) y
alteraciones hidroelectrolticas y del metabolismo cido-base.
El diagnstico es clnico y analtico, aunque son fundamentales los antecedentes epidemiolgicos15,18. De todos los
sistemas afectados, el hgado es uno de los ms importantes,
y marca el pronstico de los casos que sobreviven al dao
neurolgico inicial16-18. La mortalidad global del golpe de
calor es muy variable (17-75%) pero, en el caso de que se
produzca una recuperacin, no se describen secuelas14,18.
El tratamiento consiste en intentar enfriar al paciente
con medidas externas y aplicar una intensa sueroterapia para
corregir las alteraciones hidroelectrolticas. Si se produce
fallo heptico agudo, el tratamiento conservador suele ser
eficaz16 y en muy pocos casos ha sido necesario recurrir al
trasplante heptico17.
Telangiectasia hemorrgica hereditaria

La telangiectasia hemorrgica hereditaria es una enfermedad
gentica con un patrn de herencia autosmico dominante.
Se han descrito dos genes (ENG-cromosoma 9 y ALK1 o
ACVRL1 - cromosoma 12) implicados en su patogenia; ambos codifican protenas transmembrana del endotelio. Aun
as, hay familias afectadas en las que no se ha podido demostrar mutacin en ninguno de ellos, lo que sugiere la posibilidad de que existan ms genes implicados en la patogenia de
esta enfermedad19,20.
Incidencia
La prevalencia de la enfermedad se encuentra entre 10-20
casos/100.000 habitantes, pero slo presentan sntomas entre el 8-10% de los afectados. Suele manifestarse alrededor
de los 30 aos, y afecta por igual a hombres y mujeres3,19,20.

La lesin heptica es ms frecuente de lo que se crea, alcanzando el 75% con las tcnicas de imagen actuales20.
Histopatologa
La lesin caracterstica es una malformacin arteriovenosa
denominada telangiectasia20,21. Se localiza en varias regiones
del organismo, entre las que destacan piel y mucosas (85%),
pulmn (30%), sistema nervioso central (10%), tracto gastrointestinal (45%) e hgado (75%). A nivel heptico se forman shunts arteriovenosos (de la arteria heptica a venas
hepticas), portovenosos (de la vena porta a venas hepticas)
y arterioportales (de la arteria heptica a la vena porta)19,20.
Solamente en torno al 10% de los pacientes con afectacin
heptica presentan sntomas3,20. Los ms importantes (por
orden de frecuencia) son los derivados de la insuficiencia cardiaca, la hipertensin portal y la afectacin biliar19. Cada una
de estas manifestaciones clnicas se relaciona fisiopatolgicamente con un tipo de shunt vascular (fig. 4).
Insuficiencia cardiaca
Se produce por shunts arteriovenosos y/o portovenosos (sangre de la arteria heptica y/o de la vena porta respectivamente, que desemboca directamente en las venas hepticas), lo
que origina un aumento del flujo y de la precarga al corazn
derecho que explica el estado circulatorio hiperdinmico3,19.
Hipertensin portal
Se caracteriza por ser de tipo presinusoidal no cirrtica. Se
origina a partir del shunt arterioportal o bien como consecuencia de la formacin de mltiples ndulos hepticos secundarios a la alteracin vascular, lo que se denomina hiperplasia nodular regenerativa (HNR)3,20.
Enfermedad biliar
Es la forma menos frecuente de presentacin, sin embargo es
la que conlleva una mayor mortalidad. Cursa con formacin
de quistes biliares, zonas de estenosis y dilataciones del rbol
biliar que pueden ser el origen de dolor abdominal, colestasis
y colangitis. El rbol biliar obtiene el aporte sanguneo de la
arteria heptica, por lo que shunts que desven el flujo de esta
arteria hacia otros territorios (arteriovenosos y arterio-portales) darn lugar a fenmenos hipxico-isqumicos del epitelio biliar1,19.
A continuacin exponemos otras manifestaciones menos
frecuentes20-23.
Encefalopata porto-sistmica
No sera debida a la insuficiencia hepatocelular, ya que la
funcin heptica est preservada, sino a shunts desde la vena
porta a las venas hepticas. A travs de ese by-pass las toxinas
y el amonio de origen intestinal alcanzaran directamente el
territorio sistmico sin la accin depuradora del hgado.
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Malformaciones vasculares hepticas
Shunt arteriovenoso entre arteria

heptica y venas hepticas
Shunt porto-venoso entre vena

porta y venas hepticas
Shunt arterio-portal entre arteria

heptica y vena porta
Encefalopata
por shunt
Isquemia biliar
Necrosis
biliar
Disminucin
del aporte sanguneo
al hgado
Colangitis
esclerosante
secundaria
Hiperplasia nodular
focal
Hipertensin
portal
Hiperplasia nodular
regenerativa
Insuficiencia
cardiaca con estado
circulatorio
hiperdinmico
Fig. 4. Patogenia de la telangiectasia hemorrgica hereditaria. Modificada de Garca-Tsao G20.
Dolor abdominal
Es debido a fenmenos de robo vascular de las arterias mesentricas por parte del shunt.
Hiperplasia nodular regenerativa e hiperplasia nodular focal
Dadas las alteraciones vasculares del hgado pueden formarse
ndulos mltiples o nicos. Ambas entidades pueden confundirse respectivamente con cirrosis o hepatocarcinoma.
Diagnstico
Existen unos criterios diagnsticos internacionales de la enfermedad20 que se recogen en la tabla 1.
El diagnstico es definitivo con 3 o ms criterios, siendo
slo de sospecha si se cumplen 2 o menos criterios. Para confirmar el diagnstico se pueden analizar las mutaciones de
los genes ENG y ALK1. La telangiectasia hemorrgica hereditaria exige un alto grado de sospecha clnica para el diagnstico si se desconoce la historia familiar previa.
Tratamiento
El nico tratamiento curativo para los pacientes con afectacin heptica es el trasplante heptico. No es necesario insTABLA 1
Criterios diagnsticos de la telangiectasia hemorrgica hereditaria

1. Epistaxis: espontnea y recurrente
2. Telangiectasias: mltiples en localizaciones tpicas como labios, boca, dedos, nariz
3. Afectacin visceral: pulmonar, heptica, sistema nervioso central, gastrointestinal
4. Historia familiar: familiar de primer grado con diagnstico definitivo de la
enfermedad
Diagnstico: definitivo (3 o 4 criterios), probable (2 criterios) e improbable (1 criterio)
taurar un tratamiento en pacientes asintomticos, y en el

caso de pacientes sintomticos (menos del 10%) se debe
abordar el sintomtico y el etiolgico (sobre los shunts vasculares)22,23.
Tratamiento sintomtico
La insuficiencia cardiaca se trata con las medidas habituales
(restriccin de sal, diurticos, bloqueadores beta, digoxina, vasodilatadores, etc.). Para la hipertensin portal deben seguirse
las recomendaciones habituales indicadas en las guas de tratamiento de la misma22. Cabe resear que el uso del TIPS no
disminuye el sangrado de las malformaciones arteriovenosas a
nivel gastrointestinal21. En cuanto a la enfermedad biliar, puede utilizarse cido ursodeoxiclico sin que est claramente
demostrado su beneficio. Para evitar las colangitis de repeticin son tiles los ciclos de antibiticos. Las tcnicas invasivas
sobre la va biliar como la colangiopancreatografa retrgrada
endoscpica (CPRE) slo deben realizarse cuando estn estrictamente indicadas (estenosis, drenaje de quistes infectados,
etc.). Recientemente se ha utilizado bevacizumab (anticuerpo
monoclonal anti factor de crecimiento derivado del endotelio
[VEGF]) como frmaco antiangiognico, observndose una
reduccin del nmero de telangiectasias faciales, reduccin del
sangrado gastrointestinal, y hasta una disminucin del gasto
cardiaco20. Sin embargo, no estn bien establecidas las indicaciones de este frmaco en esta enfermedad.
Tratamiento de los shunts
Se pueden realizar embolizaciones o ligaduras quirrgicas
sobre las malformaciones arteriovenosas. Estas tcnicas son
paliativas, y ofrecen un beneficio transitorio a costa de una
elevada morbimortalidad, ya que hasta un tercio de los pacientes presentan complicaciones graves22. Por ello, slo deben valorarse en casos de pacientes no susceptibles de trasplante heptico en los que ha fracasado la teraputica mdica
disponible22,23.
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Ensayo
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Protocolo de deteccin del consumo excesivo

de alcohol
J. Michelena, J. Altamirano y J. Caballera
Unidad de Hepatologa. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa. Centro de Investigacin Biomdica en Red de enfermedades hepticas y digestivas (CIBERehd). Institut
dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Consumo excesivo de alcohol
- Etilglucurnido
El consumo excesivo de alcohol es un importante problema sanitario que, sin embargo, se encuentra infradiagnosticado. Debera explorarse peridicamente el consumo de alcohol en toda persona
adulta cada dos aos, o cuando exista la sospecha de un consumo excesivo del mismo. La forma
ms sensible de detectar un consumo excesivo de alcohol es mediante el uso de cuestionarios. En
nuestro medio, los cuestionarios ms precisos y validados para el diagnstico de un consumo de
riesgo o una dependencia del alcohol son el Interrogatorio Sistematizado sobre Consumos Alcohlicos (ISCA) o el Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT), tambin disponible en versin
breve. No se recomienda el uso de test de laboratorio para su deteccin en la poblacin general, si
bien pueden ser tiles en determinados contextos, como el seguimiento de los pacientes. Si se detecta un consumo excesivo de alcohol, debe explorarse la presencia de una dependencia alcohlica y proponer el tratamiento que proceda, segn el caso.
Keywords:
Abstract
- Dependencia alcohlica
- ISCA
- AUDIT
- Alcohol abuse
- Alcohol dependence
- Alcohol use disorders
identification test (AUDIT)
- Systematic questioning of
alcohol comsumption (ISCA)
- Ethyl-glucoronide
Protocol for detection of alcohol consumption

Alcohol abuse is an important medical problem that frequently is not recognized. Alcohol
consumption should be explored every two years in adult population or when an excessive alcohol
intake is suspected. Questionnaires are the best methods for detect alcohol abuse. In the Spanish
population the most validated questionnaires are the Systematized Questionnaire on Alcohol
Consumption (ISCA) and the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT), also available in
a short form. Biomarkers are not recommended for the screening of general population, but can be
useful in the follow up of alcoholic patients. When alcohol abuse is detected, patients should be
sent to a specialist for diagnosis and treatment of an alcohol dependence syndrome..
Introduccin
El consumo excesivo de alcohol es una de las causas ms importantes de morbilidad y mortalidad prevenible en el mundo. En el ao 2004, el 3,8% de la mortalidad global fue atribuible a patologas relacionadas con el abuso de alcohol,
siendo la mayora de las muertes secundarias a cirrosis heptica, accidentes, cncer y enfermedades cardiovasculares. En
Europa, es responsable del 11,6% de los aos potenciales de
vida perdidos por discapacidad o muerte prematura (Disability Adjusted Life Years [DALY]), con un impacto econmico
estimado de 125.000 millones de euros durante 2003, con la
tasa ms alta de consumo de alcohol en el mundo: 11 litros
de alcohol por adulto y ao1.
A pesar de su impacto, en la prctica clnica habitual se
presta poca atencin a este problema, por lo que en muchas
ocasiones no se reconoce ni se trata el alcoholismo correctamente2.
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Protocolo de deteccin del consumo excesivo de alcohol
Sospecha clnica de un consumo

excesivo de alcohol
El Programa de Actividades Preventivas y de Promocin de
la Salud (PAPPS) de la Sociedad Espaola de Medicina Familiar y Comunitaria recomienda explorar de forma sistemtica el consumo de alcohol, como mnimo cada dos aos,
en toda persona de ms de catorce aos o ante cualquier
indicio de sospecha de un consumo excesivo de alcohol. La
sospecha a veces se genera por diferentes datos que pueden
asociarse al consumo excesivo de alcohol, como una historia de traumatismos o accidentes de repeticin, visitas frecuentes a Urgencias, absentismo laboral o escolar injusti
ficado, signos fsicos potencialmente relacionados con el
consumo de alcohol o la presencia de enfermedades que
pueden tener una etiologa alcohlica3. Si bien, en general,
son parmetros poco sensibles y especficos, deben hacernos profundizar en una exploracin exhaustiva del consumo
de alcohol.
Datos de laboratorio
La determinacin directa de etanol en sangre, aliento, saliva
u orina es fcil de realizar y altamente especfica. Por tanto,
se podra utilizar para el despistaje o el seguimiento de pacientes en tratamiento de deshabituacin4. Sin embargo, con
ello slo se detecta el consumo agudo de alcohol, por lo que
deben combinarse estas determinaciones con la historia o
signos clnicos para obtener conclusiones sobre el hbito de
consumo.
Algunas determinaciones de laboratorio pueden ayudar a
identificar a un paciente con un consumo excesivo de alcohol. Los marcadores indirectos, como la gamma-glutamil
transpeptidasa (GGT) o el volumen corpuscular medio
(VCM)3,4, aunque pueden tener utilidad en ciertos casos, carecen de la sensibilidad y especificidad necesaria, y lo mismo
sucede con otros parmetros, como las transaminasas, la fosfatasa alcalina, el colesterol o los triglicridos5.
La transferrina deficiente en carbohidratos ha sido uno de los
parmetros ms estudiados para estimar el consumo de alcohol, posiblemente debido a la existencia de un mtodo comercial para su determinacin. Se altera con un consumo
prolongado, de forma que puede elevarse significativamente
con un consumo de 40-70 g/da durante al menos una semana. Su determinacin no se afecta significativamente por la
presencia de una enfermedad heptica, por lo que es ms
especfica que los parmetros descritos previamente. Sin embargo, dada su escasa sensibilidad no sera una herramienta
adecuada para el screening del abuso de alcohol, aunque s
podra ser til en el seguimiento durante el tratamiento de
deshabituacin3,4.
Debido a la falta de precisin de los parmetros mencionados, durante los ltimos aos la investigacin se ha centrado en los metabolitos del etanol como biomarcadores del
consumo de alcohol. Entre los metabolitos que se pueden
medir en diferentes muestras biolgicas (etilsulfato, esteres
etilo de cidos grasos, metanol), el ms ampliamente estudia-
do ha sido el etilglucurnido4, cuya utilidad se ha evaluado

tanto en el paciente alcohlico como en el seguimiento de
los pacientes sometidos a un trasplante heptico por una hepatopata alcohlica. Adems de presentar una mayor sensibilidad y especificidad que otros marcadores, puede detectarse en orina hasta 80 horas despus de la eliminacin del
etanol del organismo, y es detectable tras la ingesta de pequeas cantidades de alcohol6. Adems, tambin se puede
determinar la concentracin de etilglucurnido en otros tejidos, como en muestras de cabello, lo que proporciona informacin sobre el consumo de alcohol durante un largo
perodo de tiempo de forma retrospectiva5.
Cuestionarios
Los cuestionarios acerca del consumo de alcohol son la herramienta ms sensible para la deteccin de su consumo excesivo. Uno de los ms utilizados es el cuestionario CAGE,
es un cuestionario corto y simple que, sin embargo, presenta
algunos inconvenientes, principalmente una baja sensibilidad
para detectar estadios tempranos en el consumo problemtico del alcohol7.
El cuestionario AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) (tablas 1 y 2)8 es un cuestionario breve que consta
de diez preguntas que exploran la cantidad y frecuencia de
consumo, presencia de trastornos relacionados con el alcohol, sintomatologa de dependencia y las consecuencias del
consumo7,9. Este test es capaz de identificar bebedores de
riesgo que an no han desarrollado una dependencia, incluye
una medida de la cantidad de consumo y recoge informacin
actual y pasada, por lo que presenta mayor validez y fiabilidad que otros cuestionarios para la deteccin temprana tanto
del consumo de riesgo como de dependencia alcohlica. Este
cuestionario puede ser adems autoadministrado, y se ha validado en diferentes estudios para su uso en la poblacin espaola.
Para agilizar la administracin de este cuestionario, se han
validado adems dos formas cortas, utilizando las tres primeras preguntas (AUDIT-3 o AUDIT-C) o aadiendo la dcima
pregunta al anterior (AUDIT-4), que presentan un rendimiento similar al del AUDIT para la deteccin del consumo
de riesgo10. Adems, existe otro cuestionario desarrollado en
la poblacin espaola, que se comporta de forma similar al
AUDIT, para la identificacin de bebedores de riesgo. Se trata del Interrogatorio Sistematizado de Consumos Alcohlicos
(ISCA)9, un cuestionario breve y con una estructura ms flexible que el AUDIT (tablas 1 y 2).
Conclusiones
Debera explorarse el consumo de alcohol de forma sistemtica y peridica en todo paciente, y especialmente en aqullos
en los que se sospeche un consumo excesivo de alcohol.
La herramienta ms sensible para detectar un consumo
excesivo de alcohol son los cuestionarios. En nuestro medio,
los principales cuestionarios validados para la deteccin del
consumo de riesgo o la dependencia alcohlica son el
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ENFERMEDADES DEL APARAO DIGESTIVO (X)

TABLA 1
Alcohol use disorders identification test (AUDIT). Cuestionario utilizado para el diagnstico de consumo de riesgo de alcohol
1. Con qu frecuencia consume alguna bebida alcohlica?
(0) Nunca
(1) 1 o menos veces al mes
(2) 2 o 4 veces al mes
(3) 2 o 3 veces a la semana
(4) 2 o ms veces a la semana
2. Cuntas consumiciones de bebidas alcohlicas suele realizar en un da de
consumo normal?
(0) 1 o 2
(1) 3 o 4
(2) 5 o 6
(3) 7 a 9
(4) 10 o ms
3. Con qu frecuencia toma 6 o ms bebidas alcohlicas en una sola ocasin de
consumo?
(0) Nunca
(1) Menos de 1 vez al mes
(2) Mensualmente
(3) Semanalmente
(4) A diario o casi a diario
4. Con qu frecuencia en el curso del ltimo ao ha sido incapaz de parar de beber
una vez haba empezado?
6. Con qu frecuencia en el curso del ltimo ao ha necesitado beber en ayunas

para recuperarse despus de haber bebido mucho el da anterior?
(0) Nunca
(2) Mensualmente
(3) Semanalmente
7. Con qu frecuencia en el curso del ltimo ao ha tenido remordimientos o
sentimientos de culpa despus de haber bebido?
(0) Nunca
(2) Mensualmente
(3) Semanalmente
8. Con qu frecuencia en el curso del ltimo ao no ha podido recordar lo que
sucedi la noche anterior porque haba estado bebiendo?
(0) Nunca
(2) Mensualmente
(3) Semanalmente
9. Usted o alguna otra persona han resultado heridos porque usted haba bebido?
(0) Nunca
(0) No
(2) S, pero no en el curso del ltimo ao
(2) Mensualmente
(4) S, en el ltimo ao
(3) Semanalmente
10. Algn familiar, amigo, mdico o profesional sanitario han mostrado preocupacin
por su consumo de bebidas alcohlicas o le han indicado que deje de beber?

5. Con qu frecuencia en el curso del ltimo ao no pudo hacer lo que se esperaba
de usted porque haba bebido?
(0) No
(2) S, pero no en el curso del ltimo ao
(0) Nunca
4) S, en el ltimo ao
Puntuacin: se suman los resultados de cada respuesta que estn entre parntesis
delante de la misma.
(2) Mensualmente
(3) Semanalmente
Punto de corte para el consumo de riesgo: AUDIT (8 en varones y 6 en mujeres);

AUDIT-3 (5 en varones y 4 en mujeres).
Tomada de Saunders JB, et al8.
pesar de presentar un resultado

positivo en el cuestionario, cuando
exista una alta sospecha de un con1. Si en alguna ocasin toma bebidas alcohlicas
sumo de alcohol excesivo, o para el
1 UBE
2 UBE
(vino, cerveza, etc.) cuntas consumiciones toma el da
seguimiento de pacientes en trataque bebe? (expresado en UBE)
200 ml de cerveza (caa)
1 copa de coac (50 ml)
miento de deshabituacin.
2. Con qu frecuencia lo hace? (nmero de das a la semana)
100 ml de vino (1 copa)
1 combinado (50 ml)
Cuando se detecte un consu3. Los fines de semana (o los das laborables) cambia
50 ml de cava (1 copa)
1 vermut (100 ml)
sus hbitos de consumo?
mo excesivo de alcohol, se debe
25 ml de licor (carajillo)
1 whisky (50 ml)
descartar la presencia de un snHoja de registro (en UBE)
drome de dependencia del alcoCantidad
Das
Subtotal
hol, valorando si el paciente preConsumo de das laborables
senta criterios de tolerancia,
deprivacin, alteracin del conConsumo das festivos
trol, descuido de las actividades,
Total
aumento del tiempo de consumo
UBE: corresponde aproximadamente a 10 g de alcohol. Punto de corte para el consumo de riesgo: 28 en varones y 17 en mujeres.
de alcohol o consumo a pesar de
los problemas que ocasiona, segn
los criterios del Manual DiagnsAUDIT (tambin disponible en formas breves) y el ISCA.
tico y Estadstico de los Trastornos Mentales, en su 4 ediEn la poblacin general, las pruebas bioqumicas no son sucin (DSM-IV), y ofrecer consejo y tratamiento segn los
ficientes para la identificacin rutinaria del consumo de rieshallazgos.
go de alcohol o de la dependencia, aunque pueden ser tiles
Las pautas de actuacin se resumen en la figura 1.
en aquellos pacientes que nieguen un consumo excesivo a
TABLA 2
Interrogatorio sistematizado de consumos alcohlicos (ISCA). Cuestionario utilizado para el diagnstico

de consumo de riesgo de alcohol
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Protocolo de deteccin del consumo excesivo de alcohol
Sospecha de consumo
excesivo de alcohol
De forma sistemtica
Factor enlico
Temblor
Hipertrofia parotdea
Dupuytren
Estigmas cutneos
Hepatomegalia
Consume bebidas
alcohlicas en alguna
ocasin?
No
Traumatismos de
repeticin
Visitas frecuentes a
Urgencias
Absentismo laboral o
escolar
AUDIT
AUDIT-3
ISCA
Reexplorar a los 2 aos
Hepatopata
Pancreatitis
Cardiomiopata
Neuropata
Atrofia muscular
Nefropata
Disfuncin erctil
Consumo de
riesgo/perjudicial?
No
S
Valorar criterios de dependencia (DSM-IV)
No
S
Quiere modificar sus hbitos de consumo?
No
No
Intervencin
motivacional
Intervencin
breve
Abordaje de la
dependencia sin
motivacin del paciente
Tratamiento de la
dependencia
Fig. 1.
Deteccin y manejo del consumo excesivo de alcohol.
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Bibliografa
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Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
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Indicacin de pruebas de imagen en pacientes

con hepatopata crnica
A. Berzigottia,b,c, C. Brua y M.. Garca-Criadoa
Seccin de Abdomen. Centro de Diagnstico por la Imagen. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa. bLaboratorio de Hemodinmica Heptica. Liver Unit. IDIBAPS y
Hospital Clnic. Barcelona. Espaa. cCentro de Investigacin Biomdica en Red: Enfermedades digestivas y hepticas (CIBERehd).
a
Palabras Clave:
Resumen
- Cirrosis
Las principales indicaciones para el empleo de mtodos de diagnstico por la imagen en el manejo
de pacientes con hepatopata crnica son: a) monitorizar la progresin de la enfermedad (diagnstico de cirrosis), b) diagnosticar la presencia de complicaciones de la cirrosis (hipertensin portal,
trombosis portal, ascitis), c) realizar un cribado del carcinoma hepatocelular en pacientes de alto
riesgo, d) caracterizar las lesiones focales que pueden aparecer a lo largo de la enfermedad y e)
estadificar la enfermedad neoplsica en pacientes diagnosticados de carcinoma hepatocelular o
de colangiocarcinoma.
Para estas indicaciones las diferentes tcnicas de imagen (elastografa, ecografa Doppler, ecografa con contraste [CEUS], tomografa computadorizada [TC] y resonancia magntica [RM]) tienen que aplicarse en funcin de su relacin entre coste y rendimiento, y en funcin de sus posibles
riesgos. Este artculo presenta, en forma resumida, los conocimientos actuales sobre este tema.
- Hipertensin portal
- Carcinoma hepatocelular
- Ecografa
- Tomografa computadorizada
- Resonancia magntica
Keywords:
- Cirrhosis
- Portal hypertension
- Hepatocellular carcinoma
- Ultrasound
- Computerized tomography
- Magnetic resonance imaging
Abstract
Indications for the use of imaging techniques in patients with chronic liver
disease
The main indications for the use of imaging techniques in the management of patients with chronic
liver diseases are: a) monitoring the progression of the disease (diagnosis of cirrhosis), b)
diagnosing the presence of complications of cirrhosis (portal hypertension, portal vein thrombosis,
ascites), c) screening of hepatocellular carcinoma en high risk patients, d) characterizing focal
liver lesions appearing in the follow-up, and e) staging of the neoplasia in patients diagnosed of
hepatocellular carcinoma or colangiocarcinoma.
For these indications, the different imaging techniques (elastography, ultrasound Doppler,
contrast-enhanced ultrasound-CEUS, computerized tomography-CT, magnetic resonance imagingMRI) should be applied depending on their cost-benefit balance and possible risks. This article
summarizes the current knowledge about this issue...
Diagnstico de cirrosis
La cirrosis heptica es el estadio final de todas las hepatopatas crnicas, y se caracteriza histolgicamente por alteraciones de la arquitectura del parnquima heptico (fibrosis y
ndulos de regeneracin). La progresin a cirrosis marca el
paso a una fase de la enfermedad con aumentado riesgo de
hospitalizacin y muerte; por tanto, en pacientes con enfer-
medad heptica crnica conocida, el papel de las pruebas de

imagen es identificar lo ms precozmente posible de forma
no invasiva la presencia de cirrosis. Los mtodos de primera
lnea indicados para la deteccin de cirrosis son la elastografa (ET) heptica y la ecografa abdominal debido a su elevada aplicabilidad y bajo coste.
Ambas tcnicas tienen la ventaja de dar resultado en
tiempo real, aunque exploran diferentes aspectos de la enferMedicine. 2012;11(10):613-9 613
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Hepatopata crnica
Elastografa de transicin
< 12 kPa
12-18 kPa
Cirrosis
muy
improbable
Indeterminado:
requiere
biopsia/GPVH
Ecografa abdominal
> 18 kPa
Superficie
heptica lisa; veloc
portal normal;
ausencia signos
HP
Superficie heptica
irregular sin otros
signos de CH o HP
Superficie heptica
nodular; velocidad
portal media
< 12 cm/s o signos
de HP
Indeterminado
Superficie heptica
irregular + otros signos de CH o HP
Cirrosis
muy
probable
Si eco pos. y ET indeterminado o no se puede medir cirrosis muy probable.
Si eco neg. o indet y ET no se puede medir indeterminado ampliacin de estudio; si eco pos. y ET neg. indeterminado, pero cirrosis
improbable ampliacin de estudio; si eco y Fibroscan + indeterminado, posible falso + del Fibroscan ampliacin de estudio
Fig. 1.
Algoritmo diagnstico para la cirrosis en pacientes con hepatopata crnica conocida.
CH: cirrosis heptica; ET: elastografa; GPVH: gradiente de presin venosa heptica; HP: hipertensin portal.
medad heptica: la ET da informacin sobre la rigidez del
parnquima heptico debido a la fibrosis, mientras que la
ecografa es capaz de identificar los signos anatmicos tpicos
de la cirrosis.
Elastografa
Fibroscan (Echosens, Francia) es el primer aparato para ET
aparecido en el mercado. Utiliza una tecnologa llamada
ET de transicin; en breve, una sonda especfica aplicada a
nivel intercostal derecho genera y emite una vibracin de
amplitud leve y de baja frecuencia, lo que induce una onda
que se propaga a travs del tejido heptico. La velocidad de
propagacin lineal de la onda se mide mediante eco pulsado,
y esta velocidad es directamente proporcional a la rigidez del
tejido heptico, que est expresada en kilo pascales (kPa).
En pacientes con hepatopata crnica Fibroscan tiene un
ptimo rendimiento para el diagnstico de la cirrosis, con un
rea bajo la curva ROC entre 0,84 y 0,96 (en media 0,94)1. El
valor de punto de corte diagnstico de cirrosis vara en funcin de la etiologa entre 12 y 21 kPa. Para mejorar la inter-
pretacin de los resultados de Fibroscan se ha propuesto

utilizar dos puntos de corte, uno con elevada sensibilidad, til
para descartar cirrosis (menos de 12 kPa) y otro con elevada
especificidad, til para diagnosticar cirrosis (ms de18 kPa),
considerando los valores intermedios indeterminados (requieren ampliacin de estudio con otros mtodos). A pesar de su
probada utilidad, existen algunas limitaciones que reducen la
aplicabilidad de Fibroscan; entre ellas destaca el fallo para
obtener mediciones debido a la obesidad en al menos un 5-8%
de casos en las series publicadas. Para reducir la proporcin de
fallos tcnicos recientemente se ha introducido una nueva versin de Fibroscan dotada de una sonda especial para obesos
(sonda XL), que est pendiente de validacin clnica. Otras
limitaciones comprenden la imposibilidad de medir la rigidez
heptica en caso de ascitis y el aumento de los valores de rigidez heptica independientes de la fibrosis debido a inflamacin, colestasis, estasis cardaca e hiperemia postprandial.
Estas limitaciones han llevado a la puesta a punto de nuevos mtodos de ET que son aplicables en tiempo real durante una exploracin normal ecogrfica. Uno de ellos (Real
Time Elastography, Hi-RTE, Hitachi) se basa en la comparacin de la elasticidad del tejido (evaluada mediante la trans-
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Indicacin de pruebas de imagen en pacientes con hepatopata crnica
misin de ultrasonidos) antes y despus de la transmisin de

una onda de compresin inducida manualmente por el movimiento de la sonda. En cambio, dos de ellos (Acoustic Radiation Force Imaging, ARFI, Siemens, Germany, y ShearWave
Elastography, Supersonic Imagine, France) se basan en la
transmisin de una onda ultrasonogrfica que genera ondas
laterales (shear waves) en el tejido, cuya velocidad de propagacin es el objeto de medicin. Segn los primeros estudios
publicados, el ARFI tiene una fiabilidad superponible a la de
Fibroscan para el diagnstico de cirrosis, pero el uso rutinario de esta tcnica no est generalizado en la actualidad.
es un factor de mal pronstico muy importante en pacientes

con cirrosis compensada, estando asociada a todas las complicaciones clnicas de la cirrosis y a una mayor mortalidad.
En fases iniciales la presin portal aumenta principalmente por factores mecnicos (fibrosis heptica) que la
ET puede medir dando indirectamente informacin sobre la HP. En cambio, las pruebas de imagen pueden
identificar los cambios anatmicos que ocurren tras instaurarse la HP.
Ecografa abdominal
Los estudios realizados en comparacin con el GPVH evidencian que la rigidez heptica tiene una muy buena correlacin con la presin portal en la cirrosis. El mejor punto de
corte para diagnosticar HP no se ha definido, siendo diferente en los distintos estudios (13,6- 21 kPa), pero valores
superiores a 21 kPa son altamente sugestivos de GPVH >
10 mm Hg y valores de Fibroscan por debajo de 13 kPa
permiten descartar con elevada confianza (ms de 90%) HP,
incluso en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC)
candidatos a reseccin quirrgica. El rendimiento para el
diagnostico de varices es subptimo y no permite evitar la
endoscopia de cribado. Datos recientes sugieren que en pacientes con cirrosis compensada valores de Fibroscan elevados identifican pacientes con alto riesgo de descompensacin (ms de 21 kPa) y de CHC (ms de 23 kPa) en el
seguimiento.
Frente a la sospecha clnica y/o elastogrfica de cirrosis,

la primera prueba de imagen que hay que realizar es la
ecografa-Doppler abdominal (US). En pacientes compensados, la sensibilidad de esta tcnica es moderada, no superando el 75-80%, pero la especificidad es elevada (mayor de 8590%), as que el diagnstico de cirrosis es fiable en caso de
presencia de signos ecogrficos, mientras que la ausencia de
stos no permite descartar cirrosis. Los signos ecogrficos
directos de cirrosis incluyen cambios en la morfologa heptica, y los signos indirectos incluyen signos de hipertensin
portal (HP)2. En pacientes compensados el signo que ha demostrado la mejor sensibilidad (ms del 80%) y especificidad
(ms de 90%) para el diagnstico de cirrosis es la nodularidad
de la superficie heptica (mejor visualizada mediante transductor lineal). La combinacin de signos mejora el rendimiento
diagnstico de la US2. Las limitaciones de esta tcnica estn
relacionadas con la presencia de gas intestinal que impide la
visualizacin de los rganos abdominales, y de la dependencia del operador, aunque la relevancia de sta disminuye tras
un adecuado entrenamiento.
La figura 1 resume la utilidad de la ET y la US para el
diagnstico de cirrosis en pacientes con hepatopata crnica
compensada. El mismo algoritmo se puede aplicar a pacientes con sospecha de cirrosis pero con clnica compatible con
otros diagnsticos.
Tomografa computadorizada y resonancia

magntica
Tanto la tomografa computadorizada (TC) como la resonancia magntica (RM) pueden detectar las alteraciones
morfolgicas secundarias a la enfermedad, pero no estn
indicadas para diagnosticar cirrosis, excepto en casos seleccionados (ecografa tcnicamente imposible; exploracin necesaria por otras razones).
Diagnstico de hipertensin
portal y de sus complicaciones
La presencia de HP clnicamente significativa (gradiente de
presin venosa heptica [GPVH] igual o mayor a 10 mm Hg)
Elastografa
Ecografa-Doppler
El eco-color-Doppler abdominal es la prueba de imagen de
primer nivel recomendada para la valoracin de pacientes
con cirrosis y sospecha de HP3. En general, la tcnica tiene
una elevada especificidad para el diagnstico de HP (ms del
80%), pero una sensibilidad moderada (40-70%), particularmente en la cirrosis compensada. Por ello, mientras la presencia de un signo o de una combinacin de signos ecogrficos consiente establecer el diagnstico con seguridad, su
ausencia no descarta que el sndrome est presente.
La presencia de vasos de circulacin colateral porto-sistmica (vena paraumbilical, circulacin espleno-renal espontnea, vena coronaria estomquica y venas gstricas cortas
dilatadas) y la inversin de flujo en el sistema portal son un
signo 100% especfico de HP, as como la presencia de ascitis, que identifica un estadio descompensado de la enfermedad.
La esplenomegalia es el signo ecogrfico observado con
ms frecuencia (ms sensible) en pacientes con HP cirrtica,
y se asocia a la presencia de HP clnicamente significativa en
pacientes con cirrosis compensada. Otros signos incluyen la
dilatacin del sistema portal, la disminucin de la velocidad
portal, el aplanamiento del flujo en las venas suprahepticas,
la reduccin del ndice de resistencia (IR) de la arteria mesentrica y el aumento de IR y pulsatilidad de las ramas
intra-parenquimatosas de arteria heptica, arteria esplnica y
arterias renales. Valores de IR mayores de 0,70 en rin preMedicine. 2012;11(10):613-9 615
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dicen el desarrollo de sndrome hepato-renal en pacientes

con ascitis.
El aumento del dimetro del bazo, de la vena porta (ms
de 13 mm) y la presencia de colaterales porto-sistmicas se
han asociado de forma consistente con la presencia de varices. Adems, el crecimiento del bazo y la formacin de nuevos vasos de circulacin porto-sistmica detectados en el
seguimiento del paciente se asocian con un mayor riesgo de
formacin de varices y de descompensacin clnica de la
enfermedad, siendo una consecuencia del agravamiento de
la HP.
Finalmente, bajos valores de velocidad portal (time averaged maximum velocity inferior a 15 cm/s) se han asociado al
desarrollo de trombosis portal en pacientes con cirrosis.
Esta complicacin es frecuente en fases avanzadas de la
enfermedad, y la ecografa tiene un elevado rendimiento
diagnstico para su deteccin. Adems, la reciente introduccin de la ecografa con contraste (CEUS), que emplea microburbujas de gas encapsuladas inyectadas por va intravenosa, ha mejorado la sensibilidad y especificidad de la
ecografa en este contexto. Permite el diagnstico diferencial
entre trombosis tumoral y no tumoral con una sensibilidad y
especificidad superior al 95%.

magntica
Ambas pueden ser de gran utilidad en determinadas situaciones relacionadas con la HP.
Trombosis portal aguda
La TC y la RM permiten estudiar correctamente todo el eje
espleno-porto-mesentrico, que muchas veces est parcialmente oculto por gas intestinal y no puede ser estudiado en
su totalidad mediante ecografa. Por ello, estas pruebas de
imagen estn indicadas para estudiar la extensin de los
trombos portales detectados mediante ecografa y en el
seguimiento de las trombosis en reas no visibles por eco
grafa.
Trombosis portal crnica y cavernomatosis portal
Ms del 80% de los pacientes con trombosis portal desarrollan una colangiopata portal o alteracin de la va biliar
como consecuencia de la compresin ejercida por las colaterales venosas. En estos casos la tcnica de eleccin es la colangio-RM, que permite determinar el grado de colangiopata y las posibles complicaciones biliares asociadas a ella
(litiasis obstructivas, colangitis).
Hemorragia digestiva
A pesar de que las varices esofgicas son la principal causa de
sangrado en la HP, en ocasiones la hemorragia digestiva procede de una colateral a nivel intestinal o colnico. La TC
ofrece un mapa de la circulacin colateral de todo el abdomen que puede ser muy til para localizar el punto de sangrado, y tanto la TC como la RM ofrecen un mapa vascular
preciso que facilita la planificacin de la estrategia teraputica, ya que permite valorar qu vasos estn preservados para
poder realizar un tratamiento derivativo o determinar si es

tcnicamente posible el trasplante.
Estudio previo a la colocacin de TIPS
Habitualmente, con una ecografa es suficiente para valorar
la viabilidad de la colocacin de un TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt). Sin embargo, en ocasiones en que
la arquitectura heptica est muy distorsionada (como por
ejemplo en el sndrome de Budd-Chiari) la TC o la RM pueden ser de gran ayuda para planificar el procedimiento.
Cribado y diagnstico del

carcinoma hepatocelular
Actualmente la principal complicacin que causa la muerte
de los pacientes con cirrosis heptica es el CHC4. Dado que
este tumor asienta fundamentalmente en pacientes con cirrosis, se ha observado que la deteccin precoz puede aumentar la supervivencia, ya que permite la aplicacin de tratamientos curativos5.
El coste por ao de vida ganada define la utilidad de los
programas de deteccin precoz, debindose seleccionar la
poblacin a estudiar y el mtodo ms sensible con menor
coste para el programa. Es adems fundamental disponer de
un esquema de diagnstico y tratamiento que garantice que
una vez detectado un ndulo se va a realizar la caracterizacin y estadificacin que permitan un tratamiento curativo
(figs. 2 y 3).
Por tanto, aquellos pacientes con comorbilidad o cirrosis
muy avanzada sin opciones a trasplante no deben ser incluidos en programas de seguimiento, ya que la deteccin del
tumor no va a modificar su supervivencia, encareciendo el
programa.
Poblacin a incluir en programas de cribado

La presencia de cirrosis de cualquier etiologa indica la necesidad de cribado, ya que la incidencia de CHC es del 3-7%
por ao en esta poblacin. En presencia de cirrosis por el
virus de la hepatitis C (VHC) la obtencin de una respuesta
virolgica sostenida tras un tratamiento antiviral no excluye
la posibilidad de desarrollar un CHC. Otros grupos de riesgo en los que hay que realizar cribado de CHC son los pacientes con hepatitis crnica por el virus de la hepatitis B
(VHB) (en particular si hay antecedentes familiares de CHC)
la hemocromatosis y coinfeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el VHC.
Mtodos disponibles para la deteccin precoz

del carcinoma hepatocelular
No existen marcadores tumorales que estn elevados en las
fases iniciales de la enfermedad, de modo que tanto la alfafetoprotena (AFP) como la protrombina inducida por
ausencia de vitamina K (PIVKA) u otros marcadores
pro-
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Ndulo detectado en la ecografa de paciente con cirrosis
< 1 cm
> 1cm
Ecografa de control
cada 3 meses
RM o TC
No crecimiento
en 18-24 meses
Crecimiento
No patrn tpico
Patrn tpico
Volver al cribado
convencional: ecografa
cada 6 meses
Biopsia
Otra prueba de
imagen (TC/RM)
Patrn
tpico
No patrn
Diagnstico concluyente de CHC
Positiva
Negativa
Repeticin
biopsia/
control
Algoritmo diagnstico para el estudio de un ndulo heptico detectado en la ecografa de

pacientes con cirrosis.
Fig. 2.
CHC: carcinoma hepatocelular; RM: resonancia magntica; TC: tomografa computadorizada.
puestos son excelentes en grandes estudios poblacionales

para determinar la incidencia del CHC, pero tienen una sensibilidad escasa para la deteccin precoz. Disponemos de tres
tcnicas de imagen aplicables: ecografa (US), TC y RM. La
TC no est indicada por la radiacin que comporta y por el
hecho de tener una baja sensibilidad en la deteccin y caracterizacin de ndulos pequeos (similar a la ecografa). La
RM es una buena tcnica en trminos de ausencia de radiacin, mxima capacidad de deteccin de ndulos y caracterizacin con contraste. Sin embargo, la menor disponibilidad
y su coste hacen inviable su uso como tcnica de cribado.
La US tiene un coste limitado y un buen rendimiento
diagnstico para el cribado de CHC, con sensibilidad del
60-80% y especificidad del 45-96% en las series publicadas,
(los valores ms elevados se refieren a series europeas). Con
equipos adecuados y en manos expertas puede detectar lesiones menores de 1 cm. El seguimiento por US cada 6 meses
permite identificar la aparicin de nuevas lesiones, sospechar
la presencia de un CHC e iniciar el proceso de diagnstico y

estadificacin (fig. 2).
Las limitaciones de la US estn relacionadas con la experiencia del operador y el equipamiento; stas tienen tambin
importancia en la valoracin por TC y RM. La limitacin
especfica ms importante reside en la situacin profunda de
la lesin que impide focalizar adecuadamente la zona a explorar, o en alteraciones muy severas de la ecoestructura heptica en que la observacin de esteatosis no homognea,
macrondulos de regeneracin o pseudondulos es frecuente. En este contexto, el uso de contraste facilita la identificacin de ndulos sospechosos6.
La imagen ms tpica de un CHC pequeo es una lesin
nica, nodular, hipoecognica y en ocasiones con halo. Sin
embargo, la presencia de grasa puede traducirse en una lesin hiperecognica. La imagen basal no tiene suficiente especificidad para diferenciar ndulos de regeneracin, displsicos, CHC u otras lesiones tales como metstasis o angiomas.
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Carcinoma hepatocelular
Estadio muy inicial 0

nico < 2 cm
Child-Pugh A, PS 0
Estadio inicial A
nico o 3 nd. < 3 cm.
Child-Pugh A-B, PS 0
Normal
Ablacin
Estadio avanzado C
Invasin portal.
Diseminacin
extraheptica
Child-Pugh A-B, PS 1-2
Estadio terminal D
Child-Pugh C
PS 3-4
Quimioembolizacin
Sorafenib
Tratamiento
sintomtico
nico
Potencial
candidato para
trasplante
heptico
No
Estadio intermedio B
Multinodular
Child-Pugh A-B, PS 0
Presin portal
Bilirrubina
Aumentada
Reseccin
Enfermedades
asociadas
No
Trasplante
Ablacin
Fig. 3.
Sistema de estadificacin BCLC (Barcelona-Clinic-Liver-Cancer).
La mayora de las lesiones mayores de 1,5 cm de nueva aparicin

sern CHC7 y slo la identificacin con contraste de una lesin hipercaptante con aclaramiento en fases tardas permite el diagnstico
de CHC.
Uso de contraste ecogrfico
El uso de medio de contraste ecogrfico (contrast enhanced
ultrasound [CEUS]) que permite la valoracin de la vascularizacin de la lesin en tiempo real, est muy extendido en
Europa. El CEUS tiene una sensibilidad y especificidad
prximas al 100% en la identificacin de angiomas, fstulas
arteriovenosas (A-V), esteatosis y metstasis. Para el diagnstico de CHC su especificidad es globalmente superior al
90% (similar a la de la TC), aunque en lesiones menores de
2 cm la presencia de CHC hipovasculares o la ausencia
de aclaramiento en las fases tardas, propio de tumores bien
diferenciados, disminuyen su sensibilidad y especificidad;
tambin se han comunicado casos de colangiocarcinomas perifricos de pequeo tamao (cuya implicacin pronstica y
de tratamiento es diferente) indistinguibles del CHC por
CEUS. Por tanto, es necesario el uso de RM (o TC) para la

caracterizacin del ndulo y su estadificacin.
magntica
Hasta hace unos aos, el diagnstico del CHC slo era posible mediante su estudio anatomopatolgico tras realizar una
puncin-biopsia. En la actualidad, es posible establecer el
diagnstico de forma no invasiva. La American Association for
the Study of the Liver Diseases (AASLD) propuso en 2005 unos
criterios para el diagnstico no invasivo del CHC8 que fueron
aceptados por la European Association for the Study of the Liver
(EASL) y por un grupo de expertos de las diferentes Sociedades Cientficas Nacionales implicadas en el manejo del
CHC9. Estos criterios y su versin modificada ms reciente4
permiten establecer el diagnstico definitivo de CHC en un
paciente cirrtico o con infeccin crnica por el VHB sin
necesidad de puncin, siempre que el ndulo presente un
comportamiento tpico en las pruebas de imagen dinmicas.
Se considera patrn tpico la captacin de contraste en fase arterial
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Estadificacin de la enfermedad
neoplsica en pacientes
diagnosticados de carcinoma
hepatocelular
Fig. 4. Aspecto de un carcinoma hepatocelular de 18 mm en las pruebas de imagen. La ecografa abdominal muestra un ndulo hipoecognico (A y B) subcapsular en el segmento VII. Debido a su localizacin este ndulo es visible tambin
por va transtorcica posterior (transductor lineal, C). Por CEUS, TC y RM el
ndulo muestra un patrn tpico, con hipercaptacin de contraste en fase arterial que indica hipervascularizacin arterial (D, F y H) y con lavado en fase
venosa (E, G e I).
con lavado (o hipocaptacin en relacin con el parnquima adyacente) en las fases tardas (fig. 4).
Atendiendo a la ltima versin de las guas de la AASLD4,
la actitud recomendada vara en funcin del tamao del ndulo (fig. 2).
Ndulo mayor de 1 cm. Puede ser diagnosticado de CHC
siempre que presente un comportamiento tpico en la TC o
la RM (cuando sea posible, es preferible la RM). Si el patrn
de captacin no es tpico es necesario realizar un estudio
anatomopatolgico.
Ndulo menor de 1 cm. La mayora de estos ndulos tan
pequeos son benignos, habitualmente ndulos de regeneracin o ndulos displsicos. Adems, su caracterizacin mediante pruebas de imagen dinmicas, e incluso mediante
biopsia y estudio anatomopatolgico, muchas veces es imposible. Por ello, la recomendacin para estos ndulos es realizar un seguimiento ecogrfico estrecho, cada 3-4 meses, para
valorar si existe crecimiento. Si pasados 18-24 meses, el ndulo no ha crecido, se considera un ndulo benigno y se puede regresar al cribado habitual cada 6 meses.
En los ltimos aos han aparecido algunos avances en la
RM, como los contrastes rgano-especficos o las secuencias
de difusin, sin que hasta la fecha se haya demostrado que
puedan tener un papel de primera lnea en el diagnstico del
CHC.
Para realizar la estadificacin del CHC es fundamental un

correcto estudio de extensin tumoral por imagen. Son de
crucial importancia la deteccin de ndulos hepticos adicionales y la presencia de invasin vascular. La RM es la tcnica
de eleccin, aunque la TC es tambin una alternativa vlida.
En cuanto a la diseminacin extraheptica, lo ms frecuente es la afectacin ganglionar regional. En estadios ms
avanzados puede haber metstasis pulmonares, por lo que
puede ser en ocasiones necesario realizar una TC de trax, o
incluso metstasis seas, para lo que ser necesario realizar
una gammagrafa.
Para realizar una correcta estadificacin es necesario no
slo conocer la extensin tumoral, sino tambin el grado de
alteracin de la funcin heptica, ya que con gran frecuencia el
CHC asienta sobre un hgado cirrtico. El nico sistema que
vincula estadificacin con tratamiento es el Barcelona-ClinicLiver-Cancer (BCLC) y es el recomendado actualmente por la
AASLD4. Incluye variables asociadas al estadio tumoral, funcin heptica y presencia de sntomas (fig. 3).
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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Indicaciones y contraindicaciones
de la biopsia heptica
L. Martn Ramos, P. Iruzubieta Coz y F. Pons Romero
Servicio de Aparato Digestivo del Hospital Clnico Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Biopsia heptica
La biopsia heptica es una tcnica diagnstica invasiva que consiste en la extraccin de una
pequea muestra de tejido heptico para su estudio histopatolgico. En las ltimas dcadas, con
los avances en los diagnsticos serolgicos y por imagen de las enfermedades del hgado, su
papel diagnstico ha disminuido. Sin embargo, actualmente es una herramienta fundamental en el
pronstico y la orientacin teraputica de los pacientes con hepatopata crnica. Hoy por hoy, con
la posibilidad de los diferentes abordajes, percutneo, transyugular o laparoscpico, la nica
contraindicacin formal es la negativa o falta de colaboracin del enfermo. Las antiguas
contraindicaciones por alteracin en la coagulacin sangunea o por presencia de lesiones
vasculares o de otro tipo que se interpongan en el trayecto de la aguja se solventan cambiando la
va de abordaje.
- Ecografa abdominal
- Hepatitis
- Hepatopata crnica
- Cirrosis
- Hepatocarcinoma
Keywords:
- Liver biopsy
- Abdominal ultrasound
- Hepatitis
- Chronic liver disease
- Cirrhosis
- Hepatocellular carcinoma
Abstract
Indications and contraindications for liver biopsy
Liver biopsy is an invasive diagnostic procedure that consists in taking a small sample of liver
tissue for its hystopathologic examination. In the last decades, with the improvement in serological
and imaging diagnostic tests for liver diseases, its role has diminished. However, it is still an
important tool for the prognosis and therapeutic orientation of chronic liver disease patients.
Nowadays, with the several approaches to obtain liver tissue (percutaneous, transjugular or
laparoscopic), the only absolute/formal contraindication is the lack of neither patient consent nor
cooperation. Impaired coagulation, vascular lesions or other types of lesion that can obstacle the
procedure, can be solved by changing the approach.
Introduccin
La biopsia heptica es una tcnica diagnstica invasiva que
consiste en la extraccin de una pequea muestra de tejido
heptico, 1/50.000 del total de masa del rgano, para su estudio histopatolgico1. En las ltimas dos dcadas, con el
desarrollo de tcnicas serolgicas y de imagen, ha dejado de
ser la prueba de oro en el diagnstico de muchas enfermedades del hgado, para ser una valiosa herramienta que condiciona el manejo clnico del enfermo en determinadas patologas.
Indicaciones actuales de la biopsia

heptica
Por ser una exploracin invasiva, con posibles complicaciones menores (dolor, cuadro vaso-vagal, bacteriemia transitoria), mayores (hemorragia, puncin biliar, neumotrax) e incluso mortalidad (1/10.000), la indicacin debe estar bien
definida en cada paciente. As, en las ltimas recomendaciones de la Asociacin Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hgado, la realizacin de una biopsia heptica
se indica en tres situaciones particulares: con fines diagns-
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Indicaciones y contraindicaciones de la biopsia heptica
Biopsia heptica
Diagnstico de enfermedades
Anamnesis + serologa +
radiologa no diagnstica
Asegurar sospecha
diagnstica
FOD
LOE
Pronstico
Enfermedad heptica por depsito graso
Hemocromatosis con ferritinemia > 1.000
Orientacin teraputica
Tras TOH
Hepatocarcinoma?
Indicaciones de la biopsia heptica.
Fig.1.
FOD: fiebre de origen desconocido; LOE: lesin ocupante de espacio; TOH: trasplante ortotpico de hgado.
ticos, con fines pronsticos y para orientar decisiones teraputicas2 (fig. 1).
Diagnstico de enfermedades
Enfermedades propias del hgado
Hoy por hoy, una correcta anamnesis, la solicitud de las pruebas de laboratorio pertinentes y un estudio ecogrfico permiten el diagnstico de enfermedades hepticas que en tiempos
no muy lejanos precisaban una confirmacin histolgica. Sin
embargo, la biopsia sigue siendo el pilar diagnstico fundamental en la enfermedad de Wilson y en la afectacin heptica
por dficit de alfa 1 antitripsina para valorar el grado de afectacin heptica. En la hepatitis autoinmune, los hallazgos
histolgicos forman parte de los criterios diagnsticos de la
enfermedad. Tambin puede ser importante el estudio histolgico cuando coexistan varias posibles etiologas (por ejemplo, mujer obesa con etilismo y anticuerpos antinucleares
(ANA) +), o en entidades nosolgicas con bases etiopatognicas comunes (enfermedades de solapamiento entre hepatitis
autoinmune, cirrosis biliar primaria y colangitis autoinmune).
Alteracin de pruebas hepticas de origen desconocido
Permite la confirmacin histolgica de entidades sospechadas (por ejemplo, alcohol, enfermedad heptica por depsito
graso), realizacin en tejido de marcadores virales (por ejemplo, virus de la hepatitis B [VHB], virus herpes), diagnstico
de enfermedades por depsito (por ejemplo, amiloidosis,
glucogenosis), enfermedades granulomatosas y una miscelnea de enfermedades raras.
Fiebre de origen desconocido
Es til en el diagnstico del 15% de las situaciones, fundamentalmente en enfermedades granulomatosas y tumores
infiltrativos del hgado3.
Lesiones ocupantes de espacio

Sigue siendo fundamental en el diagnstico de metstasis
con tumor primario desconocido y en colangiocarcinoma
intraheptico. Se debe evitar la biopsia en lesiones primarias
hepticas si son hipervasculares (angiomas, hiperplasia nodular focal, adenoma). Actualmente el diagnstico de hepatocarcinoma en un paciente portador de cirrosis se realiza en
base al caracterstico lavado de contraste en fase arterial,
visualizado al realizar una tomografa computadorizada (TC)
o resonancia magntica (RM), siendo reservada la biopsia de
estas lesiones cuando su comportamiento radiolgico no es
tan caracterstico4.
Fines pronsticos
La cirrosis heptica se define por un patrn histolgico caracterstico. Actualmente, dependiendo de la causa, su diagnstico precoz, previo a la aparicin de las complicaciones
propias de la enfermedad, se determina cuantificando la fibrosis heptica mediante elastografa de transicin. A pesar
de esto, en hemocromatosis con ferritinemias superiores a
1.000, enfermedades con depsito graso y de tipo colestsico sigue siendo la prueba diagnstica fundamental que
orienta hacia un seguimiento ms o menos exhaustivo del
enfermo.
Orientacin teraputica
Hepatitis crnica por virus de la hepatitis B y C
Hay que realizar una valoracin de la necesidad de iniciar un
tratamiento antiviral contra el VHB en paciente con aparente inmunotolerancia (alta carga viral con transaminasas normales). Actualmente no se aconseja realizar una biopsia heptica con el fin de iniciar un tratamiento antiviral en la
hepatopata por el virus de la hepatitis C (VHC), excepto en
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (X)
Biopsia percutnea
Transfusin plasma
y/o plaquetas
Amiloidosis
Alteracin coagulacin
Plaquetas < 50.000
INR > 1,6
Paracentesis
evacuadora
Ascitis
Biopsia transyugular
Control
ecogrfico
LOE heptica a evitar
Quiste hidatdico
Lesiones vasculares
Biopsia laparoscpica
Fig. 2.
Abordaje de la biopsia heptica en situaciones especiales.
INR: ndice normalizado de coagulacin; LOE: lesin ocupante de espacio

pacientes con transaminasas normales que sean portadores
del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Para valorar tanto el inicio como la supresin del tratamiento inmunosupresor.
Trasplante heptico
Seguimiento, muchas veces segn los protocolos del paciente trasplantado.
Hepatocarcinoma
En un futuro prximo podra ser til de nuevo la valoracin
histolgica del hepatocarcinoma, determinando su grado de
diferenciacin y presencia de marcadores inmunohistoqumicos para realizar tratamientos individualizados5.
Contraindicaciones de la biopsia
heptica
La biopsia heptica precisa el consentimiento explcito del
enfermo ratificado con su firma. Se realiza en rgimen de
hospital de da, con vigilancia de unas 4-6 horas tras el procedimiento.
La extraccin de la muestra heptica se efecta normalmente con puncin percutnea en la lnea medio axilar derecha, guiada o no con ecografa. Segn comentaremos, en
ciertos casos se precisan otros accesos como la puncin de la
vena yugular interna para, a travs de la aurcula derecha,
acceder a una vena supraheptica y desde ah extraer la muestra, o mediante puncin directa del hgado en el quirfano,
realizando una laparoscopia. As, prcticamente la nica contraindicacin actual para realizar una biopsia heptica es la
negativa y falta de colaboracin del paciente2. Otras contraindicaciones formales, como la infeccin global del rgano y
la obstruccin biliar extraheptica, se deben resolver con tratamiento apropiado antes de realizar la biopsia heptica.
Como se ha sealado, existen ciertas situaciones en las
que se debe valorar cmo realizar la biopsia (fig. 2).
Problemas de coagulacin
Se suspender el tratamiento anticoagulante segn la pauta
adaptada a su condicin y retirada de frmacos antiagregantes plaquetarios 7-10 das antes de la biopsia.
Los pacientes con dficits hereditarios especficos de factores de coagulacin deben ser reemplazados antes de realizar la biopsia.
Por la propia hepatopata no es infrecuente que los enfermos tengan cifras de plaquetas inferiores a 50.000/mm3
y/o tiempo de hemorragia superior a 10 minutos y/o tiempo
de protrombina superior a 4 segundos (INR >1,6). En estas
situaciones, con mayor riesgo de sangrado, o bien se repone
el dficit con transfusin de plaquetas y/o plasma, o bien se
realiza la biopsia con acceso transyugular. Este acceso no elimina tampoco de forma absoluta el riesgo de sangrado y el
tamao de la muestra extrada es inferior a la realizada por
va percutnea6.
Lesiones ocupantes de espacio

Mediante control guiado con ecografa o realizando la biopsia con laparoscopia, se deben evitar lesiones vasculares (fundamentalmente angiomas) o la puncin de un quiste hidatdico.
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Indicaciones y contraindicaciones de la biopsia heptica
Ascitis y abscesos perihepticos

La presencia de ascitis dificulta que la aguja puncione la superficie heptica. Por ello, la biopsia debe realizarse tras
efectuar una paracentesis con evacuacin completa del lquido o bien por acceso transyugular. Tambin obliga a este acceso la existencia de colecciones organizadas entre la pared
abdominal y el hgado.
Amiloidosis
Trabajos antiguos mencionaron el mayor riesgo de hemorragia por dislaceracin de la superficie heptica en pacientes
con amiloidosis y afectacin de este rgano. Aunque actualmente no existen datos que lo avalen, se tiende a evitar el
acceso percutneo en estos enfermos.
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Epidemiologa
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07 PROT 3 (620-623).indd 623
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CASOS CLNICOS
Un caso de hepatopata txica

E.V. Perdicesa, M.I. Lucenab,c y R.J. Andradea,c
Unidad de Gestin Clnica de Aparato Digestivo. bServicio de Farmacologa Clnica. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Facultad de Medicina. Mlaga.
Centro de Investigacin Biomdica en Red de enfermedades hepticas y digestivas (CIBERehd). Barcelona. Espaa.
a
c
Caso clnico
ujer de 83 aos con antecedentes de hipertensin, hipercolesterolemia

e insuficiencia circulatoria. En tratamiento domiciliario crnico con
pentoxifilina, una combinacin de amilorida e hidroclorotiazida y bezafibrato.
Estuvo en tratamiento con amoxicilina clavulnico 1.875 mg/da durante 8
das por una infeccin en una ua del pie hace un mes. Intervenida de prtesis
de rodilla. No refera hbitos txicos.
Acude al hospital por ictericia, prurito, coluria y acolia de unos das de evo
lucin. Se extrajo analtica sangunea, hemograma: leucocitos 6.100 x mm3,
neutrfilos 64%, linfocitos 21%, eosinfilos 3%, Hemoglobina 15,3 g/l, pla
quetas 224.000 x mm3. Coagulacin: actividad de protrombina: 100%.
Bioqumica: glucosa 125 mg/dl, urea 40 mg/dl, creatinina 0,8 mg/dl, asparta
to aminotransferasa (AST) 162 UI/l (normal < 36 U/l), alanina aminotrans
ferasa (ALT) 337 UI/l (normal < 40 UI/l), gammaglutamil transpeptidasa
(GGT) 380 UI/l (normal < 38 U/l), fosfatasa alcalina (FA) 2.200 UI/l (normal
< 282 U/l), bilirrubina total 9,45 mg/dl (normal < 1,0 mg/dl), bilirrubina di
recta 7,8 mg/dl.
La analtica que presentaba la paciente un mes antes del ingreso era la siguien
te; hemograma: leucocitos 6.400 mm3, neutrfilos 60%, linfocitos 25%,
eosinfilos 2%, plaquetas 220.000 mm3; coagulacin: actividad de pro
trombina 100%; bioqumica: glucosa 115 mg/dl, urea 35 mg/dl, creatinina
0,8 mg/dl, AST 20 UI/l, ALT 22 UI/l, GGT 40 UI/l, FA 120 UI/l, bilirrubina
total 0,6 mg/dl, bilirrubina directa 0,2 mg/dl.
A partir de la exposicin
clnica, cul sera el
diagnstico sindrmico
inicial?
Qu pruebas
complementarias
estaran indicadas?
Cul sera la sospecha
diagnstica actual y el
diagnstico diferencial?
Cul fue el
procedimiento
diagnstico de certeza?
Cul sera el
planteamiento
teraputico?
El caso completo se publica ntegramente
en la pgina Web de Medicine
www.medicineonline.es/casosclinicos
Medicine. 2012;11(10):624e1-e4 624e1
08 CASO CLINICO (624e1-4).indd 1
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Enfermedades DEL APARATO DIGESTIVO (X)
Diagnstico sindrmico inicial
4. Analtica al ingreso: hiperbilirrubinemia a expensas de

bilirrubina directa y elevacin marcada de fosfatasas alcalinas
y moderada de transaminasas.
5. Ecografa de abdomen: colelitiasis sin dilatacin de
va biliar. Perfil heptico un mes anterior al ingreso ano
dina.
Un elemento importante del presente caso es que la
alteracin del perfil heptico era de reciente comienzo,
dado que estaba documentado que la paciente presentaba
un mes antes un perfil heptico normal y la ecografa
muestra un hgado de caractersticas normales y sin signos
de hipertensin portal. Ello excluye la posibilidad de que
se trate de la reactivacin de una enfermedad heptica preexistente. Se excluy la hepatitis viral mediante serologa
especfica, (IgM-anti-VHA, IgM-anti-HBc anti-VHC y
ARN-VHC negativos) y el estudio de enfermedades hep
ticas autoinmunes arroj un resultado negativo para los
anticuerpos antinucleares, antimsculo liso, antimitocon
driales y anticuerpos frente a los microsomas de hgado y
rin.
Teniendo en cuenta los antecedentes de la paciente, cul
cree que es el diagnstico ms probable?
Se trata de un sndrome de colestasis aguda. Ante un pacien

te con una ictericia indolora a expensas de la bilirrubina di
recta hay que descartar, en primer lugar, causas de ictericia
obstructiva, como neoplasias de la encrucijada biliopancre
tica y coledocolitiasis. De ah la indicacin de una prueba de
imagen como la ecografa.
Se realiz una ecografa abdominal visualizndose un h
gado de tamao normal, sin lesiones ocupantes de espacio,
colelitiasis y va biliar normal.
La ecografa es una prueba sencilla e inocua que propor
ciona informacin de gran inters en pacientes con colesta
sis. En este caso, se observa colelitiasis, pero el hgado y la va
biliar tienen una apariencia normal. Con estos datos, pode
mos ir limitando las posibilidades diagnsticas.
Enfoque diagnstico
Una vez descartada una ictericia obstructiva con una prueba
de imagen hay que hacer un diagnstico diferencial con to
das aquellas enfermedades que puedan provocar una colesta
sis aguda (fig. 1), teniendo presente los antecedentes y datos
clnicos ms relevantes. Estos son:
1. Mujer de edad avanzada sin hbitos txicos.
2. Clnica: ictericia, coluria, acolia y prurito.
3. Ingesta de amoxicilina clavulnico hace un mes por
una infeccin.
Diagnstico de hepatotoxicidad
por frmacos
El diagnstico de hepatotoxicidad es en la prctica de exclu
sin y requiere un alto grado de sospecha (ver algoritmo),
Hepatitis aguda/hipertransaminasemia
Sospecha
Evaluar
Historia de exposicin
y cronologa temporal
Enfermedad heptica de base

(perfil heptico basal)
Adiccin a drogas
Alcoholismo
Trasfusiones
Hipotensin, fallo cardaco
Incompatible
Si compatible evaluar
Hepatitis viral, A (IgM-Anti VHA), B
(IgM-AntiHBc), C (Anti-VHC, ARN-VHC)
Hepatitis autoinmune (ANA, ASMA)
Hepatopata alcohlica (AST/ALT > 2)
Ictericia obstructiva (va biliar dilatada
en ECO
Potencial hepatotxico
Evaluar diagnstico alternativo
No hallado
Evaluar presencia de criterios

incriminatorios
Manifestaciones alrgicas
Curso tras supresin del tratamiento
Curso tras reexposicin
Hallazgos en biopsia y firma bioqumica
Hallado
Manejo especfico
Fig. 1. Algoritmo diagnstico en el paciente con elevacin aguda de las transaminasas hepticas; ALT: alanina aminotransferasa; ANA: anticuerpos antinucleares;
ASMA: anticuerpos antimsculo liso; AST: aspartato aminotransferasa; ECO: ecografa; VHA: virus de la hepatitis A; VHC: virus de la hepatitis C.
e2 Medicine. 2012;11(10):624e1-e4
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Un caso de hepatopata txica
una historia temporal compatible de exposicin a un frmaco

potencialmente hepatotxico como es el caso de amoxicilinaclavulnico (los frmacos alternativos podran descartarse
porque haban sido tolerados durante aos) y la pertinente
exclusin de causas alternativas.
Cualificacin de un caso sospechoso

de hepatotoxicidad
Para que un problema heptico sospechoso de ser hepato
toxicidad cualifique como caso actualmente y por consenso
se exige que se cumpla cualquiera de los siguientes criterios
analticos1:
lmite superior.
2. Elevaciones de la FA por encima de 2 o ms veces de su
lmite superior (especialmente cuando se acompaa de eleva
ciones 5-nucleotidasa o GGT en ausencia de patologa sea
que puede aumentar los niveles de FA).
lmite superior, junto con elevacin de bilirrubina por enci
ma de 2 veces su lmite superior.
Criterios para establecer un patrn de dao

heptico
El tipo de patrn de dao heptico se define usando un co
ciente1: R = (ALT/LSN)/(FA/LSN)
En funcin del cociente obtendremos 3 tipos de patro
nes: a) mayor o igual a 5 (hepatocelular); b) mixto (2-5) y c)
colestsico (inferior o igual a 2).
El patrn de la paciente sera colestsico: R = (337/40)/
(2200/280) = 1,07.
Aunque la biopsia heptica es errneamente considerada
por muchos mdicos como necesaria para el diagnstico de
hepatotoxicidad, su papel para este propsito es incierto, y
habitualmente no proporciona informacin concluyente, no
estando justificada en este caso particular. La biopsia hep
tica actualmente estara indicada para establecer el patrn
de lesin con frmacos no implicados previamente en esta
reaccin adversa, ayudar al diagnstico diferencial con otra
enfermedad heptica posible o para evaluar la gravedad po
tencial en lesiones de evolucin crnica2. Son necesarios
estudios prospectivos que clarifiquen la utilidad de la biop
sia heptica en el diagnstico y manejo de la hepatotoxi
cidad3.
Escala de causalidad de CIOMS/RUCAM

El algoritmo diagnstico preferido por la mayora de los ex
pertos para la evaluacin de causalidad en hepatotoxicidad es
la escala de CIOMS/RUCAM. Dicha escala proporciona un
sistema de puntuacin para 6 apartados en la estrategia de
decisin. Las respuestas corresponden a valores ponderados que se suman para proporcionar una puntuacin total.
TABLA 1
Categoras de decisin en la escala CIOMS/RUCAM

Latencia
(0 a 2)
Curso
(-2 a 3)
Factores de riesgo
(0 a 2)
Tratamientos concomitantes
(0 a -3)
Exclusin de causas no farmacolgicas
(-3 a 2)
Informacin previa
(0 a 2)
Re-exposicin
(-2 a 3)
Puntuacin (-8 a 14)

Altamente probable > 8; posible 3-5; excluido 0; probable 6-8; improbable 1-2.
Adaptada de: Danan G, et al4.
Dichas puntuaciones son trasladadas a categoras de sospe

cha4 (tabla 1).
A esta paciente se le aplic la escala de CIOMS/RUCAM,
alcanzando una puntuacin de 9 puntos para amoxicilinaclavulnico, lo que significaba que era altamente probable que
el dao heptico lo hubiera producido este antibitico.
Hepatotoxicidad por amoxicilinaclavulnico

Amoxicilina-clavulnico es con una mayor frecuencia el
agente responsable de casos de hepatotoxicidad en el mundo
occidental5 De forma caracterstica, el inicio del dao hep
tico puede ocurrir das o semanas despus de que el trata
miento haya finalizado2 como era el caso de esta paciente.
Esta peculiaridad o firma de la hepatotoxicidad por amoxi
cilina-clavulnico en lo que respecta al perodo de latencia
hace ms difcil an la atribucin de causalidad.
Por otra parte, aunque en la literatura se subraya que la
firma de la hepatotoxicidad por amoxicilina-clavulnico en
lo referente al patrn de lesin es caractersticamente coles
tsica, en un estudio prospectivo de 69 casos de hepatotoxi
cidad por amoxicilina clavulnico incluidos en el Registro
Espaol se observ que la proporcin mayor de casos eran
de naturaleza hepatocelular, y que la edad es el principal de
terminante en la expresin bioqumica de la hepatotoxicidad
por este agente. La edad joven se asociaba con dao citoltico
y duracin corta del tratamiento, mientras que la edad avan
zada se relacionaba con un patrn colestsico/mixto y trata
miento prolongado5.
Evolucin
La paciente evolucion favorablemente, presentado una re
solucin espontnea a los 2 meses con normalizacin progre
siva de las cifras de ALT, AST, GGT y bilirrubina.
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8/5/12 08:00:23
Enfermedades DEL APARATO DIGESTIVO (X)
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
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8/5/12 08:00:23

Enfermedades Del Aparato Digestivo - Enfermedades Hepáticas

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- Drug-induced liver injury

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Enfermedades del aparato digestivo (X)

Del propio frmaco

La hepatotoxicidad directamente relacionada con la dosis de un

01 ACT 1 (573-580).indd 574

de generar estos radicales txicos es muy variable, siendo ms

cerbacin de la enfermedad heptica subyacente21-23. Se ha

01 ACT 1 (573-580).indd 575

Enfermedades del aparato digestivo (X)

lulares, y la generacin de estrs oxidativo por el consumo de

Sistema inmune innato

576 Medicine. 2012;11(10):573-80

01 ACT 1 (573-580).indd 576

Causas alternativas de enfermedad heptica a considerar

como en la exclusin de otros trastornos. No est del todo

Serologa sfilis (FA muy elevada)

AST/ALT > 2 , VCM y GGT incrementados

Autoanticuerpos (ANA, ANCA, AMA, ASMA,

Criterios analticos diagnsticos

Ecografa abdominal, TC, colangiorresonancia, ERCP

Cualquiera de los siguientes1:

Anti-HAV: hepatitis A anticuerpo; AMA: anticuerpo antimitocondrial; Anti-HBc: hepatitis B

Criterios para establecer el patrn de dao

Cirrosis biliar primaria

Ceruloplasmina, cobre en orina (pacientes < 40 aos) Enfermedad de Wilson

Dficit de alfa-1 antitripsina

Saturacin de transferrina (en dao hepatocelular

Hipotensin, shock, insuficiencia cardiaca

Enfermedad vascular, ancianos

Tcnicas de imagen: radiolgicas/endoscpicas

El tipo de patrn de dao heptico se define por consenso

Criterios de gravedad del dao heptico

01 ACT 1 (573-580).indd 577

Enfermedades del aparato digestivo (X)

2. Moderado: elevacin de ALT/FA en rango de criterio

Algunas variables demogrficas como la edad avanzada, el

Criterios cronolgicos (segn tipo de dao: hepatocelular o colestsico/mixto)

Tiempo desde el inicio de la RA con inicio del tratamiento

Desde la ingesta hasta inicio RA

Menos de 4 das o ms de 8 semanas

Con final del tratamiento

Desde la retirada del frmaco hasta inicio RA

Evolucin de la RA tras retirada

Normalizacin valores laboratorio

Menos de 6 meses (colestsico/mixto) o

2 meses (dao hepatocelular)

Edad (> o igual 50 aos)

Causa alternativa posible

Causa alternativa probable

Compatible pero reaccin desconocida

Compatible y reaccin conocida

Con evidencia en este caso

Exclusin de causas alternativas no farmacolgicas

Exclusin de todas las causas

Menos de 4 causas excluidas

Etiologa heptica probable

Informacin previa de hepatotoxicidad del frmaco

Reaccin publicada pero no recogida en ficha tcnica

No (frmaco comercializado < 5 aos)

No (frmaco comercializado > 5 aos)